腎移植患者應(yīng)用咪唑立賓的臨床研究

1、腎移植患者應(yīng)用咪唑立賓的臨床研究 作者：李曉北，尹航，胡小朋，王瑋，張勇，馬麟麟，王勇，張小東【摘要】 目的：研究咪唑立賓(MZR)在腎移植患者中應(yīng)用的臨床特點。方法：2005年9月至2006年2月間共16例腎移植患者接受MZR治療。5例患者為腎移植術(shù)后直接應(yīng)用MZR，11例患者由于經(jīng)濟原因從霉酚酸酯（MMF）切換成MZR。全部患者均采用以鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案。本組患者隨訪期間重點監(jiān)測用藥后血常規(guī)、移植腎功能、肝功能、尿酸、血糖、血脂等生化指標，同時記錄患者出現(xiàn)的所有臨床不良反應(yīng)及治療，包括：各種細菌、病毒感染，移植腎急性排斥反應(yīng)等。綜合評價該藥物作為免疫抑制治療方案的安

2、全性、有效性。結(jié)果：在MZR治療后3個月15個月的隨訪期間，患者全部存活，且移植腎功能良好。急性排斥發(fā)生率為12.5%,未出現(xiàn)難治性排斥。消化道副反應(yīng)發(fā)生少?；颊咧饕涣挤磻?yīng)是高尿酸血癥和骨髓抑制,但通過MZR減量及對癥處理后基本都可以控制，預(yù)后好。術(shù)后感染方面與其他藥物相比差異無顯著性。結(jié)論：MZR是一種安全有效的免疫抑制劑,具有療效穩(wěn)定，副反應(yīng)程度輕的特點。在嚴密隨訪的情況下可取得良好的臨床效果。 【關(guān)鍵詞】 咪唑立賓；免疫抑制劑；腎移植Clinical Study of Mizoribine in Renal Transplant RecipientsThe Affiliated Bei

3、jing Chaoyang Hospital of Capital University of Medical Sciences,Beijing 100043, China Abstract: Objective To study the clinical efficacy and characteristics of Mizoribine (MZR) in renal transplant recipients. Methods Sixteen patients who were administered with MZR from September 2005 to Feburary 20

4、06 were enrolled in this study. All the recipients were the first transplants and took the triple immunosuppressive protocol which based on calcineurin inhibitor agents. MZR was taken directly just after renal transplantation in 5 patients, while the conversion from MMF to MZR was done in other 11 p

5、atients due to economic reasons. The biochemical items and clinical symptoms were monitored and recorded. The clinical data of these recipients was analyzed retrospectively. Results During the follow up period, all 16 patients were alive in good conditions. They had stable and almost normal renal gr

6、afts function, including 2 patients recovered from acute rejection episode after antirejection therapies. The adverse events in gastrointestinal tract were rare. The main adverse reactions were hyperuricemia and myelosuppression. However, lowering the dosage of MZR as well as symptomatic treatments

7、could ameliorate such kinds of adverse events. The incidence of involved posttransplant infection was similar with that related to other immunosuppressants. Conclusion MZR is a safe and effective immunosuppressant with mild adverse reactions. Cautious monitoring for hyperuricemia and myelosuppressio

8、n should be required when MZR is administered in renal transplant recipients. Key words: Mizoribine; Immunosuppressant; Renal transplantation 咪唑立賓（Mizoribine, MZR），商品名“布累迪寧”，又叫青優(yōu)糖苷，是一種從青霉菌屬培養(yǎng)液中分離出來的咪唑核苷酸類物質(zhì)。它是一種干擾細胞嘌呤代謝的新型免疫抑制劑，日本人在20世紀80年代后期最先將其應(yīng)用于臨床。由于其免疫作用強，價格又相對低廉，近年來我國也引進了該藥?，F(xiàn)將我院移植中心在腎移植患者中應(yīng)用MZ

9、R的臨床經(jīng)驗報告如下。1 臨床資料1.1 一般資料16例患者均為首次腎移植，其中男性9例，女性7例；年齡25歲56歲，平均年齡40.7歲；其中5例患者腎移植術(shù)后即開始服用MZR，另11例患者術(shù)后應(yīng)用一段時間霉酚酸酯（驍悉，Mycophenolate Mofetil, MMF）后，由于經(jīng)濟因素切換成MZR。所有患者規(guī)律服藥后隨訪3個月15個月，平均10.2個月。1.2 免疫抑制方案全部患者均采用以鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑（Calcineurin Inhibitor, CNI）為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案；環(huán)孢素（Cyclosporine, CsA）目標血藥濃度（谷值）控制在200 ng/ml250 ng/

10、ml；他克莫司（Tacrolimus, Tac）目標血藥濃度（谷值）控制在5 ng/ml8 ng/ml，根據(jù)實際血藥濃度調(diào)整相應(yīng)藥物劑量。MZR用法為200 mg/d，分2次服用；體重60 kg的患者每天服用150 mg，頓服或分2次服用。以上均為初始劑量，根據(jù)患者不同的臨床反應(yīng)可以酌情減量。若患者的確出現(xiàn)與MZR相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)則停藥或改為其他藥物。激素治療采用口服強的松，10 mg/d。對發(fā)生急性排斥反應(yīng)的患者及時激素沖擊治療（如：地塞米松40 mg/d，靜脈滴注，連續(xù)3 d）；對于耐激素的急排，則使用抗淋巴細胞球蛋白（ALG）、抗胸腺細胞球蛋白（ATG）治療。1.3 監(jiān)測項目定期檢查血

11、尿常規(guī)以及肝功能、移植腎功能、尿酸、血糖、血脂等生化指標；防止各種病毒感染及排斥反應(yīng)。2 結(jié)果 本組研究隨訪期間，16例患者全部存活。5例術(shù)后直接應(yīng)用MZR的患者，術(shù)后腎功能恢復(fù)順利，無一例發(fā)生移植物功能延遲（Delayed Graft Function, DGF）。血肌酐水平（SCr）波動在1.0 mg/dl1.5 mg/dl，其中2例發(fā)生急性排斥反應(yīng)，經(jīng)治療后逆轉(zhuǎn)。另11例自MMF切換成MZR的患者，切換前SCr均正常，服用MZR后，其中10例患者移植腎功能未出現(xiàn)明顯變化（包括1例由于嚴重骨髓抑制又恢復(fù)至原免疫抑制方案的患者），僅1例患者SCr逐漸升高至2.0 mg/dl，該患者最終病理證

12、實為環(huán)孢素中毒，調(diào)整環(huán)孢素用量后，SCr穩(wěn)定在1.8 mg/dl。全部11例患者在切換MZR后均未出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，移植腎功能穩(wěn)定。1例患者切換MZR后出現(xiàn)嚴重骨髓抑制，白細胞降至2.0109/L，雖經(jīng)降低MZR藥物劑量并用升白細胞藥物治療，但效果仍然有限，為防止感染的發(fā)生，該患者暫停MZR待白細胞正常后恢復(fù)服用MMF。4例患者血尿酸升高。通過減少MZR每日劑量50 mg以及應(yīng)用降尿酸藥物治療后，2例患者尿酸值恢復(fù)正常，另2例患者尿酸值則仍稍高于正常，但可保持平穩(wěn)，因此繼續(xù)服用MZR。3例患者出現(xiàn)病毒感染，臨床表現(xiàn)為高熱、干咳等肺炎癥狀，血清學(xué)檢查提示均為巨細胞病毒（Cytomegalovir

13、us, CMV）感染，無其他特殊細菌感染。診斷后抗病毒治療有效。出現(xiàn)肝功能異常者5例，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，經(jīng)保肝治療后，效果明顯，達到治愈或好轉(zhuǎn)。各種不良反應(yīng)發(fā)生情況見表1。表1 本組患者應(yīng)用MZR后不良反應(yīng)發(fā)生情況及處理和預(yù)后不良反應(yīng)發(fā)生率（略） 3 討論 MZR通過抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（IMPDH）來阻斷次黃嘌呤核苷酸（IMP）轉(zhuǎn)化為腺嘌呤核苷酸（AMP）和鳥嘌呤核苷酸（GMP）。此外，它可以干擾細胞因子受體的表達，拮抗細胞因子對淋巴細胞的激活作用。通過以上機制來達到抑制細胞免疫和體液免疫的目的。研究表明，MZR在僅有輕微骨髓抑制及肝毒性的劑量下可有效延長犬類移植腎的存活。應(yīng)用于

14、臨床后多作為硫唑嘌呤的替代物。聯(lián)合應(yīng)用CsA和MZR可以協(xié)同增強免疫抑制作用，而且肝功能障礙、骨髓抑制及血糖異常等毒副反應(yīng)會比使用硫唑嘌呤時有明顯減輕13。 由于MZR在近年來剛剛引進我國，因此臨床上應(yīng)用的患者不是很多。本研究中雖然病例數(shù)量有限，但通過臨床資料的總結(jié)，我們還是能夠分析出腎移植患者應(yīng)用MZR后的一些基本特點。 首先，MZR的免疫抑制作用是肯定的。無論是腎移植術(shù)后直接服用MZR， 還是自MMF切換至MZR，移植腎功能均能夠保持穩(wěn)定。雖然在直接服用MZR的5名患者中有2例出現(xiàn)了排斥反應(yīng)，但經(jīng)過抗排斥治療均得到了逆轉(zhuǎn)，說明并無難治性急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，經(jīng)過平均10個月以上的隨訪證實患者

15、一直病情穩(wěn)定，腎功能良好。對于切換MZR的患者，本組中更是無一例出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，說明MZR的免疫抑制作用充分。 其次，應(yīng)用MZR臨床副反應(yīng)程度較輕。本組患者除1例外均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，且通過降低MZR劑量及對癥處理后預(yù)后良好。與硫唑嘌呤相比，MZR的副反應(yīng)發(fā)生率明顯要低，且程度輕，易處理，往往不需要停藥4。與MMF相比，MZR最明顯的毒副作用是尿酸明顯升高。MZR通過抑制IMPDH的活性，導(dǎo)致鳥嘌呤和黃嘌呤核苷增加，進而使黃嘌呤增加，最后使尿酸增加5。本組共有4例患者（25.0%）出現(xiàn)血尿酸升高，但當我們把MZR的每日總量減少50 mg后，2例患者的尿酸值即逐漸恢復(fù)了正常。另外2例，通過應(yīng)

16、用別嘌呤醇、秋水仙素等降尿酸藥物后，反應(yīng)良好，患者服用MZR以100 mg/d150 mg/d作為維持劑量，血尿酸值可保持穩(wěn)定。值得注意的是，本組患者中均未發(fā)生如腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)。這一點提示我們，在處理由于服用MMF而導(dǎo)致嚴重消化道癥狀時，MZR不失為一種很好的選擇。 第三，對腎移植術(shù)后感染的影響。研究表明，MZR在試管內(nèi)有抑制病毒的作用，這或許與它結(jié)構(gòu)上同某些抗病毒藥物相似有關(guān)6。本組患者服用MZR后病毒感染發(fā)生率為18.8%，全部為CMV感染。從發(fā)生率上看與其他免疫抑制劑無明顯差別，但是沒有嚴重的病毒感染和細菌感染的發(fā)生。此結(jié)論可能與本組病例數(shù)相對較少有關(guān)，因此在將來

17、的臨床工作中，我們還要加強這方面的研究和隨訪。 總之，MZR是一種安全有效的免疫抑制劑。在具體的臨床工作中，我們可以根據(jù)患者的具體情況，在監(jiān)測各種可能出現(xiàn)的副反應(yīng)的基礎(chǔ)上使用并逐漸積累臨床經(jīng)驗。【參考文獻】 1Amemiya H, Suzuki S, Niiya S, et al. Synergistic effect of cyclosporine and mizoribine on survival of dog renal allograftsJ. Transplantation,1988,46(5):768771.2Amemiya H, Suzuki S, Hayashi R, et

18、al. Longterm outcome of cadaveric kidney grafts with triple drug therapyJ. Transplant Proc,1994,26(4):20972098.3Suzuki S, Hayashi R, Nakatani T, et al. Immunosuppressive therapy using CsA, MZ, steroids, and DSG during the early phase after kidney grafting, with later steroid withdrawalJ. Transplant Proc,1994,26(4):20642065.4Faraj G, Cochat P, SerreBeauvais F, et al. Mizoribine as an alternative to azathioprine in pediatric rena