ICH毒代動力學指導原則：毒性研究中全身暴露量的評價

1、該指導原則為ICH(人用藥品注冊技術要求的國際協(xié)調(diào)會議三方(歐盟、日本和美國協(xié)調(diào)的指導原則。根據(jù)ICH程序,該指導原則由ICH專家工作組(安全性起草,并提交管理部門討論協(xié)商。1994年10月27日,在ICH程序的第4階段會議上,該指導原則被ICH籌備委員會推薦給歐盟、日本和美國的行政管理部門采納。1995年3月,該指導原則發(fā)布在美國FDA的Federal Register上(60 FR 11264,適用于化學藥物和生物制品醫(yī)學教育網(wǎng)整理發(fā)布。 1 前言本指導原則所涉及的毒物代謝動力學(毒代動力學僅與擬開發(fā)作為人用的藥品有關。毒代動力學是藥代動力學在全身暴露評價中的延伸,為非臨床毒性研究的一個組

2、成部分,或為某一特殊設計的支持研究。研究結果可用于闡明毒理學發(fā)現(xiàn)及其與臨床安全性的關系(文中其它術語的定義見注釋1。制定該指導原則是為了使人們理解毒代動力學的意義和應用,指導毒代動力學的試驗設計。本指導原則強調(diào)毒性試驗需與毒代動力學相結合,這將有助于解釋毒理學發(fā)現(xiàn)和制定合理的試驗設計。毒代動力學測定通常是結合于毒性研究中,故又被稱為“伴隨毒代動力學”。毒性試驗的試驗程序有助于獲得受試動物多劑量的毒代動力學數(shù)據(jù)。如果在毒性試驗中測定了合適的指標或參數(shù),毒代動力學研究可避免重復的毒性試驗。有時,模擬毒性試驗的支持研究也可獲得相應的毒代動力學數(shù)據(jù)。獲取數(shù)據(jù)的優(yōu)化設計可以減少試驗動物數(shù)。非臨床藥代動力

3、學和代謝過程的研究,對解釋毒理學的發(fā)現(xiàn)可能有價值,但毒代動力學數(shù)據(jù)側重于新藥毒性研究中的動力學。因此,毒代動力學是非臨床試驗設計的組成部分,在理解毒性試驗結果和臨床人體用藥風險性、安全性時可提高毒理學資料的價值。毒代動力學已成為毒性試驗的組成部分,成為非臨床和臨床試驗間的橋梁,其研究重點是解釋毒性試驗結果,而不是為描述受試物的基本藥代動力學參數(shù)特征。由于藥品開發(fā)是在非臨床和臨床間反饋的動態(tài)過程,因此毒代動力學研究無嚴格的、詳細的試驗程序,也無必要在全部研究中獲取毒代動力學數(shù)據(jù),應該科學地判斷什么情況下需要進行。在考慮某個毒性試驗是否需要獲取毒代動力學數(shù)據(jù)和評估暴露量時,應靈活地、逐步地和逐例地

4、作出判斷,以獲得足夠資料來評價藥物的危險性和安全性。 2 毒代動力學的目的和測定參數(shù)毒代動力學的主要目的是:描述化合物在動物造成的全身暴露和其與毒性研究劑量和時間關系。次要目的是:了解毒性研究中造成的暴露量與毒理學結果之間的關系,以評價這些結果與臨床安全性之間的關系。支持非臨床毒性研究的動物種屬選擇和給藥方案。結合毒性研究結果,提供有助于后續(xù)非臨床毒性研究的信息。要達到這些目的,可在某一項研究過程中通過選擇合適的時間點進行采樣測定而獲得一個或多個毒代動力學參數(shù)2。這些測定通常包括血漿(全血或血清的原型化合物和/或代謝物的濃度,應根據(jù)情況選擇。血漿(或全血或血清AUC,C max和C(time是

5、毒代動力學研究中評價暴露最常用的參數(shù)。對于某些藥物,以非血漿蛋白結合(游離型的藥物濃度來評價暴露更為合適。毒代動力學數(shù)據(jù)可以從毒性研究的全部動物獲得,也可從代表性的組或衛(wèi)星組,或從單獨設計的研究中獲得。毒代動力學信息可來自單劑量、重復劑量、生殖毒性、遺傳毒性和致癌性的試驗研究,它有助于評價毒理學反應。對擬定改變臨床給藥途徑的評價,毒代動力學信息也具有價值。 3 一般原則 3.1 引言下面段落中提出的一般原則在個體研究設計中應予考慮。必須注意,凡在GLP實驗室進行的毒性研究,其伴隨的毒代動力學也必須符合GLP的要求。在模擬毒性研究的條件下,回顧性地設計毒代動力學研究以獲得系列特定數(shù)據(jù)用于安全性評

6、價時,也應執(zhí)行GLP。 3.2 暴露的定量全身暴露可用來評價動物對受試物的負荷量,并有助于解釋動物種屬間、劑量組間和性別間的毒性相似性和差異性。暴露程度可用原型化合物或其代謝物的血漿(血清或全血濃度或AUC表示。某些情況下,可設計測定組織中的藥物濃度。在進行動物毒性研究時,為使動物毒性研究的不同劑量能達到相應的暴露,應考慮人體治療劑量(預期的或已采用的的整體暴露和劑量依賴性,考慮受試物的藥效學(定性或定量的可能存在的種屬差異性。藥效作用或毒性也可為暴露提供支持性證據(jù),某些情況下,甚至可替代藥代動力學參數(shù)。應確定達到何種暴露程度來進行毒代動力學監(jiān)測或特征的研究,應警惕引起非線性且劑量相關的動力學

7、改變。毒代動力學資料信息可用于種屬間的毒性比較,這優(yōu)于簡單以劑量/體重(或體表面積進行的比較。 3.3 采樣時間點的確定伴隨毒代動力學研究中,采集體液的時間點應盡量達到所需的頻度,但不可過于頻繁以至于干擾正常進行的研究并引起動物過度的生理應激反應。在每項研究中,時間點的數(shù)量應滿足暴露評價的要求(見3.2。時間點的確定應以早期毒性研究、預試驗或劑量范圍毒性研究以及在相同動物模型或可以合理外推的其它動物模型上獲得的動力學數(shù)據(jù)為基礎。 3.4 達到適當暴露的給藥劑量設置毒性研究的劑4. 毒性試驗不同領域中的毒代動力學-特殊方面 4.1 引言根據(jù)上述毒代動力學原則,以下特殊考慮是針對毒性試驗的某個領域

8、。暴露監(jiān)測和特征描述的頻度可根據(jù)需要增減?？蓛H從某些個別動物取樣,這可能有助于解釋這些動物的毒理學發(fā)現(xiàn)。 4.2 單劑量毒性研究。這項研究通常是生物分析方法尚未建立前已經(jīng)進行的早期試驗研究,因此不可能在這項研究中進行毒代動力學的監(jiān)測。如有必要,可在這些研究中采集血漿樣本,貯存以待后期分析,但要求提供分析物在樣本基質(zhì)中的穩(wěn)定性資料。另外,為了回答在單劑量毒性研究中出現(xiàn)的特殊問題,可在此研究完成后進行附加的毒代動力學研究。單劑量動力學研究結果有助于制劑的選擇和給藥期后暴露速率和持續(xù)時間的預測,這有利于后期研究中選擇適宜的劑量水平。 4.3 重復劑量毒性研究試驗方案和種屬的選擇應盡可能與藥效學和藥代動力學原理相符合,但在既無動物資料也無人體藥代動力學資料可借鑒的研究初期,此要求或許難以達到。毒代動力學應盡可能納入毒性研究的設計中,它包括在合適劑量水平下首次給藥到試驗結束全過程的暴露監(jiān)測和特征研究。對后期研究所采用的程序將依據(jù)前期研究結果