肝癌介入治療中拉米夫定的預(yù)防性應(yīng)用

1、肝癌介入治療中拉米夫定的預(yù)防性應(yīng)用        【摘要】  目的：通過(guò)回顧性比較接受經(jīng)肝動(dòng)脈碘油化療（TACL）的肝癌病人是否預(yù)先給予拉米夫定處理，探討預(yù)先使用抗病毒治療能否降低細(xì)胞毒藥物化療期間乙肝病毒復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。方法：選取我院肝內(nèi)科63名接受經(jīng)肝動(dòng)脈化療的肝癌病人納入本研究，觀察組為我院2006年6月后在開(kāi)始TACL治療時(shí)給予拉米夫定100mg/d的患者32例，對(duì)照組為2006年6月前化療時(shí)未給藥患者共31例。結(jié)果：對(duì)照組31例中10例（32.3%）和觀察組32例中1例（3.1%）發(fā)生了由于乙肝病毒

2、再活化所致的肝炎，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。此外，在對(duì)照組總體肝炎的發(fā)生率顯著增高（P<0.05）。結(jié)論：拉米夫定預(yù)處理療法在降低乙肝病毒再活化所致的肝炎方面有顯著的效果。 【關(guān)鍵詞】  肝癌；介入治療；拉米夫定研究表明乙肝病毒攜帶者在細(xì)胞毒藥物治療期間肝臟并發(fā)癥發(fā)生率較高，主要是與乙肝病毒的再活化有關(guān)。據(jù)報(bào)道有約19%55%的接受細(xì)胞毒藥物化療的病人出現(xiàn)乙肝病毒復(fù)制的再活躍，臨床表現(xiàn)為從無(wú)癥狀肝炎到致死性的肝臟失代償1。早期的研究提示預(yù)先使用抗病毒治療可以顯著降低細(xì)胞毒藥物化療期間乙肝病毒復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)2。我科于2006年6月起對(duì)不能手術(shù)切除肝癌而接受經(jīng)肝動(dòng)

3、脈碘油化療治療（TACL）的病人預(yù)先給予拉米夫定處理，效果良好，筆者對(duì)此進(jìn)行了回顧性。1  對(duì)象與方法1.1  研究對(duì)象  選取從2006年1月到2007年2月收入我院肝病科的患者63例，均為新診斷的適宜用經(jīng)肝動(dòng)脈化療的乙肝相關(guān)性肝細(xì)胞癌病人。觀察組32例為2006年6月后在開(kāi)始TACL治療時(shí)給予拉米夫定100mg/d的患者，對(duì)照組31例為2006年6月前TACL治療時(shí)未給藥患者。兩組年齡、性別、癌腫大小及實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。表1  兩組臨床資料對(duì)比（略）1.2  治療方法  TAC

4、L使用絲裂霉素10mg、順鉑60mg與510mL碘油混合，不用明膠海綿栓塞，每2月治療1次。TACL治療停止的條件是腫瘤影像學(xué)消失或可見(jiàn)腫瘤完全壞死，伴連續(xù)2次AFP檢測(cè)水平正常，或出現(xiàn)肝功能失代償無(wú)法繼續(xù)TACL治療。所有病人在基線水平檢測(cè)乙肝表面抗原和抗體、e抗原和抗體，血清ALT、AST、白蛋白、膽紅素、AFP、HBV DNA，凝血酶原時(shí)間。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝臟生化檢測(cè)每2周做1次，直到8周后每月做1次。血清HBV DNA、e抗原和抗體以及AFP水平每月檢測(cè)1次，必要時(shí)可更頻繁檢測(cè)。通過(guò)DNA序列分析來(lái)檢測(cè)拉米夫定耐藥的變異。從TACL給藥開(kāi)始即預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定治療，持續(xù)到TACL結(jié)束后

5、6個(gè)月。對(duì)照組病人則只給予TACL化療，未預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定及其他抗病毒藥物。    乙肝再活化是指與基線水平相比血清HBV DNA水平升高10倍以上。乙肝再活化所致的肝炎是指在沒(méi)有腫瘤進(jìn)展、肝毒性藥物治療相關(guān)的肝損傷或其他系統(tǒng)感染的因素時(shí)，病人血清ALT水平上升3倍或超過(guò)100IU/L（值小于33IU/L）。隨訪中肝炎的分級(jí)：ALT水平上升達(dá)正常上限的35倍為輕度，達(dá)5倍以上為重度。肝功能失代償是指新發(fā)生的肝性腦病、腹水、靜脈曲張出血、膽紅素水平升高超過(guò)正常上限的2.5倍或凝血時(shí)間延長(zhǎng)超過(guò)3秒。1.3  統(tǒng)計(jì)學(xué)分析  所有數(shù)據(jù)使用SPSS12

6、.0版的軟件包處理。一般臨床資料采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)。兩組中乙肝再活化所致的肝炎的發(fā)生率的比較使用秩合檢驗(yàn)。雙尾P值小于0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2  結(jié)果2.1  臨床資料比較  兩組病人在性別、年齡、ALT、膽紅素、HBeAg血清陽(yáng)性率、HBV DNA水平、Child-pugh分級(jí)、AFP以及其他腫瘤特征方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中8例（25%）、對(duì)照組9例（29%）在治療前血清HBV DNA陰性（小于1×103cs/mL）。兩組的基線特征見(jiàn)表1。2.2  兩組間

7、臨床結(jié)果的差異  對(duì)照組13例（41.9%）和觀察組5例（15.6%）出現(xiàn)臨床肝炎（P<0.05）。將這18例肝炎病人按肝炎程度分級(jí)后，對(duì)照組重型肝炎的發(fā)生率顯著高于觀察組9/31(29.0%)與3/32(9.4%)，P<0.05，見(jiàn)表2。1         表2  兩組臨床結(jié)果比較（略）對(duì)照組12例（38.7%）和觀察組1例（3.1%）出現(xiàn)病毒再活化（P<0.001），對(duì)照組12例病毒復(fù)發(fā)病人中有10例病人發(fā)生肝炎。觀察組中有1例（3.1%）在開(kāi)始拉米夫定9個(gè)月后出現(xiàn)病毒耐藥

8、，但在換用阿德福韋后恢復(fù)了TACL治療。結(jié)果對(duì)照組10例（32.3%）和觀察組1例（3.1%）發(fā)生了乙肝病毒再活化所致的肝炎(P<0.01)。    在本研究過(guò)程中，對(duì)照組4例（12.9%）提前終止TACL治療，其中3例是由于病毒復(fù)發(fā)，1例是由于TACL術(shù)后肝炎；觀察組只有1例病人提前終止治療，是由于TACL術(shù)后肝炎；二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在觀察組TACL治療完成后，6例病人出現(xiàn)腫瘤完全壞死，在TACL治療過(guò)程中或TACL后短期隨訪中沒(méi)有病人停止拉米夫定治療。3  討論    盡管在化療過(guò)程中

9、乙肝病毒再活化是常見(jiàn)的并發(fā)癥，但在肝細(xì)胞癌中還少有報(bào)道。在非肝細(xì)胞癌的人群中已有越來(lái)越多的證據(jù)支持在細(xì)胞毒藥物化療中預(yù)先給予拉米夫定治療3。如果同樣的作用也存在于經(jīng)肝動(dòng)脈化療的肝細(xì)胞癌病人中，那么預(yù)先的拉米夫定治療將有效地降低乙肝病毒再活化所致的肝臟疾病相關(guān)的死亡率，并且可以允許延長(zhǎng)化療。    本研究結(jié)果顯示預(yù)先拉米夫定治療可顯著降低乙肝病毒再活化所致的肝臟并發(fā)癥，也減少接受TACL治療病人隨后的治療中斷。我們的資料支持拉米夫定應(yīng)預(yù)先給藥或在TACL治療開(kāi)始時(shí)給藥的提議。需要指出的是盡管一旦發(fā)現(xiàn)病毒的再活化就早期給予拉米夫定治療，本研究的3例病人當(dāng)出現(xiàn)病毒再活化

10、所致的肝炎時(shí)，就有肝功能失代償?shù)淖C據(jù)并且最終停止了進(jìn)一步的TACL治療。這些肝功能失代償以及進(jìn)而停止化療治療的病例進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了在TACL的病人中預(yù)先針對(duì)乙肝病毒再活化給予抗病毒治療的重要性。    我們的研究結(jié)果也提示了預(yù)先拉米夫定治療可降低TACL治療中出現(xiàn)的臨床肝炎的嚴(yán)重程度。沈才飛4、Nagamatsu 等5研究認(rèn)為在經(jīng)肝動(dòng)脈化療的HBeAg陽(yáng)性的肝細(xì)胞癌病人中預(yù)先給予拉米夫定可預(yù)防肝功能的惡化，本研究與此結(jié)論一致。預(yù)先治療對(duì)于肝炎嚴(yán)重程度的有益影響可能是由于減少了病毒再活化所引起的潛在危險(xiǎn)。預(yù)先抗病毒治療是否可減少TACL過(guò)程中與病毒再活化無(wú)關(guān)的肝臟不良反

11、應(yīng)尚需進(jìn)一步研究。     預(yù)先拉米夫定治療的主要問(wèn)題是出現(xiàn)病毒耐藥。隨著拉米夫定治療的延長(zhǎng)，病毒耐藥的發(fā)生也增加6。然而，隨著包括阿德福韋的替代藥物的應(yīng)用，這已不再是一個(gè)問(wèn)題。需要考慮的是在應(yīng)用不同化療方案的其他機(jī)構(gòu)不一定達(dá)到相同的治療目標(biāo)，因?yàn)椴荒苁中g(shù)切除的肝細(xì)胞癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。完成全部化療后是否停止抗病毒治療仍需進(jìn)一步研究。    綜上所述，本研究顯示了接受碘油化療治療的肝細(xì)胞癌病人預(yù)先給予拉米夫定治療的顯著效果。與對(duì)照組相比，預(yù)先給予拉米夫定治療可顯著降低乙肝病毒復(fù)發(fā)所致肝炎的發(fā)生率，而且這一治療可降低化療過(guò)程中肝炎的臨

12、床嚴(yán)重程度?！尽?#160; 1 Liao CA,Lee CM,Wu HC,et al.Lamivudine for the treatment of hepatitis B virus reactivation following chemotherapy for non-Hodgkins lymphomaJ.Br J Haematol,2002,116:166-169.2 Leaw SJ,Yen CJ,Huang WT,et al.Preemptive use of interferon or lamivudine for hepatitis B reactivation in patie

13、nts with aggressive lymphoma receiving chemotherapyJ.Ann Hematol,2004,83:270-275.3 Lim LL,Wai CT,Lee YM,et al.Prophylactic lamivudine prevents hepatitis B reactivation in chemotherapy patientsJ.Aliment Pharmacol Ther,2002,16:1939-1944.4 沈才飛.HBeAg陽(yáng)性行肝動(dòng)脈化療的肝癌病人預(yù)防性給予拉米夫定可以防止肝細(xì)胞損害進(jìn)一步加重J.實(shí)用肝臟病雜志，2005，8(3)：167-168.5 Nagamatsu H,Itano S,Nagaoka S,et al.Prophylactic lamivudine administration prevents exacerbation of liver damage in HBe antigen positive patients with hepatocellular carcinoma undergoing transhepatic arteria