抗腫瘤靶向微粒給藥系統(tǒng)的研究進展

1、抗腫瘤靶向微粒給藥系統(tǒng)的研究進展        【關(guān)鍵詞】  微粒給藥系統(tǒng);靶向制劑;抗腫瘤藥物化療是惡性腫瘤的一種重要措施，但是抗腫瘤藥在體內(nèi)呈全身性分布，腫瘤組織內(nèi)很難達到有效藥物濃度，且自身又不具備辨別正常細胞與腫瘤細胞的能力，因此，在殺滅癌細胞的同時也損傷了正常細胞，造成全身毒性反應，如骨髓抑制等，常常導致化療失敗。近年來，抗腫瘤藥物的靶向性傳遞研究越來越受到人們的重視。靶向給藥系統(tǒng)(targeting drug delivery systems,TADS)是指藥物載體通過局部或全身血液循環(huán)而使藥

2、物選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)并在該靶部位發(fā)揮治療作用的給藥系統(tǒng)，近年來靶向給藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)成為國內(nèi)外藥劑學研究的重點之一。靶向制劑可以提高藥物的溶出度和穩(wěn)定性，增加藥物對靶細胞的指向性，降低對正常細胞的毒性，使藥物具有藥理活性的專一性，減少劑量，提高藥物制劑的生物利用度，適于臨床運用1。近年來，提高抗癌藥物的局部濃度及對癌細胞的選擇性，減少全身的毒副反應方面的研究取得了明顯的進展2。本文就近年來抗腫瘤靶向藥物給藥載體的體內(nèi)分析研究作一簡要綜述。1 脂質(zhì)體脂質(zhì)體(liposomes)是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的、具有類細胞結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)囊泡，作為藥物載體，可以改變被包封藥物

3、的體內(nèi)分布、提高藥物治療指數(shù)、減少給藥劑量和降低藥物毒性，體內(nèi)易降解、無毒、無免疫原性，已廣泛用作包載各類藥物尤其是抗腫瘤藥物的載體。脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物載體具有免疫原性小、無毒、緩慢釋放、持續(xù)時間長、無免疫原性定向分布的靶向等特點，可提高治療指數(shù)，降低毒副作用3。將單克隆抗體與脂質(zhì)體一起可構(gòu)建成免疫脂質(zhì)體，經(jīng)單抗與靶細胞抗原抗體特異性結(jié)合，可將脂質(zhì)體靶向到特定細胞和器官。但免疫脂質(zhì)體表面單抗應達到一定數(shù)目，并且保持足夠的導靶活性才能發(fā)揮作用。Yanagie等4將抗癌胚抗原(CEA)單抗制備成免疫脂質(zhì)體，可與細胞表面帶有CEA的人胰腺癌細胞選擇性結(jié)合，應用這種免疫脂質(zhì)體攜帶藥物向瘤內(nèi)注射，其抑

4、瘤效果較普通脂質(zhì)體明顯增強，且能破壞正常組織與癌組織交界處的惡性細胞。Goren等5將葉酸通過酰胺鍵連接在阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體中PEG鏈的末端制備了主動靶向脂質(zhì)體，靜脈注射到患有M109HiFR腫瘤的BALB/c小鼠體內(nèi)。檢測結(jié)果表明：與阿霉素相比，葉酸阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體靶向性明顯，治療組與對照組的復發(fā)率分別為10%和65%。Saul等6制備了葉酸和mAb225 (表皮生長因子受體的單克隆抗體)聯(lián)合介導的主動靶向長循環(huán)脂質(zhì)體，并以KB細胞(同時表達葉酸受體和表皮生長因子受體)為模型進行體外細胞毒性實驗。將KB細胞、封閉葉酸受體的KB細胞、封閉表皮生長因子受體的KB細胞、兩受體均被封閉的KB細胞培

5、養(yǎng)在96孔板中，24 h后分別加入阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體、葉酸阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體，mAb225阿霉素長循環(huán)脂質(zhì)體及葉酸與mAb225聯(lián)合介導的長循環(huán)脂質(zhì)體。結(jié)果表明:與單一介導的脂質(zhì)體相比，聯(lián)合介導的主動靶向長循環(huán)脂質(zhì)體保留了相近的細胞毒作用，同時其選擇性增強，能明顯降低不良反應?？鼓[瘤藥物脂質(zhì)體制劑對腫瘤組織具有靶向性和緩釋性，在腫瘤組織能保持較高的藥物濃度，持續(xù)作用時間長，全身分布藥量較少，減少了抗腫瘤藥物的不良反應，顯示了其特有的優(yōu)越性。但由于脂質(zhì)體的制備和質(zhì)量控制工藝要求較高，導致其較難實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，大多研究尚停留在實驗室階段，所以如何實現(xiàn)脂質(zhì)體制劑的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)應成為今后研究的方向。&#

6、160;  2 微球微球(microsphere,MS)是指藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成的微小球狀實體，屬于基質(zhì)型骨架微粒。微球的粒徑可小至幾微米大到幾百微米，有成孔性微球、雙層微球等各種結(jié)構(gòu)形式。通過將具有較大副作用的藥物(如抗腫瘤藥物)置于微球內(nèi)，在靶器官局部釋放可達到保護藥物、延緩藥物的釋放、減少給藥次數(shù)、減小劑量和增加療效的目的7。藥物制成微球后，因其對特定器官和組織的靶向性及微粒中藥物釋放的緩釋性，已經(jīng)成為近年來靶向制劑和緩控釋制劑研究的熱點。Alexiou等8使氧化鐵核包覆一層淀粉聚合物殼，通過淀粉衍生物的磷酸基團結(jié)合米托蒽醌藥物，成功用于左后肢VX2鱗狀上皮細胞

7、患有癌癥的雌性新西蘭白兔的治療。結(jié)果表明：利用磁靶向給藥系統(tǒng)，僅需全身劑量的20%，經(jīng)歷16 d后，即可完全消除該腫瘤，且未發(fā)現(xiàn)任何不良反應;但若將米托蒽醌用傳統(tǒng)的股動脈給藥方式治療，至少需75%的全身劑量才能完全消除腫瘤，且不良反應大，如出現(xiàn)左后肢萎縮、脫毛、潰瘍及皮膚發(fā)炎等不良癥狀。同時該工作組也指出鐵磁流體不僅可以匯聚于癌癥組織，而且還能進入腫瘤細胞內(nèi)發(fā)揮作用。Goodwin等9研究了阿霉素磁性微球肝動脈栓塞和藥物抗腫瘤療法的毒性，建立了豬的肝癌模型。結(jié)果顯示肝癌細胞的壞死程度與栓塞程度成正比，阿霉素不能在全身自由循環(huán)而成功地被控制在靶區(qū)。但當微球作為靶向載體時，則希望制備的微球在到達靶

8、器官前沒有藥物釋出，而到達靶器官后，有一定的釋藥速度并保持一定時間，此時明顯的突釋效應或者達不到緩釋效果則會嚴重影響這類制劑的使用效果?？梢酝ㄟ^如下方法來增強微球的控釋能力：改變聚合物的相對分子質(zhì)量、種類或改變制備方法以調(diào)節(jié)釋藥速度;將水溶性藥物制成前藥或先加工成微粉，以減少水溶性藥物突釋;另外在熱固化及化學固化過程中，增加固化溫度、固化時間及骨架交聯(lián)度以減慢釋藥;添加附加劑，如在外水相中加入鹽、糖、L精氨酸等或在內(nèi)水相中加入吐溫等以降低突釋10,11。3 納米粒納米粒(nanoparticles)是由高分子材料組成的骨架實體，藥物溶解、包裹于其中或者吸附在實體上。納米粒具有靶向性，能直接向靶

9、器官、靶細胞或細胞內(nèi)靶結(jié)構(gòu)輸送藥物，同時具有緩釋、保護藥物、提高療效、降低毒副作用等優(yōu)點，對治療各種腫瘤疾病具有特殊意義。Shen等12研究了不同粒徑阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的肝靶向效應，其中粒徑為100150 nm的納米粒有良好的肝靶向性和緩釋藥物的作用。阿霉素在制成納米粒子后，對肝脾表現(xiàn)出明顯的靶向性，而血液、心、肺、腎的藥物分布減少，在體外及體內(nèi)的試驗研究中，其對肝癌的抑制效應都顯著增強13。劉海等14將葉酸與牛血清白蛋白偶聯(lián)制備得包裹有藥物的葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒，實驗結(jié)果表明，葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒在肝癌小鼠體內(nèi)可立即到達癌組織部位，并且峰濃度明顯高于其他組，證明其具有腫瘤靶向性。

10、包裹有砒霜的葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒組小鼠生存期較包裹有砒霜的白蛋白納米粒顯著延長，也從側(cè)面證實葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒對腫瘤組織的靶向性可能是通過葉酸介導的。也有研究表明，葉酸偶聯(lián)米托蒽醌白蛋白納米粒是一種有潛力的抗腫瘤藥物的載體，可靶向于高表達葉酸受體的腫瘤15。4 微囊微型包囊技術(shù)(microencapsulation)是近30年來應用于藥物的新工藝、新技術(shù)。成囊的制備過程稱為微型包囊術(shù)，簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料為囊材作為囊膜，將固體藥物或液體藥物做囊心物包裹而成藥庫型微小膠囊稱微囊(microcapsule)。藥物微囊化后可達到緩控釋目的，使藥物濃集于靶器官,制備靶向制劑。周

11、孫英等16以5氟尿嘧啶為抗腫瘤藥物模型，殼聚糖為藥物載體，F(xiàn)e3O4為磁性核，通過荷陰離子的三聚磷酸鈉和殼聚糖離子凝膠化反應，制備了具有磁響應性、緩釋、可控等性能的5氟尿嘧啶殼聚糖納米微囊。結(jié)果表明，5氟尿嘧啶殼聚糖納米微囊具有較好的緩釋和靶向作用，有希望作為新型藥物載體用于靶向給藥系統(tǒng)。5 微乳微乳(microemulsion,ME)是由乳化劑、助乳化劑、油相和水相組成的澄明或帶乳光的熱力學穩(wěn)定體系，其粒徑多在10100 nm之間。微乳是一種理想的靶向緩釋藥物的載體，將藥物制備成微乳制劑，可減少藥物在正常組織中的不必要分布，同時提高病變部位血藥濃度，減小藥物毒性，提高生物利用度。微乳的這種分

12、布方式有利于藥物在體內(nèi)的利用，并具有靶向性17。去甲斑蝥素被制成微乳之后，具有較強的肝靶向性，同時還可明顯減少去甲斑蝥素在腎臟中的分布，從而降低其對腎臟的毒性作用。體外細胞毒性試驗結(jié)果表明，微乳對肝臟腫瘤細胞具有較強的親和性和靶向釋藥性18。Valduga等19用連有低密度脂蛋白的富含膽固醇的微乳(LDE)作為抗腫瘤藥物依托泊苷的載體。因腫瘤細胞表面過量表達低密度脂蛋白受體，所以LDE-依托泊苷油酸鹽可被腫瘤細胞選擇性的攝取。因依托泊苷油酸鹽的連接牢固，藥物的毒性很小，而不影響藥物抑制細胞增生的活性。即LDE可以降低毒性和將依托泊苷靶向輸送到腫瘤組織。1    &

13、#160;    6 聚合物膠束聚合物膠束(polymer micelle)是由兩親性聚合物在水溶液中自發(fā)形成的一種自組裝結(jié)構(gòu)，粒徑一般小于100 nm，具有載藥量高、載藥范圍廣、穩(wěn)定性好、體內(nèi)滯留時間長等特點，可提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度，減輕不良反應，還可在表面連接具有特異性識別功能的靶向分子，實現(xiàn)主動靶向給藥20,21。Yoo等22采用對酸敏感的接頭將阿霉素連接在聚合物膠束上，制備了pH值敏感的聚合物膠束復合物。利用腫瘤組織局部微環(huán)境偏酸的生理特點，當藥物復合物到達腫瘤部位，阿霉素便從聚合物膠束中水解下來，從而提高阿霉素在腫瘤細胞中的濃度，增加其療

14、效。許向陽等23對殼聚糖的活性氨基進行修飾，制備了兩親性的N正辛基N琥珀?；鶜ぞ厶?OSC)，體外抗腫瘤活性實驗表明，OSC載藥膠束對K562及HepG2腫瘤細胞的細胞毒作用均強于阿霉素，這是由于阿霉素是以擴散的方式進入細胞，而OSC載藥膠束則是通過內(nèi)吞的方式進入細胞，為進一步開發(fā)OSC載藥膠束及其臨床研究奠定了基礎(chǔ)。另外，You等24將PTX包裹在一種由硬脂酸修飾的殼聚糖低聚體(CSSC)膠束中，這種膠束能提高PTX 包封率和載藥量，并使其緩慢釋放。腫瘤細胞和耐藥細胞對載藥膠束的內(nèi)吞作用和胞內(nèi)滯留作用，使PTX 在細胞內(nèi)濃度增加，毒性提高，耐藥性被逆轉(zhuǎn)。7 結(jié)語目前，各種靶向給藥載體的研究已

15、經(jīng)取得了很大進展，靶向給藥系統(tǒng)是當前藥學發(fā)展的一個重要領(lǐng)域。通過PEG長循環(huán)、物理靶向、pH敏感材料、免疫靶向等手段達到組織靶向及細胞靶向特別時抗腫瘤靶向方面已有較多且確切的研究成果，并在整體動物水平得到了較好的驗證。微粒給藥系統(tǒng)的興起與發(fā)展，為攻克腫瘤帶來了新的希望，特別是在肝癌中，微粒具有很好的肝臟靶向性、緩釋性及本身的可修飾性，可以使藥物在肝臟的濃度明顯提高，療效顯著增強，藥物的毒副作用也明顯減輕。相信在不久的將來，微粒給藥系統(tǒng)會成為抗腫瘤靶向研究的熱點，為靶向制劑的深入研究和應用開辟一個新的時代?！尽?#160; 1 伍三蘭，黃璞，陳華庭.腦靶向給藥載體的研究進展J.藥學雜志，2008

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