殘留溶劑分析方法驗證方案

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)*產(chǎn)品殘留溶劑分析方法驗證方案產(chǎn)品殘留溶劑分析方法驗證方案20*年*月精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)驗證方案的起草與審批驗證方案的起草與審批驗證小組成員驗證小組成員部門人員職責(zé)驗證小組組長驗證小組組長部門人員職責(zé)負(fù)責(zé)組織起草驗證方案并按批準(zhǔn)方案組織實施；督促驗證人員做好記錄；負(fù)責(zé)各階段驗證結(jié)果匯總及評價、組織起草驗證報告；組織相關(guān)培訓(xùn) 方案審核方案審核審核簽名及日期驗證委員會方案批準(zhǔn)方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期方案實施日期：方案實施日期：精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)目目 錄錄1.驗證目的驗證目的.42.方法簡介與確認(rèn)范圍方法簡介與確

2、認(rèn)范圍.43.標(biāo)準(zhǔn)品、供試品標(biāo)準(zhǔn)品、供試品.44.風(fēng)險評估風(fēng)險評估.45.驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn).56.驗證步驟驗證步驟.66.1 系統(tǒng)適應(yīng)性系統(tǒng)適應(yīng)性.66.2 專屬性專屬性.66.3 定量限與檢測限定量限與檢測限.76.4 線性線性.76.5 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度.86.6 精密度精密度.96.7 范圍范圍.96.8 耐用性耐用性.96.9 樣品測定樣品測定.107.偏差偏差.108.風(fēng)險的接收與評審風(fēng)險的接收與評審.109.再驗證再驗證.1010.確認(rèn)結(jié)果評審和結(jié)論確認(rèn)結(jié)果評審和結(jié)論.1011.更改歷史更改歷史.1012. 附錄附錄.10精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)1.

3、驗證目的驗證目的根據(jù)法規(guī)的要求，分析方法應(yīng)進(jìn)行驗證，證明采用的方法適合于相應(yīng)的檢測要求。這個驗證方案的目的是為驗證提供具體方法參數(shù)、可接受標(biāo)準(zhǔn)和研究步驟。2. 方法簡介與確認(rèn)范圍方法簡介與確認(rèn)范圍*產(chǎn)品生產(chǎn)過程中用到有機(jī)溶劑乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃，為了準(zhǔn)確測定溶劑在成品中的殘留量，現(xiàn)對該測定方法進(jìn)行驗證，驗證包括方法的專屬性、檢測限與定量限、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度及耐用性。3. 標(biāo)準(zhǔn)品、供試品標(biāo)準(zhǔn)品、供試品3.1 標(biāo)準(zhǔn)品 名稱批號來源3.2 供試品 名稱批號來源4. 風(fēng)險評估風(fēng)險評估按照質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程 ，質(zhì)量控制部和質(zhì)量管理部共同對分析方法進(jìn)行了風(fēng)險評估，確定了需進(jìn)行方

4、法確認(rèn)的項目。具體見下表：風(fēng)險因素風(fēng)險可能影響效應(yīng)現(xiàn)有控制措施SPDRPN風(fēng)險級別建議采取措施專屬性不具有專屬性雜質(zhì)和主峰不能有效分離，含量不準(zhǔn)確無33327中首次使用前，對專屬性進(jìn)行驗證定量限與檢測限定量限高小的雜質(zhì)不能被檢出無33327中對該方法的定量限進(jìn)行驗證。精密度精密度差不同時間或人員測定的結(jié)果不一每次測試前進(jìn)行系統(tǒng)適用性33327中首次使用前，對精密度進(jìn)行精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)致測試驗證準(zhǔn)確度回收率低含量結(jié)果不準(zhǔn)確無33327中首次使用前，對準(zhǔn)確度進(jìn)行驗證線性線性不好含量結(jié)果不準(zhǔn)確無33327中首次使用前，對線性進(jìn)行驗證范圍范圍窄濃度超過范圍后結(jié)果不準(zhǔn)確無333

5、27中首次使用前，對范圍進(jìn)行驗證耐用性耐用性差參數(shù)微小變化對結(jié)果影響很大無33327中首次使用前，對耐用性進(jìn)行驗證風(fēng)險評估人：評估日期：5. 驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)驗證的可接受標(biāo)準(zhǔn)項目可接受標(biāo)準(zhǔn)專屬性各組分之間分離度不低于 1.5，溶劑無干擾定量限與檢測限LOD&LOQ乙醇0.05%LOD&LOQ乙酸乙酯0.05%LOD&LOQ丙酮0.05%LOD&LOQ四氫呋喃0.0072%LOD&LOQ二氯甲烷0.012%各溶劑 LOQ 精密度：RSD%15%線性R20.999準(zhǔn)確度回收率在 70130%范圍內(nèi)精密度重復(fù)性 RSD%15%中間精密度 RSD%15%精密度：

6、兩組數(shù)據(jù)平均檢測結(jié)果的相對偏差20%范圍應(yīng)至少為定量限濃度到指標(biāo)的 120%精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)耐用性評估柱溫、流速、色譜柱、溶液放置時間對檢測結(jié)果的影響6. 驗證步驟驗證步驟6.1 系統(tǒng)適應(yīng)性系統(tǒng)適應(yīng)性精密稱取乙醇 200mg、丙酮 200mg、二氯甲烷 24mg、乙酸乙酯 200mg、四氫呋喃28.8mg，置于已加入 10ml 二甲基亞砜的 50ml 量瓶中，用二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，作為對照溶液儲備液；精密移取對照液儲備液 5ml，置于一 100ml 量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度；精密移取 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。同法配制 6 份，連續(xù)頂空進(jìn)樣

7、，記錄色譜圖，相鄰組份之間的分離度 R 均應(yīng)不小于 1.5，各組份峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSDA)均應(yīng)不大于 10%。6.2 專屬性專屬性a) 空白：精密移取二甲基亞砜 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，確定二甲基亞砜出峰位置，且溶劑對測定應(yīng)無干擾。b) 乙醇定位溶液：取乙醇約 10mg，置于 50ml 量瓶中，用二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度 (含乙醇約 200g/ml)；精密移取 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，確定乙醇出峰位置，并不得有干擾峰，且與二甲基亞砜之間的分離度應(yīng)不小于1.5。c) 丙酮定位溶液：取丙酮約 10mg，置于 50

8、ml 量瓶中，用二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度(含丙酮約 200g/ml)；精密移取 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，確定丙酮出峰位置，并不得有干擾峰，且與二甲基亞砜之間的分離度應(yīng)不小于1.5。d) 二氯甲烷定位溶液：取二氯甲烷約 12mg，置于 50ml 量瓶中，用二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，移取 1.0ml，置于 10ml 量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度(含二氯甲烷約24g /ml)；精密移取 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，確定二氯甲烷出峰位置，并不得有干擾峰，且與二甲基亞砜之間的分離度應(yīng)不小于 1.5。e) 乙酸乙酯定位溶液：取乙

9、酸乙酯約 10mg，置于 50ml 量瓶中，加二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度(含乙酸乙酯約 200g/ml)；精密移取 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，確定乙酸乙酯出峰位置，并不得有干擾峰，且與二甲基亞砜之間的分離度應(yīng)不小于 1.5。f) 四氫呋喃定位溶液：取四氫呋喃約 14.4mg，置于 50ml 量瓶中，用二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，移取 1.0ml，置于 10ml 量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度(含四氫呋喃精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)約 28.8g/ml)；精密移取 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，確定四氫呋喃出峰位置

10、，并不得有干擾峰，且與二甲基亞砜之間的分離度應(yīng)不小于 1.5。i) 對照液：精密稱取乙醇 200mg、丙酮 200mg、二氯甲烷 24mg、四氫呋喃 28.8mg、乙酸乙酯 200mg，置于已加入 10ml 二甲基亞砜的 50ml 量瓶中，用二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度；精密移取 5ml，置于一 100ml 量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度；精密移取5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，確認(rèn)相鄰組份之間的分離度應(yīng)不小于 1.5。j) 樣品液：取樣品約 0.2g，置于 20ml 頂空瓶中，精密加二甲基亞砜 5ml，密封。頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，各組份之間的分離度應(yīng)不小于 1.5

11、。k) 樣品+對照液：取樣品約 0.2g，置于 20ml 頂空瓶中，精密加上述對照液 5ml，密封。頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，各組份之間的分離度應(yīng)不小于 1.5。6.3 定量限與檢測限定量限與檢測限檢測限（LOD）：取系統(tǒng)適用性項下對照液，用二甲基亞砜分步稀釋成一定濃度的溶液，精密移取 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。頂空進(jìn)樣，獲得的色譜圖中，組份的峰高約為基線噪音高的 35 倍，則此時溶液的濃度即為組份的檢測限。定量限（LOQ）：取系統(tǒng)適用性項下對照液，用二甲基亞砜分步稀釋成一定濃度的溶液，精密移取 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。頂空進(jìn)樣，獲得的色譜圖中，組份的峰高約為基線噪音

12、高的 1020 倍，則此時溶液的濃度即為組份的定量限。LOQ 精密度：根據(jù)定量限（LOQ）測試結(jié)果確定的 LOQ 濃度，同法配制 6 個 LOQ溶液進(jìn)樣，各組分峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于 15%。乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃的定量限均應(yīng)不大于各組份規(guī)定限度值的 10%，二氯甲烷的定量限應(yīng)不大于規(guī)定限度值的 20%。LOQ 準(zhǔn)確度（以回收率計算）： 空白樣品溶液：取本品 0.2g，精密稱定，置于 20ml 頂空瓶中，精密加入 5ml 二甲基亞砜，密封。同法配制 3 個溶液。 對照溶液：取 LOQ 溶液，置于 20ml 頂空瓶中，精密加入 5ml 二甲基亞砜，密封。同法配制 3 個溶液。回收率

13、測試溶液：取 LOQ 濃度溶液，加 0.2g 本品，精密稱定，置于 20ml 頂空瓶中，精密加入 5ml 二甲基亞砜，密封。同法配制 3 個溶液。 測試結(jié)果記錄如下，要求回收率在 70130%之間?；厥章史弦?，LOQ 即為報告限度。如果回收率不符合要求，則要選取合適的濃度重新驗證回收率作為報告限度。精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)6.4 線性線性取系統(tǒng)適用性項下對照液儲備液一定量，置于 100ml 量瓶中，分別移取3.0ml，4.0ml，5.0ml，6.0ml 至 100ml 容量瓶中，用二甲亞砜稀釋至刻度，制成線性L2、L3、L4、L5 儲備溶液。L1：精密移取 5mlLOQ

14、溶液置于 20ml 頂空瓶中，密封。同法配制 3 個溶液，頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。L2L5：精密移取 5ml 線性 L2L5 儲備溶液置于 20ml 頂空瓶中，用二甲亞砜稀釋至刻度密封。同法配制 3 個溶液，頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。以組份的濃度(g/ml)為橫坐標(biāo)，以組份峰面積為縱坐標(biāo)計算各組份的線性，范圍為雜質(zhì)的定量限濃度至 120%雜質(zhì)限度濃度的相關(guān)系數(shù) R2應(yīng)不小于 0.99，Y 軸截距應(yīng)在 100%響應(yīng)值的 30%以內(nèi)。6.5 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度a) 溶劑空白：精密移取二甲基亞砜 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。 b) 對照液：精密稱取乙醇 200mg、丙酮 200mg、二氯甲烷 24m

15、g、乙酸乙酯 200mg、四氫呋喃 28.8mg，置于已加入 10ml 二甲基亞砜的 50ml 量瓶中，用二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度（作為對照液儲備液） ；精密移取 5ml，置于一 100ml 量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度；精密移取 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，密封。同法配制 3 份。 c) 樣品空白：取樣品 0.200g，精密稱定，置于 20ml 頂空瓶中，精密加二甲基亞砜 5ml，密封。同法配制 3 份。 d) 回收率測試液 1：精密移取上述對照液儲備液 4ml，置于一 100ml 量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度；精密移取 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，精密加樣品 0.2g，密

16、封。同法配制 3 份。 （也可以選擇 LOQ 準(zhǔn)確度測試項下回收率測試溶液及結(jié)果） e) 回收率測試液 2：精密移取上述對照液 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，精密加樣品0.2g，密封。同法配制 3 份。 f) 回收率測試液 3：精密移取上述對照液儲備液 6ml，置于一 100ml 量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度；精密移取 5ml，置于 20ml 頂空瓶中，精密加樣品 0.2g，密封。同法配制 3 份。取溶劑空白進(jìn)樣，記錄色譜圖；取對照液頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖；取樣品空白、回收率測試液 1、回收率測試液 2、回收率測試液 3 分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，以外標(biāo)法分別計算各組份的量，同時計算各組份

17、的回收率，每一個的回收率及平均回收率均應(yīng)在70130%范圍內(nèi)，所有回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差均應(yīng)不大于 15%。精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)6.6 精密度精密度a)重復(fù)性：對照液：同系統(tǒng)適應(yīng)性溶液。樣品液：取本品 0.2g，精密稱定，置于 20ml 頂空瓶中，精密加入 5ml 二甲基亞砜，密封。同法配制 6 份。頂空進(jìn)樣測試，各溶劑測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差均應(yīng)不大于 15%。b) 中間精密度：不同檢驗人員、不同時間、不同儀器，按重復(fù)性項目對照液及樣品配制方法，新配制對照液、樣品液，與重復(fù)性測試測同一批樣品，頂空進(jìn)樣測試，各溶劑測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差均應(yīng)不大于 15%。c) 精密度測試結(jié)果

18、：不同檢驗人員、不同時間測定結(jié)果的平均值的相對偏差應(yīng)不大于 20%。6.7 范圍范圍 根據(jù)線性、精密度和準(zhǔn)確度確定方法的范圍，在該濃度范圍內(nèi)，方法具有良好的精密度、線性和準(zhǔn)確度。范圍至少在定量限到質(zhì)量指標(biāo)的 120%范圍內(nèi)。6.8 耐用性耐用性在其他條件不變的情況下，分別改變?nèi)芤悍胖脮r間、柱溫、流速、色譜柱，取系統(tǒng)適用性項下對照液和供試品溶液頂空進(jìn)樣，考察對結(jié)果的影響。對照品溶液中各組分的最小分離度不小于 1.5，供試品結(jié)果的相對 0h 的偏差不大于 20%。6.8.1 溶液放置時間按本方法配制對照溶液和供試品溶液，分別放置 0h,4h,8h,24h，48h，36h 后進(jìn)樣測定。6.8.2 改

19、變柱溫正常柱溫為 40，設(shè)置柱溫為：35和 45，配制對照液和供試品溶液頂空進(jìn)樣，考察對照液中各組分的最小分離度和供試品檢測結(jié)果。6.8.3 改變流速正常流速為 3.0ml/min，設(shè)置流速為：2.7ml/min 和 3.3ml/min，配制對照液和供試品溶液頂空進(jìn)樣，考察對照液中各組分的最小分離度和供試品檢測結(jié)果。6.8.4 更換相同填料的另一根色譜柱，配制對照液和供試品溶液頂空進(jìn)樣，考察對照液中各組分的最小分離度和供試品檢測結(jié)果。精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)6.9 樣品測定樣品測定應(yīng)用本方法，對 3 批樣品進(jìn)行測定，樣品含量均應(yīng)能夠符合規(guī)定。7.偏差偏差驗證過程中如果出現(xiàn)偏差

20、應(yīng)及時進(jìn)行調(diào)查和上報，并且采取適當(dāng)?shù)拇胧┻M(jìn)行處理，并及時記錄。如經(jīng)調(diào)查確定偏差的性質(zhì)會對驗證結(jié)果產(chǎn)生實質(zhì)影響，應(yīng)確定原因并采取必要措施后重新進(jìn)行驗證。8.風(fēng)險的接收與評審風(fēng)險的接收與評審經(jīng)分析，對上一步判斷的風(fēng)險采取的控制措施，若經(jīng)檢查確認(rèn)符合要求，則其相應(yīng)的風(fēng)險可降至為可接受風(fēng)險。否則，需采取進(jìn)一步的措施降低風(fēng)險。9.再驗證再驗證發(fā)生下列情形之一時，需進(jìn)行再驗證。（1）原輔料來源、生產(chǎn)工藝發(fā)生改變。 （2）檢查方法發(fā)生改變。10.確認(rèn)結(jié)果評審和結(jié)論確認(rèn)結(jié)果評審和結(jié)論驗證小組負(fù)責(zé)收集各項驗證、試驗結(jié)果記錄，根據(jù)驗證、試驗結(jié)果起草驗證報告，報驗證委員會。驗證委員會負(fù)責(zé)對驗證結(jié)果進(jìn)行綜合評審，做出

21、驗證結(jié)論，確認(rèn)再驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應(yīng)包括：確認(rèn)試驗是否有遺漏？確認(rèn)試驗過程中對驗證方案有無修改，修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？確認(rèn)記錄是否完整？確認(rèn)試驗結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對偏差說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗？11.更改歷史更改歷史12. 附錄附錄附錄 1 *產(chǎn)品殘留溶劑分析方法版本號生效日期主要變更描述第 1 版本文檔為新訂精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)附錄附錄 1 *產(chǎn)品殘留溶劑分析方法產(chǎn)品殘留溶劑分析方法1 標(biāo)準(zhǔn)品及試劑乙醇 分析純或色譜純 丙酮分析純或色譜純二氯甲烷分析純或色譜純 乙酸乙酯分析純或色譜純四氫呋喃分析純或色譜純 二甲基亞砜色譜純2 色譜條件儀器：氣相色譜儀(配有頂空進(jìn)樣器)，氫火焰離子化檢測器（島津公司 GC2010 氣相色譜儀，島津公司 AOC5000 頂空進(jìn)樣器） 。色譜柱：用6%氰丙基苯基94%二甲基聚硅氧烷聚合物為固定相的石英毛細(xì)管柱(DB-624)，膜厚為3m，柱長30m，內(nèi)徑為0.53mm；載氣為氮氣，流速為3ml/分鐘。柱溫在40維持10分鐘，再以每分鐘20的速率升至200并保持2分鐘。進(jìn)樣口溫度為140，檢測器溫度為250。頂空進(jìn)樣瓶加熱溫度為