抗腫瘤靶向微粒給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

1、抗腫瘤靶向微粒給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展        【關(guān)鍵詞】  微粒給藥系統(tǒng);靶向制劑;抗腫瘤藥物化療是惡性腫瘤的一種重要措施，但是抗腫瘤藥在體內(nèi)呈全身性分布，腫瘤組織內(nèi)很難達(dá)到有效藥物濃度，且自身又不具備辨別正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的能力，因此，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也損傷了正常細(xì)胞，造成全身毒性反應(yīng)，如骨髓抑制等，常常導(dǎo)致化療失敗。近年來，抗腫瘤藥物的靶向性傳遞研究越來越受到人們的重視。靶向給藥系統(tǒng)(targeting drug delivery systems,TADS)是指藥物載體通過局部或全身血液循環(huán)而使藥

2、物選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)并在該靶部位發(fā)揮治療作用的給藥系統(tǒng)，近年來靶向給藥系統(tǒng)的研究已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外藥劑學(xué)研究的重點(diǎn)之一。靶向制劑可以提高藥物的溶出度和穩(wěn)定性，增加藥物對(duì)靶細(xì)胞的指向性，降低對(duì)正常細(xì)胞的毒性，使藥物具有藥理活性的專一性，減少劑量，提高藥物制劑的生物利用度，適于臨床運(yùn)用1。近年來，提高抗癌藥物的局部濃度及對(duì)癌細(xì)胞的選擇性，減少全身的毒副反應(yīng)方面的研究取得了明顯的進(jìn)展2。本文就近年來抗腫瘤靶向藥物給藥載體的體內(nèi)分析研究作一簡(jiǎn)要綜述。1 脂質(zhì)體脂質(zhì)體(liposomes)是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的、具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)囊泡，作為藥物載體，可以改變被包封藥物

3、的體內(nèi)分布、提高藥物治療指數(shù)、減少給藥劑量和降低藥物毒性，體內(nèi)易降解、無毒、無免疫原性，已廣泛用作包載各類藥物尤其是抗腫瘤藥物的載體。脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物載體具有免疫原性小、無毒、緩慢釋放、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、無免疫原性定向分布的靶向等特點(diǎn)，可提高治療指數(shù)，降低毒副作用3。將單克隆抗體與脂質(zhì)體一起可構(gòu)建成免疫脂質(zhì)體，經(jīng)單抗與靶細(xì)胞抗原抗體特異性結(jié)合，可將脂質(zhì)體靶向到特定細(xì)胞和器官。但免疫脂質(zhì)體表面單抗應(yīng)達(dá)到一定數(shù)目，并且保持足夠的導(dǎo)靶活性才能發(fā)揮作用。Yanagie等4將抗癌胚抗原(CEA)單抗制備成免疫脂質(zhì)體，可與細(xì)胞表面帶有CEA的人胰腺癌細(xì)胞選擇性結(jié)合，應(yīng)用這種免疫脂質(zhì)體攜帶藥物向瘤內(nèi)注射，其抑

4、瘤效果較普通脂質(zhì)體明顯增強(qiáng)，且能破壞正常組織與癌組織交界處的惡性細(xì)胞。Goren等5將葉酸通過酰胺鍵連接在阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體中PEG鏈的末端制備了主動(dòng)靶向脂質(zhì)體，靜脈注射到患有M109HiFR腫瘤的BALB/c小鼠體內(nèi)。檢測(cè)結(jié)果表明：與阿霉素相比，葉酸阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體靶向性明顯，治療組與對(duì)照組的復(fù)發(fā)率分別為10%和65%。Saul等6制備了葉酸和mAb225 (表皮生長(zhǎng)因子受體的單克隆抗體)聯(lián)合介導(dǎo)的主動(dòng)靶向長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，并以KB細(xì)胞(同時(shí)表達(dá)葉酸受體和表皮生長(zhǎng)因子受體)為模型進(jìn)行體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)。將KB細(xì)胞、封閉葉酸受體的KB細(xì)胞、封閉表皮生長(zhǎng)因子受體的KB細(xì)胞、兩受體均被封閉的KB細(xì)胞培

5、養(yǎng)在96孔板中，24 h后分別加入阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、葉酸阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體，mAb225阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體及葉酸與mAb225聯(lián)合介導(dǎo)的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。結(jié)果表明:與單一介導(dǎo)的脂質(zhì)體相比，聯(lián)合介導(dǎo)的主動(dòng)靶向長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體保留了相近的細(xì)胞毒作用，同時(shí)其選擇性增強(qiáng)，能明顯降低不良反應(yīng)。抗腫瘤藥物脂質(zhì)體制劑對(duì)腫瘤組織具有靶向性和緩釋性，在腫瘤組織能保持較高的藥物濃度，持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)，全身分布藥量較少，減少了抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)，顯示了其特有的優(yōu)越性。但由于脂質(zhì)體的制備和質(zhì)量控制工藝要求較高，導(dǎo)致其較難實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，大多研究尚停留在實(shí)驗(yàn)室階段，所以如何實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)體制劑的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)成為今后研究的方向。&#

6、160;  2 微球微球(microsphere,MS)是指藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成的微小球狀實(shí)體，屬于基質(zhì)型骨架微粒。微球的粒徑可小至幾微米大到幾百微米，有成孔性微球、雙層微球等各種結(jié)構(gòu)形式。通過將具有較大副作用的藥物(如抗腫瘤藥物)置于微球內(nèi)，在靶器官局部釋放可達(dá)到保護(hù)藥物、延緩藥物的釋放、減少給藥次數(shù)、減小劑量和增加療效的目的7。藥物制成微球后，因其對(duì)特定器官和組織的靶向性及微粒中藥物釋放的緩釋性，已經(jīng)成為近年來靶向制劑和緩控釋制劑研究的熱點(diǎn)。Alexiou等8使氧化鐵核包覆一層淀粉聚合物殼，通過淀粉衍生物的磷酸基團(tuán)結(jié)合米托蒽醌藥物，成功用于左后肢VX2鱗狀上皮細(xì)胞

7、患有癌癥的雌性新西蘭白兔的治療。結(jié)果表明：利用磁靶向給藥系統(tǒng)，僅需全身劑量的20%，經(jīng)歷16 d后，即可完全消除該腫瘤，且未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng);但若將米托蒽醌用傳統(tǒng)的股動(dòng)脈給藥方式治療，至少需75%的全身劑量才能完全消除腫瘤，且不良反應(yīng)大，如出現(xiàn)左后肢萎縮、脫毛、潰瘍及皮膚發(fā)炎等不良癥狀。同時(shí)該工作組也指出鐵磁流體不僅可以匯聚于癌癥組織，而且還能進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。Goodwin等9研究了阿霉素磁性微球肝動(dòng)脈栓塞和藥物抗腫瘤療法的毒性，建立了豬的肝癌模型。結(jié)果顯示肝癌細(xì)胞的壞死程度與栓塞程度成正比，阿霉素不能在全身自由循環(huán)而成功地被控制在靶區(qū)。但當(dāng)微球作為靶向載體時(shí)，則希望制備的微球在到達(dá)靶

8、器官前沒有藥物釋出，而到達(dá)靶器官后，有一定的釋藥速度并保持一定時(shí)間，此時(shí)明顯的突釋效應(yīng)或者達(dá)不到緩釋效果則會(huì)嚴(yán)重影響這類制劑的使用效果?？梢酝ㄟ^如下方法來增強(qiáng)微球的控釋能力：改變聚合物的相對(duì)分子質(zhì)量、種類或改變制備方法以調(diào)節(jié)釋藥速度;將水溶性藥物制成前藥或先加工成微粉，以減少水溶性藥物突釋;另外在熱固化及化學(xué)固化過程中，增加固化溫度、固化時(shí)間及骨架交聯(lián)度以減慢釋藥;添加附加劑，如在外水相中加入鹽、糖、L精氨酸等或在內(nèi)水相中加入吐溫等以降低突釋10,11。3 納米粒納米粒(nanoparticles)是由高分子材料組成的骨架實(shí)體，藥物溶解、包裹于其中或者吸附在實(shí)體上。納米粒具有靶向性，能直接向靶

9、器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)靶結(jié)構(gòu)輸送藥物，同時(shí)具有緩釋、保護(hù)藥物、提高療效、降低毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)治療各種腫瘤疾病具有特殊意義。Shen等12研究了不同粒徑阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的肝靶向效應(yīng)，其中粒徑為100150 nm的納米粒有良好的肝靶向性和緩釋藥物的作用。阿霉素在制成納米粒子后，對(duì)肝脾表現(xiàn)出明顯的靶向性，而血液、心、肺、腎的藥物分布減少，在體外及體內(nèi)的試驗(yàn)研究中，其對(duì)肝癌的抑制效應(yīng)都顯著增強(qiáng)13。劉海等14將葉酸與牛血清白蛋白偶聯(lián)制備得包裹有藥物的葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒在肝癌小鼠體內(nèi)可立即到達(dá)癌組織部位，并且峰濃度明顯高于其他組，證明其具有腫瘤靶向性。

10、包裹有砒霜的葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒組小鼠生存期較包裹有砒霜的白蛋白納米粒顯著延長(zhǎng)，也從側(cè)面證實(shí)葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒對(duì)腫瘤組織的靶向性可能是通過葉酸介導(dǎo)的。也有研究表明，葉酸偶聯(lián)米托蒽醌白蛋白納米粒是一種有潛力的抗腫瘤藥物的載體，可靶向于高表達(dá)葉酸受體的腫瘤15。4 微囊微型包囊技術(shù)(microencapsulation)是近30年來應(yīng)用于藥物的新工藝、新技術(shù)。成囊的制備過程稱為微型包囊術(shù)，簡(jiǎn)稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料為囊材作為囊膜，將固體藥物或液體藥物做囊心物包裹而成藥庫(kù)型微小膠囊稱微囊(microcapsule)。藥物微囊化后可達(dá)到緩控釋目的，使藥物濃集于靶器官,制備靶向制劑。周

11、孫英等16以5氟尿嘧啶為抗腫瘤藥物模型，殼聚糖為藥物載體，F(xiàn)e3O4為磁性核，通過荷陰離子的三聚磷酸鈉和殼聚糖離子凝膠化反應(yīng)，制備了具有磁響應(yīng)性、緩釋、可控等性能的5氟尿嘧啶殼聚糖納米微囊。結(jié)果表明，5氟尿嘧啶殼聚糖納米微囊具有較好的緩釋和靶向作用，有希望作為新型藥物載體用于靶向給藥系統(tǒng)。5 微乳微乳(microemulsion,ME)是由乳化劑、助乳化劑、油相和水相組成的澄明或帶乳光的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，其粒徑多在10100 nm之間。微乳是一種理想的靶向緩釋藥物的載體，將藥物制備成微乳制劑，可減少藥物在正常組織中的不必要分布，同時(shí)提高病變部位血藥濃度，減小藥物毒性，提高生物利用度。微乳的這種分

12、布方式有利于藥物在體內(nèi)的利用，并具有靶向性17。去甲斑蝥素被制成微乳之后，具有較強(qiáng)的肝靶向性，同時(shí)還可明顯減少去甲斑蝥素在腎臟中的分布，從而降低其對(duì)腎臟的毒性作用。體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，微乳對(duì)肝臟腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的親和性和靶向釋藥性18。Valduga等19用連有低密度脂蛋白的富含膽固醇的微乳(LDE)作為抗腫瘤藥物依托泊苷的載體。因腫瘤細(xì)胞表面過量表達(dá)低密度脂蛋白受體，所以LDE-依托泊苷油酸鹽可被腫瘤細(xì)胞選擇性的攝取。因依托泊苷油酸鹽的連接牢固，藥物的毒性很小，而不影響藥物抑制細(xì)胞增生的活性。即LDE可以降低毒性和將依托泊苷靶向輸送到腫瘤組織。1    &

13、#160;    6 聚合物膠束聚合物膠束(polymer micelle)是由兩親性聚合物在水溶液中自發(fā)形成的一種自組裝結(jié)構(gòu)，粒徑一般小于100 nm，具有載藥量高、載藥范圍廣、穩(wěn)定性好、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，可提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度，減輕不良反應(yīng)，還可在表面連接具有特異性識(shí)別功能的靶向分子，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向給藥20,21。Yoo等22采用對(duì)酸敏感的接頭將阿霉素連接在聚合物膠束上，制備了pH值敏感的聚合物膠束復(fù)合物。利用腫瘤組織局部微環(huán)境偏酸的生理特點(diǎn)，當(dāng)藥物復(fù)合物到達(dá)腫瘤部位，阿霉素便從聚合物膠束中水解下來，從而提高阿霉素在腫瘤細(xì)胞中的濃度，增加其療

14、效。許向陽(yáng)等23對(duì)殼聚糖的活性氨基進(jìn)行修飾，制備了兩親性的N正辛基N琥珀酰基殼聚糖(OSC)，體外抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)表明，OSC載藥膠束對(duì)K562及HepG2腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用均強(qiáng)于阿霉素，這是由于阿霉素是以擴(kuò)散的方式進(jìn)入細(xì)胞，而OSC載藥膠束則是通過內(nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞，為進(jìn)一步開發(fā)OSC載藥膠束及其臨床研究奠定了基礎(chǔ)。另外，You等24將PTX包裹在一種由硬脂酸修飾的殼聚糖低聚體(CSSC)膠束中，這種膠束能提高PTX 包封率和載藥量，并使其緩慢釋放。腫瘤細(xì)胞和耐藥細(xì)胞對(duì)載藥膠束的內(nèi)吞作用和胞內(nèi)滯留作用，使PTX 在細(xì)胞內(nèi)濃度增加，毒性提高，耐藥性被逆轉(zhuǎn)。7 結(jié)語(yǔ)目前，各種靶向給藥載體的研究已

15、經(jīng)取得了很大進(jìn)展，靶向給藥系統(tǒng)是當(dāng)前藥學(xué)發(fā)展的一個(gè)重要領(lǐng)域。通過PEG長(zhǎng)循環(huán)、物理靶向、pH敏感材料、免疫靶向等手段達(dá)到組織靶向及細(xì)胞靶向特別時(shí)抗腫瘤靶向方面已有較多且確切的研究成果，并在整體動(dòng)物水平得到了較好的驗(yàn)證。微粒給藥系統(tǒng)的興起與發(fā)展，為攻克腫瘤帶來了新的希望，特別是在肝癌中，微粒具有很好的肝臟靶向性、緩釋性及本身的可修飾性，可以使藥物在肝臟的濃度明顯提高，療效顯著增強(qiáng)，藥物的毒副作用也明顯減輕。相信在不久的將來，微粒給藥系統(tǒng)會(huì)成為抗腫瘤靶向研究的熱點(diǎn)，為靶向制劑的深入研究和應(yīng)用開辟一個(gè)新的時(shí)代?！尽?#160; 1 伍三蘭，黃璞，陳華庭.腦靶向給藥載體的研究進(jìn)展J.藥學(xué)雜志，2008

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