固定劑量的伊貝沙坦和氫氯噻嗪復(fù)方制劑治療高血壓的研究進(jìn)展

1、固定劑量的伊貝沙坦和氫氯噻嗪復(fù)方制劑治療高血壓的研究進(jìn)展            【關(guān)鍵詞】  高血壓     隨著人們生活水平的提高，高血壓的患病率也在逐年增加，高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥如中風(fēng)、心衰和終末期腎病是醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。雖然最近20年在高血壓的預(yù)防、評(píng)價(jià)和治療方面均取得了極大的進(jìn)展，但是大多數(shù)高血壓病人的血壓并沒有得到充分有效的控制。正如美國第三次全國健康和營養(yǎng)狀況調(diào)查的報(bào)道，在美國約1/4的成年高血壓患者不能控制在140

2、/90mmHg以下 1，而且大多數(shù)患者不能長期堅(jiān)持服用降壓藥，因而也就不能降低致殘和死亡發(fā)生的危險(xiǎn)性。產(chǎn)生這個(gè)令人擔(dān)憂的統(tǒng)計(jì)結(jié)果的兩個(gè)原因是醫(yī)生通常沒有對(duì)高血壓進(jìn)行足夠積極的治療，再有就是相當(dāng)多的病人由于藥物副作用，治療費(fèi)用以及治療依從性等等原因而停止降壓治療。目前具有不同藥理學(xué)機(jī)制的降壓藥物正用于高血壓的臨床治療，包括利尿劑、阻滯劑、阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等。血管緊張素受體拮抗劑是最新一類降壓藥的代表，它們不但具有其他降壓藥物的優(yōu)點(diǎn)，而且治療的耐受性更佳，尤其是踝部水腫和咳嗽的發(fā)生較少 25 。伊貝沙坦是一種非肽類化合物，是一種非競(jìng)

3、爭(zhēng)性特異性的血管緊張素受體拮抗劑（AT1亞型）。血管緊張素是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的一個(gè)重要組成部分，參與高血壓的病理生理過程和體內(nèi)鈉鹽平衡過程。伊貝沙坦不需要經(jīng)過代謝激活過程而直接發(fā)揮活性作用。伊貝沙坦通過選擇性的拮抗血管平滑肌細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)中的血管緊張素受體（AT1亞型）來阻斷血管緊張素的血管收縮作用和醛固酮分泌作用。它對(duì)AT1受體無激活作用，對(duì)AT1受體的親和力遠(yuǎn)大于對(duì)AT2受體的親和力（8500倍）。伊貝沙坦不抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的酶（如腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶ACE），也不影響其他的激素受體或參與血壓調(diào)節(jié)和鈉離子平衡的離子通道。伊貝沙坦對(duì)血清甘油三酯、膽固醇和血糖濃度無明

4、顯影響，對(duì)血清尿酸和尿尿酸排泄無影響。大部分高血壓病人的治療是從單用一個(gè)抗高血壓藥開始的，但只有大約1/2病人的血壓能通過單藥治療得到控制。這樣，很多患者需要應(yīng)用聯(lián)合治療，通常附加的第二個(gè)藥來源于不同的藥理學(xué)種類。盡管單獨(dú)使用伊貝沙坦治療高血壓有一定的臨床療效，仍有約70%的高血壓病人需要同時(shí)使用兩種或者兩種以上的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，以達(dá)到目標(biāo)血壓 6 。氫氯噻嗪是一個(gè)苯并噻二嗪類的排鈉利尿劑和抗高血壓藥。噻嗪類利尿劑，如氫氯噻嗪的抗高血壓作用機(jī)制還不完全清楚。噻嗪類藥影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的重吸收，增加鈉和氯的排泄以保持平衡。尿鈉的排泄導(dǎo)致了鉀和碳酸氫鹽的第二次丟失。氫氯噻嗪增加了血漿腎素的活性，

5、增加了醛固酮的分泌，降低了血鉀濃度。同時(shí)服用血管緊張素受體拮抗劑將逆轉(zhuǎn)與噻嗪類利尿劑有關(guān)的鉀丟失。高血壓病人使用伊貝沙坦和氫氯噻嗪的固定劑量制劑聯(lián)合治療較單獨(dú)使用伊貝沙坦更為有利:包括血壓控制更為有效，由于每種藥物的用量較少使藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率減少以及治療方法更為簡(jiǎn)便，使病人得以堅(jiān)持治療。本文的目的在于回顧血管緊張素受體拮抗劑伊貝沙坦的臨床藥理學(xué)，對(duì)伊貝沙坦和氫氯噻嗪的固定劑量制劑聯(lián)合治療的機(jī)制進(jìn)行闡述，并對(duì)有關(guān)伊貝沙坦和氫氯噻嗪降壓安全性和有效性的臨床試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)。1 伊貝沙坦治療高血壓的藥理學(xué)基礎(chǔ)血管緊張素（A）是高血壓治療的一個(gè)重要藥理學(xué)目標(biāo)。血管緊張素通過調(diào)節(jié)血管張力和維持內(nèi)環(huán)境，保

6、持腎臟水鈉平衡以及激活交感神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)動(dòng)脈壓中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用 7，8 。盡管血管緊張素在高血壓形成中的確切病理生理機(jī)制十分復(fù)雜并有待繼續(xù)探討，但眾所周知，輕微的血管緊張素水平的升高就可以使血壓升高 9 。A在心血管疾病方面的病理生理作用被一些大規(guī)模的多中心臨床試驗(yàn)所證實(shí)，這些臨床試驗(yàn)顯示，ACE抑制劑能夠有效降低高血壓患者的血壓，并減緩癥狀的發(fā)生，降低病人的總體死亡率，癥狀性心衰和缺血后左心衰竭患者的心血管死亡率 10，11，12，13 。然而，值得注意的是，通過ACE抑制劑抑制血管緊張素的形成并不完全 14 。例如，經(jīng)過9個(gè)月的治療后，一些患者可能脫離治療，血漿血管緊張素的水平將恢復(fù)基線

7、水平 15 。循環(huán)中高濃度的血管緊張素的產(chǎn)生可能壓倒ACE抑制劑的作用，導(dǎo)致血管緊張素的持續(xù)產(chǎn)生 14。ACE抑制劑的臨床治療效果并不理想，使用過程中常出現(xiàn)咳嗽以及較少見的血管性水腫。人們推測(cè)，這些作用的產(chǎn)生是由于藥物的非特異性作用引起，例如抑制具有生物活性的激肽（如緩激肽）的降解等 14 。血管緊張素受體拮抗劑伊貝沙坦的治療作用主要在于選擇性阻斷A和分布于血管平滑肌，腎上腺球狀帶以及腎臟的出入球小動(dòng)脈等靶器官A受體間的作用 16 。與ACE抑制劑相比，血管緊張素受體拮抗劑阻斷各種來源的血管緊張素作用的同時(shí)并不改變其他內(nèi)源性肽類包括激肽類的代謝途徑 14 。血管緊張素是腎素-血管緊張素系統(tǒng)級(jí)聯(lián)

8、反應(yīng)中主要的效應(yīng)激素。它和靶器官中至少兩種受體發(fā)生作用 18 。最重要的血管緊張素受體亞型為AT 1 和AT 2 亞型，它們是典型的多肽類受體，有7個(gè)跨膜功能區(qū) 9 。血管緊張素的大部分生理功能如血管收縮、刺激醛固酮分泌、維持水鈉平衡等均由AT 1 亞型受體介導(dǎo) 16 。最早出現(xiàn)的血管緊張素受體拮抗劑是一些肽類物質(zhì)，如saralasin和1-sarcosine-8-異亮氨酸血管緊張素 19 。這些都是強(qiáng)效的血管緊張素受體拮抗劑，但不適用于臨床，因?yàn)樗鼈儗?duì)受體具有部分激動(dòng)作用，并且半衰期短，需要靜脈注射 20 。這些早期的觀察結(jié)果促使藥物學(xué)家合成一系列非肽類的血管緊張素受體拮抗劑。這些藥物以咪唑

9、或者5-乙酸咪唑?yàn)榛窘Y(jié)構(gòu)21，22 。Timmermans等 23，24 人發(fā)明了氯沙坦，這是第一個(gè)口服非肽類的強(qiáng)效選擇性AT 1 受體拮抗劑 23 。氯沙坦的發(fā)明促使藥物學(xué)家合成一系列以氯沙坦或其中間代謝產(chǎn)物作為分子模型的一系列非肽類血管緊張素受體拮抗劑 25，26 。這些藥物包括irbesartan（伊貝沙坦）和纈沙坦等。伊貝沙坦通過阻斷AT 1 受體而阻斷所有血管緊張素的已知作用。伊貝沙坦對(duì)AT 1 受體具有高度選擇性（對(duì)AT 1 亞型受體的選擇性高于AT 2 亞型8500倍），對(duì)血管緊張素受體具有高度選擇性（對(duì)其他受體沒有選擇性，如腎上腺素受體或者5-羥色胺受體） 27 。2 伊貝沙

10、坦和氫氯噻嗪的固定劑量聯(lián)合治療高血壓的機(jī)制 一些臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，在高血壓病人中單獨(dú)使用伊貝沙坦降低血壓能產(chǎn)生和利尿劑、阻滯劑、ACE抑制劑以及鈣拮抗劑相似的降壓作用。然而，盡管單獨(dú)使用這些藥物能有效降低血壓，仍有約70%的患者需要通過聯(lián)用兩種以上的藥物來增加降壓效果 6 。根據(jù)國家高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)價(jià)和治療委員會(huì)的第六次報(bào)告（JNC），“聯(lián)用兩種或兩種以上不同類型的藥物能夠加強(qiáng)降壓效果，從而將劑量相關(guān)的可能的不良反應(yīng)降至最少，極小劑量的利尿劑能夠加強(qiáng)其他藥物的作用而不產(chǎn)生代謝副作用”。1999年世界衛(wèi)生組織和國際高血壓聯(lián)盟提出的治療指南在提倡聯(lián)合降壓治療的優(yōu)點(diǎn)方面和JNC的觀點(diǎn)

11、相同，它指出最好加用小劑量的第二種藥物而不是增加原來藥物的劑量 28，29 。聯(lián)合治療使兩種藥物均能在小劑量范圍內(nèi)使用，而且發(fā)生副作用的可能性較小。因此，小劑量的固定劑量制劑治療可能具有積極作用 28 。聯(lián)合治療高血壓時(shí)療效增加的現(xiàn)象在最近的高血壓最佳治療（HOT）研究中表現(xiàn)的尤為突出。該項(xiàng)研究結(jié)果提示，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)將病人的舒張壓降至8085mmHg，將患有高血壓的糖尿病病人的血壓降至80mmHg以下 6 。固定劑量制劑治療（如伊貝沙坦和氫氯噻嗪）的潛在優(yōu)勢(shì)是多方面的。首先，伊貝沙坦和氫氯噻嗪有互補(bǔ)的藥理作用機(jī)制，聯(lián)合使用時(shí)能產(chǎn)生相加的藥理作用。正如WHO和ISH治療指南中指出的，最有效的藥物聯(lián)合治療是使用不同種類的藥物，以便產(chǎn)生相加的降壓作用，同時(shí)將限制血壓降低的代償機(jī)制降至最低程度 28 。其次，在聯(lián)合治療中，小劑量的氫氯噻嗪在達(dá)到充分降壓效果的同時(shí)能將影響藥物耐受性的副作用減低。最后，每天1片的簡(jiǎn)單用藥方法能夠提高順應(yīng)性促使病人堅(jiān)持治療。建議輕中度高血壓患者接受伊貝沙坦每天150mg的初始治療。如果在812周的治療后需要進(jìn)一步降低血壓，可以使用伊貝沙坦150mg加氫氯噻嗪12.5mg。在和氫氯噻嗪聯(lián)用時(shí)，伊貝沙坦能夠抵消使用利尿劑所引起的交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)