急性胰腺炎時(shí)高細(xì)胞因子血癥與器官功能不全

1、    急性胰腺炎時(shí)高細(xì)胞因子血癥與器官功能不全        急性胰腺炎雖屬良性疾病，但予后不佳，死亡率較高。在發(fā)病兩周內(nèi)循環(huán)衰竭、腎功能不全、呼吸衰竭及多器官功能不全是死亡的主要原因。兩周后感染、消化道出血等并發(fā)癥逐漸增高。發(fā)病早期，急性胰腺炎的嚴(yán)重程度多與臟器功能不全有關(guān)，所謂重癥胰腺炎指的是伴有臟器功能不全的胰腺炎1，2。因此，器官功能支持和保護(hù)已成為急性胰腺炎治療的重點(diǎn)。 1誘發(fā)臟器功能不全的因素急性胰腺炎器官功能不全的誘發(fā)因素很多。以往認(rèn)為酶原在胰腺內(nèi)激活引起胰腺

2、組織自身消化，產(chǎn)生大量胰蛋白酶、彈性硬蛋白酶及磷脂酶A等導(dǎo)致多器官功能不全。但臨床研究表明器官功能不全的發(fā)生、發(fā)展與胰酶變化無明顯相關(guān)性，器官功能不全多發(fā)生在血中胰酶趨于正常、胰腺內(nèi)酶原活化減少的時(shí)期。尸檢中常發(fā)現(xiàn)胰腺壞死、出血不明顯卻伴有重要臟器功能不全的病例，因此有人對胰酶是造成胰腺炎進(jìn)展和臟器功能不全發(fā)生的原因提出異議。此外，血液中存在著大量蛋白酶抑制劑，對激活的蛋白酶有滅活作用，而且胰酶多在堿性環(huán)境下起作用，在血液和組織等中性或偏酸性環(huán)境中其作用可迅速減弱。近年來，人們發(fā)現(xiàn)了許多與胰腺炎病程進(jìn)展有關(guān)的因素，其中炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子等誘發(fā)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞過度激活，引起的全

3、身性炎癥反應(yīng)是一重要原因3，4。2急性胰腺炎時(shí)高細(xì)胞因子血癥研究顯示5發(fā)病早期胰腺腺泡細(xì)胞可以產(chǎn)生、釋放腫瘤壞死因子（TNF），同時(shí)局部組織中被激活的單核巨噬細(xì)胞也可產(chǎn)生大量的TNF和白介素1（IL-1）。Heath等報(bào)告6IL-6是胰腺炎時(shí)最早出現(xiàn)的細(xì)胞因子，發(fā)病初期即迅速增加，其后血清C反應(yīng)蛋白才開始增高。Gross7的實(shí)驗(yàn)提示IL-8也是胰腺炎發(fā)病過程中的一個(gè)重要細(xì)胞因子，與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。細(xì)胞因子作為機(jī)體防御的重要環(huán)節(jié)，在局部受到損傷時(shí)，向全身傳遞信息，調(diào)控全身的防御反應(yīng)。但當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生過多的細(xì)胞因子形成高細(xì)胞因子血癥時(shí)，反而會導(dǎo)致組織器官的損害。3高細(xì)胞因子血癥導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在重要

4、臟器積聚早在1985年Gamble8就發(fā)現(xiàn)TNF可明顯促進(jìn)中性粒細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的附著，Bevilacqua9將IL-1與內(nèi)皮細(xì)胞預(yù)處理4h，使中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合顯著增加。Goldblum10的實(shí)驗(yàn)顯示體內(nèi)注射IL-1后3h，肺泡壁的中性粒細(xì)胞明顯增多。以上研究表明，細(xì)胞因子可促進(jìn)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮附著，經(jīng)過組織間隙進(jìn)入到組織內(nèi)，并在相應(yīng)的重要臟器聚積，此時(shí)這些聚積的中性粒細(xì)胞并不直接損害周圍的組織。Jaeschke等在肝臟缺血再灌注的實(shí)驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)再灌注后肝臟內(nèi)聚積的中性粒細(xì)胞并不引起肝組織損害，還需要一定的誘發(fā)因素11。4細(xì)胞因子再誘導(dǎo)與器官功能不全第二次攻擊理論Same

5、hima等12發(fā)現(xiàn)，Caerulein誘導(dǎo)的輕型胰腺炎大鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF明顯高于對照組，但血中TNF水平卻很低，此時(shí)如果再給予LPS，則血中的TNF含量顯著增高，且肝組織損傷程度、血液生化指標(biāo)均明顯惡化，死亡率達(dá)50%。因此認(rèn)為胰腺炎發(fā)病后腹腔巨噬細(xì)胞呈致敏狀態(tài)，當(dāng)再次受到感染等刺激時(shí)，導(dǎo)致過度激活而引起組織損傷。體外實(shí)驗(yàn)13顯示將正常肝臟細(xì)胞與激活的中性粒細(xì)胞混合培養(yǎng)后，再次給予細(xì)胞因子刺激，也會產(chǎn)生與體內(nèi)相同的反應(yīng)。Sugita等14發(fā)現(xiàn)給予LPS后，重癥胰腺炎大鼠的IL-8水平顯著升高，同時(shí)肺損害程度明顯高于對照組。根據(jù)近年的研究結(jié)果，Ogawa提出了急性重癥胰腺炎時(shí)多器官功能

6、不全的二次攻擊理論：急性胰腺炎發(fā)作初期，胰酶激活，胰腺組織破壞，可直接或通過激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥，做為機(jī)體的防御機(jī)制，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在胰腺組織、肺、肝臟等重要臟器聚集。如果這個(gè)階段出現(xiàn)感染、休克、低氧血癥等情況，使單核巨噬細(xì)胞再度激活，釋放大量的細(xì)胞因子，觸發(fā)已激活的聚集在重要臟器的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生中性彈性蛋白酶、氧自由基等，損傷組織結(jié)構(gòu)蛋白，引起臟器功能不全。臟器的損害又會進(jìn)一步誘導(dǎo)新的細(xì)胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致更多臟器功能障礙15。5拮抗細(xì)胞因子在胰腺炎治療的意義長期以來，胰腺炎的治療重點(diǎn)主要是減輕胰腺組織的消化破壞，但效果不佳。近年來，隨著發(fā)病機(jī)制研究的深入，拮抗細(xì)胞因子，減輕全

7、身性炎癥反應(yīng)，保護(hù)器官功能已成為胰腺炎治療研究的熱點(diǎn)。從理論上講抑制細(xì)胞因子血癥，減輕臟器損害的方法很多，包括抑制巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生細(xì)胞因子；滅活、清除已產(chǎn)生的細(xì)胞因子，近年來不少研究者試通過滅活、拮抗或清除細(xì)胞因子，達(dá)到保護(hù)臟器功能的目的，如應(yīng)用抗TNF抗體、IL-1受體拮抗劑治療胰腺炎，但細(xì)胞因子間的相互作用是極其復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，因此，滅活或清除某一因子無法取得滿意結(jié)果；阻斷殺傷細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞，但由于缺乏特異性，目前研究不多；抑制殺傷細(xì)胞產(chǎn)生的活性物質(zhì)。Guo16、Wang17等采用拮抗中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞釋放的活性物質(zhì)，如彈性蛋白酶和氧自由基等可明顯減輕肺、肝等臟器的出血

8、、損傷。此外，抑制血小板活化因子也取得了積極的效果18。1998年Denham19，20提出的細(xì)胞因子拮抗劑轉(zhuǎn)基因技術(shù)也為胰腺炎治療開闊了新的思路。作者單位：100053北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普通外科參考文獻(xiàn)1中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)會胰腺外科學(xué)組重癥胰腺炎臨床診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)中華外科雜志，1991，29：4962Bradley El Aclinically based classification system from acute pancreatitisArch Surg，1993，128：5863Banerjee Ak，Galloway SW，Kingsmorth ANExperimenta

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