實習(xí)臨床醫(yī)生通向分析的橋梁iseeyou

1、Review Manager (RevMan)臨床醫(yī)生通向 Meta 分析的橋梁Review Manager (RevMan)a Bridge leading the Clinicians to Meta Analysisiseeyou開發(fā)出世界上第一個Web 服務(wù)器和第一臺Web 客戶機并將他的發(fā)明命名為 World wide web，由此；1972 年 Archie Cochrane了一場新的信息和首次提出循證醫(yī)學(xué)的思想并將系統(tǒng)評價的方法應(yīng)用于產(chǎn)科領(lǐng)域，從而開創(chuàng)了一場翻天覆地的醫(yī)學(xué)1。Meta 分析正是循證醫(yī)學(xué)合理配置和提高有限使用效率最有效的工具1Meta 分析簡介Meta 分析的前身源

2、于 Fisher1920 年“合并 P 值”的思想，1955 年由 Beecher 首次提出初步的概念，1976 年心理學(xué)家 Glass 進一步按照其思想發(fā)展為“合并統(tǒng)計量”，稱之為 Meta分析2。1979 年英國臨床流行病學(xué)家 Archie Cochrane 提出系統(tǒng)評價（systematic review，SR）的概念，并了激素治療早產(chǎn)孕婦降低新生兒率隨機對照試驗的系統(tǒng)評價，對循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展起了舉足輕重的作用。Meta 分析國內(nèi)翻譯為“薈萃分析”，定義是“The statistical analysis of large collection of analysis results fr

3、om individual studies for the purpose ofintegrating the findings.”亦即“對具備特定條件的、同課題的諸多研究結(jié)果進行綜合的一類統(tǒng)計方法?！?,4 Meta 從字源來說據(jù)考證有“ Mogic： a branch of analytic philosophy thatdeals with the critical examination of the basic concepts of logic ”；“ Meta mathematics：the philosophy of mathematics， especially，the lo

4、gical syntax of mathematics.”其中最簡潔并且一語中的的是“ Meta science:：a theory or science of science，a theory concerned with theinvestigation, analysis, or description of theory itself.”意為一種科學(xué)中的科學(xué)或理論，一種對、分析和描述的原理。 Meta 分析有廣義和狹義兩種概念：前者指的是一原理本身個科學(xué)的臨床研究活動，指全面收集所有相關(guān)研究并逐個進行嚴(yán)格評價和分析，再用定量的方法對資料進行統(tǒng)計學(xué)處理得出綜合結(jié)論的整個過程；后者僅僅是一

5、種單純的定量的統(tǒng)計學(xué)方法。目前國內(nèi)外文獻中以廣義的概念應(yīng)用更為普遍，系統(tǒng)評價常和 Meta 分析交叉使用，評價采用了定量的方法對資料進行統(tǒng)計學(xué)處理時即稱為 Meta-分1析。因此，系統(tǒng)評價可以采用 Meta-分析（quantitative systematic review, 定量系統(tǒng)評價），也可以不采用 Meta-分析（non-quantitative systematic review，定性系統(tǒng)評價）5。參照 Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價工作手冊（ Cochrane Reviewers Handbook ）（：）制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Meta 分析的基本步驟如下：(1) 明確簡潔地提出需要解決

6、的問題。(2) 制定檢索策略，全面廣泛地收集隨機對照試驗。(3)確定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除不符合要求的文獻。(4)資料選擇和提取。(5)各試驗的質(zhì)量評估和特征描述。(6)統(tǒng)計學(xué)處理。a異質(zhì)性檢驗（齊性檢驗）。b統(tǒng)計合并效應(yīng)量（合并，計算效應(yīng)尺度及 95的置信區(qū)間）并進行統(tǒng)計推斷。c圖示單個試驗的結(jié)果和合并后的結(jié)果。d敏感性分析。e通過“失”的計算或采用“倒漏斗圖”了解潛在的偏倚。(7)結(jié)果解釋、作出結(jié)論及評價。(8)維護和更新資料。臨床醫(yī)生只需要知道 Meta 分析的基本思想，具體的統(tǒng)計學(xué)方法讓統(tǒng)計學(xué)家研究，讓統(tǒng)計學(xué)軟件幫我們完成。Review Manager（RevMan）是 Cochrane

7、 協(xié)作網(wǎng)提供給評價者準(zhǔn)備和維護更新 Cochrane 系統(tǒng)評價而設(shè)計的軟件，也可以說是專門為臨床醫(yī)生度身訂做，用于完成 Meta 分析的軟件，它不僅可以協(xié)助我們完成 Meta 分析的計算過程，還可以幫助我們了解 Meta 分析的架構(gòu)并學(xué)習(xí)系統(tǒng)評價的分析方法，最后把完成的系統(tǒng)評價制作成易于通過電的格式到Cochrane 系統(tǒng)評價資料庫（The Cochrane Database of子轉(zhuǎn)換的文件以Systematic Reviews，CDSR），便于電子和日后更新6。充分利用 RevMan 軟件對初次從事系統(tǒng)評價的獲得方法學(xué)上的指導(dǎo)有很大的裨益。系統(tǒng)評價有多種類型，如病因研究、性試驗的評價、預(yù)后

8、及流行病學(xué)研究等。Cochrane 系統(tǒng)評價目前主要限于隨機對照試驗。非隨機對照試驗的系統(tǒng)評價方法學(xué)還處于不太完善的階段，需要進行的相關(guān)研究7。試驗的 Meta 分析方法與一般的隨機對照試驗 Meta 分析不同，需要同時考慮敏感性與特異性，采用綜合接受者工作特征（summaryreceiver operating characteristic curve，SROC）的分析，但 RevMan4.2 未提供8。本文涉及的2例子是隨機對照試驗的 Meta 分析，最主要的焦點將是應(yīng)用 Review manager 進行統(tǒng)計學(xué)處理這一部分。2Review manager 4.2 入門RevMan 軟件是

9、國際 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)制作和保存 Cochrane 系統(tǒng)評價的一個程序。由北歐 Cochrane 中心制作和更新。協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價均使用 RevMan 軟件制評價。該軟件的主要特點是可以制作和保存 Cochrane 系統(tǒng)評價的計劃書和全文；可對錄入的數(shù)據(jù)進行 Meta 分析并以森林圖（forest plot）的分析結(jié)果以圖表形式展示；可對 Cochrane 系統(tǒng)評價進行更新；可以根據(jù)讀者的反饋意見不斷修改和完善9。Cochrane 協(xié)作網(wǎng)目前主要提供 4.1 和 4.2 兩大版本的，后者兼容性更好及更正了前者的一些小錯誤，2003 年 3 月 21 日后推出。在首次進入 Review

10、manager 后，提示可以通過幫助菜單熟悉其操作，也提供了 PDF 和 Word 格式長達 99 頁的使用指南（RevMan User Guide），但是幫助菜單和使用指南僅僅是對所有功能的匯總羅列，很多其實是我們臨床醫(yī)生根本無需了解的，不少讀者都對一些軟件的“翻譯幫助寫法”深惡痛絕，讀完后仍抓不住重點，不知從何下手。本文主要根據(jù)讀者最關(guān)心的“如何在最短的時間內(nèi)掌握 Meta分析的基本原理，理清思路，得出結(jié)果”而編寫的，盡量做到“圖文并茂”。讀完本文之后，相信對 Review manager 更好的應(yīng)用一定會有所幫助。本文的讀者對象是臨床醫(yī)生，盡量避免使用艱澀的專業(yè)統(tǒng)計學(xué)術(shù)語和基本原理。20

11、02 筆者為了了解關(guān)于中晚期非小細(xì)胞肺癌支Meta 分析10，曾為如何應(yīng)用 Review動脈灌注化療方面的進展，在導(dǎo)師的指導(dǎo)manager 4.1 而心焦，后來經(jīng)過一番研究之后，覺得 RevMan 不僅僅只是一個優(yōu)秀的統(tǒng)計學(xué)軟件，其后還和很多對此感的同道討論過這個軟件，請教中山大學(xué)統(tǒng)計學(xué)教研室的一些，得益非淺。非常渴望在這里和大家一起其中的一些體會，讓咱們立刻就揭開它的面紗吧。2.1軟件，Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供了使用之前首要任務(wù)是的軟件。目前可供下載的有兩個：1（由于 Cochrane協(xié)作網(wǎng)在 2003 年 10 月 23 日改新版后出現(xiàn)的錯誤，建議暫時不用，詳見篇末的“注釋” ）。2（

12、儲舊網(wǎng)頁上，目前暫時可用）。點擊后就可以見到如圖 1 所示的界面，點擊右方的 revman42.exe 開始下載，也可以用快車或螞蟻等軟件，記住選擇好保存路徑。3圖 1DownloadRevMan4.2forWindows2.2 安裝雙擊文件 revman42 開始安裝（圖 2），連續(xù)點擊 6 次“Next”完成安裝（圖 3）。圖 2圖 32.3首次運行 Review Manager 4.2安裝后，首次進入 Review Manager 4.2 可以直接雙擊桌面上的圖標(biāo)，也可以通過開始程序Review ManagerReview Manager 4.2 進入（圖 4）。圖 4接著呈現(xiàn)的是歡迎的

13、界面，在這里您需要填入 4 位數(shù)的 Contact ID 供您所在的系統(tǒng)回顧協(xié)作組 (Collaborative Review Group ,CRG) 確認(rèn)、First name(名)及 Last name(姓)，點擊“OK”完成（圖 5）。Contact ID 是您所在 CRG 的惟一標(biāo)識。4圖 5框提示“a good way to became familiar with RevMan is to go through緊跟著出現(xiàn)的the RevMan exercise available from the help2.4創(chuàng)建一個新的系統(tǒng)評價.”點擊“確定”進入主操作界面。讓我們用一個計數(shù)資

14、料的例子來解釋：原文見循證醫(yī)學(xué)雜志 2002 年第 2 卷第 3 期“縱隔淋巴結(jié)切除方式對非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后生存的影響4 個相關(guān)研究的Meta 分析”、11。計量資料的應(yīng)用方法也會在相應(yīng)的位置加以說明。作者：、其實我們要做的只是整理好收集的數(shù)據(jù)，點擊一些選項，輸入數(shù)據(jù)，其余的就交給 RevMan幫我們完成。在主操作界面，右鍵單擊標(biāo)題“Reviews”，從菜單或工具欄中選擇“Add”。在出現(xiàn)框中分別輸入Title: 縱隔淋巴結(jié)切除方式對非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后生存的影響；的Review no: 001；Status: Title only；Date next stage expected: 29/

15、01/2004（您計劃初步完成該系統(tǒng)評價的時間）（圖6）。點擊“Save”保隨之彈出的框中選中“Dont ask meagain in this RevMan session” 然后點擊“OK”。最后點擊“Close”關(guān)閉框。5圖 6這樣就創(chuàng)建好了我們要進行的系統(tǒng)評價，單擊 Reviews 下方、題目大寫“T”左側(cè)的“”使之變成“”展開新創(chuàng)建系統(tǒng)評價的各級菜單，可見每一個系統(tǒng)評價由圖 7所示六個部分，每一部分下面還有多級副標(biāo)題和項目。圖 7 Cover sheet：主要包括了該系統(tǒng)評價題目和作者以及支助來源的一些基本的情況。相當(dāng)于該系統(tǒng)評價的封面（cover）。 Text of review：

16、在這里可以錄入系統(tǒng)評價的草案、摘要以及全文。文章的框架、格式主要參照這一部分。 References：該部分提供了被納入 Meta 分析的研究和其他參考文獻相關(guān)信息的儲存位置。 Tables：各入選研究的數(shù)據(jù)經(jīng)處理提取后輸入這里的表格以待 RevMan 軟件計算?！癟ables”是 RevMan 的部分，“References”和“Figures”中的大部分功能都可以在“Tables”中實現(xiàn)，請著重留意。其實只要您不是要把您的以電子的形式到 Cochrane館，只要搞清楚“Tables”這部分就基本上可以把文章 制出來了。 Figures：顯示各文獻數(shù)據(jù)經(jīng)綜合定量合并分析后得出的 Meta 分

17、析森林圖和評價文獻偏倚的倒漏斗圖（funnelplot）等。 Comments and Criticisms：供作者回饋 Cochrane 系統(tǒng)評價資料庫中讀者的評論和建設(shè)性的評判。下面我們先從“Tables”這一2.5 納入研究的數(shù)據(jù)處理和錄入部分入手。選定題目，制定檢索策略，廣泛系統(tǒng)地收集文獻，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)剔除不符合要求的文獻并進行各個試驗的質(zhì)量評估和特征描述之后。我們就要運用上面提及的 RevMan的部分“Tables”來進行數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計學(xué)處理了。首先我們把納入的 4 個研究的數(shù)據(jù)資料提取如表 1 所示（見原文）：6表 1 納入研究的原始文獻數(shù)據(jù)表清掃組采樣組年份作者研究質(zhì)量評估

18、數(shù) n總?cè)藬?shù) N數(shù) n總?cè)藬?shù) N1998K SugiA11599561998J.R.IzbickiA267642932000Steven M .KellerB951861161872001Wu YilongA6216080160單擊 Tables 左側(cè)的“”展開表格的各級菜單，可見此部分由圖 8 所示 5 個部分。關(guān)鍵之處在于要先在“Characteristics of include studies”或者“Characteristics of ongoingstudies”加入納入研究之后才能在“Comparison and data”中錄入數(shù)據(jù)。另一個使用的巧是多使用右鍵，然后在下拉菜單或

19、者工具欄中選擇相應(yīng)令。圖 8右鍵單擊“Characteristics of include studies”，在菜單中選擇“Edit”，在跳出的框中單擊右下角的“Add study”如圖 9（這一操作將實現(xiàn)“References”中的部分功能）。Study ID 由“第一作者姓名年份”，如“Wu Yilong 2001”，同法根據(jù)表 1 輸入 4 個研究的“Study ID”和“Year”，最后“Save”and“Close”。最右方的“Allocation concealment”（隨機分配方案隱藏）用于評定入選研究的隨機分組方法的應(yīng)用情況，分有四個等級：A：Adequate(適當(dāng)?shù)?，B：

20、Unclear（不清楚的），C：Inadequate（不恰當(dāng)?shù)模珼：Not used（未使用）。注意：在這里輸入后各研究的排列順序是按照 Study ID中作者的首字母，而不是按照年份或者輸入順序。7圖 9右鍵單擊“Comparisons and data”，在菜單中選擇“Add”，在 Description 下方的文本框中輸入“清掃組 versus 采樣組”如圖 10，點擊“OK”保存。圖 10可以看到“Comparisons and data”左邊多了一個“”，下方出現(xiàn)一級菜單“清掃組 versus 采樣組”，右鍵單擊“清掃組 versus 采樣組”，在菜單中選擇“Add”，隨即彈出一個

21、“Add outcome/category”單選框，選中“Dichotomous”（計數(shù)資料）后點擊“OK”（圖 11）。該選框提供了 5 種數(shù)據(jù)類型的選擇,其中最常用的是“Dichotomous”和8“Continuous”。zDichotomous：適用于離散型變量的計數(shù)資料和有序變量。數(shù)據(jù)錄入時需要各組發(fā)生該結(jié)局或的人數(shù)和各組總?cè)藬?shù)。（詳見下文）zContinuous：適用于連續(xù)型變量的計量資料。數(shù)據(jù)錄入時需要各組的例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差。zzIndividual patient data：單個患者數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)輸入?yún)⒄铡癉ichotomous”。Generic inverse var

22、iance：計算提取的數(shù)據(jù)。需要治療效應(yīng)的估計值、標(biāo)準(zhǔn)誤和入組總?cè)藬?shù)。（罕見情況下涉及）zOther data：其他數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)通過純文本格式輸入。圖 11隨之彈出“Dichotomous outcome/category” 三個分頁面?？颍譃?General、Statistical、Graphz在 General 中輸入 Outcomber：01；Description：隨訪截尾時間的和存活狀況；Group labels：清掃組（取代默認(rèn)的 Treatment)，采樣組（取代默認(rèn)的 Control)。在 Statistical 中全部取默認(rèn)值，Total：Yes；confidence int

23、erval：95；Default Statisticalzmethod：Odds ratio ，F(xiàn)ixed effect m。z在 Graph 中輸入 left：Favours 清掃組；right：Favours 采樣組；Default graph scale： 0.110。事實上，上述的各種選項在最終的結(jié)果分析（analysis）或圖形顯示（figures）中還可以根據(jù)不同的情況隨時調(diào)整，具體見下文。點擊“OK”后可以見到，在“清掃組 versus 采樣組”的左邊多了一個“”，下方多了一個表示計數(shù)資料的“紅心和藍十字”的圖標(biāo)。右鍵點擊，在菜單中選擇“Add”， 在相繼彈出的選框中選擇“Stu

24、dy”，點擊“OK”（圖 12）。“Study”上方的選項“Sub-category”適用于亞組分析。9圖 12接著會彈出一個“Add studies to data table”框，按順序逐一選中剛才加入到“Characteristics of include studies”中的四個研究，并點擊“Add”（圖 13）加入到圖 14所示的表格中。由于在“Characteristics of include studies”中輸入的各研究的排列順序是按照 Study ID 中作者的首字母，而不是按照年份或者輸入順序（見上文及圖 9），所以要利用圖 14 中最右邊一列“order”來調(diào)整各研究的

25、顯示順序使之和表 1 相符，否則容易引起輸入錯誤。方法是先在“order”列中輸入各研究的顯示順序，如 2，1，3，4，然后單擊一下“order”，各研究就會按照您希望的順序排列。接下來的任務(wù)就是把表 1 中的數(shù)據(jù)機械地輸入如圖 14 的表格中。最后點擊“Save”和“Close”保存。點擊菜單欄中黃色“？” 左側(cè)的快捷方式“Analysis”后將出現(xiàn)如圖Figures 中的大部分功能）。15的畫面（這一操作將實現(xiàn)在圖 1310圖 14圖 15和存活狀況”或單擊其左方的灰色正方形，您就會發(fā)雙擊“01 隨訪截尾時間的現(xiàn)“meta 分析森林圖”在一秒鐘之后呈現(xiàn)在我們眼前（圖 16）。11圖 16面

26、對這個有點象 Cochrance 協(xié)作網(wǎng)標(biāo)志的 Meta 分析森林圖（MetaView），我們最關(guān)心的當(dāng)然是如何閱讀。左起第四列的“OR(fixed)95%CI”中，每一橫線代表一個試驗結(jié)果的置信區(qū)間(confidence interval ，CI)，橫線的藍點是點估計值，置信區(qū)間是真值可能的范圍，反映結(jié)果的準(zhǔn)確性，橫線越長，說明樣本量越小，結(jié)果欠準(zhǔn)確可靠；橫線越短，說明樣本量越大，準(zhǔn)確性越高，結(jié)果越。最下方的菱形代表多個 RCT 的綜合結(jié)果。垂直線（代表 OR=1,RR=1 或 RD=0）將圖分為左右兩半，用于結(jié)果差異有無統(tǒng)計學(xué)意義：橫線/菱形與垂直線相交則表明該 RCT 中不同治療措施之間

27、差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于不利結(jié)局如、疾病進展、殘廢等，橫線/菱形完全在垂直線左側(cè)表示治療組更有效，完全在右側(cè)表示對照組更有效；對于有利結(jié)局如治愈、緩解等則剛好相反12。左起第五列的“Weight”表示各個試驗的權(quán)重。一般來說，對于計數(shù)資料如本研究使用樣本量作為權(quán)重的衡量依據(jù)，樣本量越大，權(quán)重越大；計量資料則采用標(biāo)準(zhǔn)差作為權(quán)重的衡量依據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)差越小，權(quán)重越大。也有以納入研究的質(zhì)量評分作為權(quán)重的衡量依據(jù)。森林圖左下方是齊性檢驗(test for heterogeneity)的依據(jù)，詳見下文。對于這個“縱隔淋巴結(jié)切除方式對非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后生存的影響”的系統(tǒng)評價，目的是比較清掃組（治療組）和采樣組（

28、對照組）在隨訪截尾時間內(nèi)這一不利結(jié)局12的發(fā)生率?？偣?19982001 年之間四個研究入選，清掃組總共 481 例，采樣組總共 496例。綜合結(jié)果表明 OR=0.67(95%CI，0.51-0.86)0，菱形完全位于垂直線的左側(cè)，得出清掃組更有效的結(jié)論。我們還可以比較兩種或多種不同設(shè)計對相同問題進行的 Meta 分析是否會得出不同的結(jié)果，也就是敏感性分析（sensitivity analyses）。這里留給讀者一個問題:如剔除 Steven M .Keller2000 這篇非前瞻性隨機對照研究后得出的分析結(jié)果是否不同？我們再看圖 16 上面的菜單欄，這里提供了很多個性化的功能，可以使您用不同

29、的方式顯示“Meta 分析森林圖”，這需要調(diào)整上述“Dichotomous outcome/category”框中的各種選項。現(xiàn)在逐一把最常用的如下：zFile：通過文本、網(wǎng)頁、各種格式的圖片（PNG、JPG、BMP）、word 等的形式保存或者打印“Meta 分析森林圖”。Edit：把結(jié)果通過剪貼板的形式輸出。 Display：通過“scale”調(diào)整森林圖的顯示比例；通過“confidence interval”選擇置信區(qū)間的范圍；除了圖 16 中顯示最常用的 study ID、Raw data（原始數(shù)據(jù)）、Graph（這里指森林圖）、Weight（權(quán)重）、Effect estimate a

30、nd CI（效應(yīng)估計量和置信區(qū)間范圍）以外，還可以顯示各納入研究的 Year(年份)、Quality（研究質(zhì)量）、User definedorder（使用者定義的顯示順序）、O-E and variance（觀察期望數(shù)及變異）。zz點擊該欄最下方的“Funnel plot”將會顯示“倒漏斗圖”以了解文獻潛在的偏倚（publication bias），“倒漏斗圖”顯示不對稱，提示偏倚，偏倚的最主要是結(jié)果的文章。此外方法學(xué)質(zhì)量低下、試驗組和對照組基線資料的差異、機遇和弄虛作假等因素也會導(dǎo)致倒漏斗圖的不對稱分布。Funnel plot 是指從單個研究估計得來的治療效果（x 軸）與每項研究的樣本大?。?/p>

31、y軸）所作出的散點圖形。因為治療效果估計值的準(zhǔn)確性是隨著研究樣本量的增加而增加的，所以小樣本研究的效應(yīng)值在、寬廣地分布在圖形底部，而大樣本研究的效應(yīng)值相對集中地分布在圖形中部或頂部，由于大樣本研究的效應(yīng)值分布隨著樣本量的增加而逐漸集中變窄。圖形形狀類似于一個倒置的漏斗。在沒有偏倚的情況下，呈現(xiàn)對稱的倒漏斗狀；如果偏倚，比如結(jié)果的研究未能，就會出現(xiàn)圖形缺角。RevMan4.2 采用 1/SE 代替樣本量對應(yīng)效應(yīng)值作圖。根據(jù)圖 17 可以猜測入選的四篇文獻的偏倚不大，但根據(jù)僅有的四個研究作出判斷仍然是依據(jù)不夠充足的，因為通過“倒漏斗圖”下結(jié)論的前提是在入選研究數(shù)量13足夠多。Funnel 的對稱與

32、否沒有正式的定義，RevMan4.2 中也沒有提供任何檢驗的方法。只是通過視覺的觀察，結(jié)果在不同的觀察者之間往往差異。入選研究越少，結(jié)論就越難以統(tǒng)一。Egger 和他的同事開發(fā)了一種簡便的 funnel plot 圖形檢在越來越為 Cochrane 系統(tǒng)評價廣泛應(yīng)用。1314驗圖 17Sort：可以通過 study，weight，effect estimate，year，quality，User defined order 等多種方式排列各研究的顯示順序。zzStatistical：最實質(zhì)性的一項。效應(yīng)指標(biāo)選擇一般包括計數(shù)資料或計量資料；資料合成方法包括固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型a對于計數(shù)資料

33、有 Peto odds ratio、Odds ratio 、Relative risk、Risk difference 四種衡量效應(yīng)尺度的選擇。計數(shù)資料如與否、生存和、有效和無效、治愈和未治愈等這些非此即彼的二分類數(shù)據(jù)用優(yōu)勢比（odds ratio, OR）、相對度(relative risk,RR)、風(fēng)險差異(risk difference,RD)、風(fēng)險比（hazard ratio, HR）表示干預(yù)的結(jié)果，計算中要求列出各組發(fā)生該結(jié)局或的人數(shù)和總?cè)藬?shù)。Peto 法的 OR 是傳統(tǒng)方法（Mantel-Haenszel）的一種改進，對小概率結(jié)局的結(jié)果進行匯總時是最有效而且偏倚最小的方法。理清他們

34、之間的異同非常重要，事實上不少系統(tǒng)評價者在一些隨機對照試驗中不恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用了這些效應(yīng)指標(biāo)。HR 和 RR 意義相近，一般可以換用，各計數(shù)指標(biāo)的比較見表 3（表 3 中公式的字母參照表 2）15，16。14表 2四格表結(jié)局是否干預(yù)組AB對照組CD表 3 計數(shù)資料各指標(biāo)的比較OR（odds ratio）RR (relative risk)RD (risk difference)名稱優(yōu)勢比相對度風(fēng)險差異定義病例組與對照組率之比干預(yù)組與對照組結(jié)干預(yù)組與對照組的結(jié)局局發(fā)生率之比發(fā)生率之差公式(A/B)/(C/D)A/(A+B)/C/(C+D)A/(A+B)C/(C+D)指標(biāo)類型相對（比值）相對（比值）絕對

35、（差值）Meta-分析圖的垂線110適用范圍病例對照研究（回顧性的病隊列研究，隨機對照隨機對照試驗因?qū)W分析）試驗（前瞻性）（前瞻性）備注目前最常用于 Meta 分析中Meta-分析中尤其在如果兩率較大，檢驗兩率的差值用 RD 值較好；如尤其是病因?qū)W探討中，但優(yōu)非小概率中使越性仍有待評估。 如果 用 RR 是最安全的，果兩率差值較小，則用A<B,C<D, 并且是罕見而且容易為大多數(shù)OR、RR、HR 這些相對性則 ORRR。OR 是病例對人理解。對于罕見事指標(biāo)較好。由于是兩組之照研究的最大優(yōu)勢（對于罕件，用 OR 來估計差，RD 的變異性最大。RR 是完全可行的，見，隊列研究實際上難以

36、進行）。Peto odds ratio 對甚至可以說，某結(jié)局于極小概率有最好的適的發(fā)生率越低，用OR 估計 RR 的可靠應(yīng)性，但前提是各試驗的同質(zhì)性好。性越強。一般來說OR<RR，用 OR 來估計風(fēng)險會更敏感一些。15我們可以嘗試在 Peto odds ratio、Odds ratio 、Relative risk、Risk difference 四種模式之間切換，事實上對于本研究，四種模式雖然具體的結(jié)果有所差異，卻可以得出一致的結(jié)論。b對于計量資料，有 Weighted mean difference 、Standardised mean difference 的選擇zweighted

37、 mean difference：每一試驗中采用同一種標(biāo)準(zhǔn)方法測量連續(xù)變量結(jié)局時使用。正態(tài)分布的計量資料如身高、血壓、生化指標(biāo)等大多數(shù)適用于這種情況，用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference, WMD）作為效應(yīng)尺度，數(shù)據(jù)提取時需要各組的例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)的均數(shù)以及標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）。注意這里指的是標(biāo)準(zhǔn)差而不是標(biāo)準(zhǔn)誤（standard error，SE），如果某原始文獻中該值和其他研究的差異太大，尤其對于國外文獻，要注意鑒別和轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換公式是 SE=SD。一般來說，nSD 重在描述變量值的分布，如參考值范圍；SE 重在反映抽樣誤差的大小，表明用

38、樣本均數(shù)估計總體均數(shù)的可靠程度，如置信區(qū)間。具體的例子可以通過File/Import/Reviews/Exercise/Remgs 找到，是一個 RevMan4.2 自帶的一個關(guān)于“Fitness programme versus junk food”的系統(tǒng)評價。與計數(shù)資料的“紅心和藍十字”圖標(biāo)有所不同，計量資料的圖標(biāo)是一個“溫度計”（圖 18）zStandardised mean difference：當(dāng)各試驗采用不同的測量工具用不同的測量時使用。多見于同一種疾病多種設(shè)計不同的評分量表的情況。如評價功能狀態(tài)的 KPS 百分法和 ZPS 的五分法，評價抑郁癥的多種評分法等。圖 18偏態(tài)分布的計

39、量資料如中位生存期有截尾數(shù)據(jù)，不能用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)來16描述， Meta 分析的方法仍善。c .齊性檢驗 Fixed effect m的選擇（固定效應(yīng)模型）、Random effect m（隨機效應(yīng)模型）Meta 分析的異質(zhì)性主要由兩部分組成，一是原始文獻質(zhì)量的異質(zhì)性，可以根據(jù)圖 9 最右方的“Allocation concealment”（隨機分配方案隱藏）估計結(jié)合 Jadad 評分量表（05 分）從隨機分組方法、盲法的應(yīng)用、隨訪三個方面評價，然后用“Sub category”進行亞組分析。異質(zhì)性的另一個重要來源是納入分析的各研究結(jié)果的一致性或趨向性，用檢驗統(tǒng)計量

40、 Q 表示，它符合 =K-1 的2 分布。本研究的分析結(jié)果顯示 P=0.680.05（見圖 16 左下角），因此認(rèn)為各研究同質(zhì)性較好，可用固定效應(yīng)模型進行分析，保持選項不變。否則需要改為“Random effect m”。怎樣理解這兩種模型呢？舉個簡單的例子：讓十個學(xué)生去測量操場中的同一根旗桿，旗桿長度的測量值可以看作是一個固定效應(yīng)模型；然而如果讓一個學(xué)生去測量操場上長度不同的十根旗桿，旗桿長度的測量值則是隨機效應(yīng)模型。一般來說，隨機效應(yīng)模型得出的結(jié)論偏向于保守，置信區(qū)間較大，更難以發(fā)現(xiàn)差異，帶給我們的信息是如果各個試驗的結(jié)果差異很大的時候，是否需要把各個試驗合并需要慎重考慮，作出結(jié)論的時候就

41、要更加。從另一個角度來說，Meta 分析本來就是用來分析結(jié)論不一致甚至是相反的臨床試驗，通過 Meta 分析提供一個可靠的綜合的，如果每個試驗的結(jié)果都一模一樣，根本就沒有必要作 Meta 分析，因此要通過齊性檢驗來解決這對矛盾。26進一步完善現(xiàn)在已經(jīng)完成大部分工作了，下面的步驟有助于使之更完善及其他的一些細(xì)節(jié)問題，繼續(xù)做好一個完整的系統(tǒng)評價。aCover sheet：在這里錄評價的協(xié)作者、貢獻者、內(nèi)部外部支持者的情況。跟蹤本課題的進展，新的臨床試驗研究后應(yīng)及時在“Whats new”中更新。bText of review：當(dāng)您與相應(yīng)的 Cochrance 系統(tǒng)評價組，申請系統(tǒng)評價的題目（tit

42、le）得到批準(zhǔn)后，就要開始撰寫系統(tǒng)評價的草案或稱為計劃書（protocol）, 草案完成后送交相關(guān)的 Cochrance 系統(tǒng)評價組編輯部接收評價、修改，直至其滿意，然后批準(zhǔn)發(fā)布在Cochrance是完成全文（full review）的書寫，送交相關(guān)的 Cochrance 系館上。再統(tǒng)評價組編輯部修改審批同意后在 Cochrance館電子上。最后的工作是不斷地定期更新。圖 19 是 Lung Cancer Group 在 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)上的部分系統(tǒng)評價，最右方17顯示“T”的僅了題目（title）；顯示“P”者完成了計劃書（protocol）的撰寫；顯示“R”者全文（full rev

43、iew）已經(jīng)發(fā)布在 Cochrance館電子上。圖 19全文包括大綱、摘要、背景、目的、入選標(biāo)準(zhǔn)、檢索策略、研究方法、研究特征描述、入選研究質(zhì)量評估、結(jié)果、討論、結(jié)論、致謝、潛在的利益等部分(圖 20)。18圖 20 cReferences：通過點擊右鍵及由菜單欄中選擇“add”添加被納入 Meta 分析的研究和其他參考文獻（這 能也可以在“Table”中實現(xiàn)），包括納入研究(Included studies)、排除研究(Excluded studies)、等待評價研究（Studies awaiting assessment)、正在進行研究(Ongoing studies)幾部分。在這里可以錄

44、入各研究的詳細(xì)資料。dFigures：其主要的功能已在“Tables”中實現(xiàn)，在這里還可以把在“Tables”中生成的各種格式的結(jié)果包括“Funnel plots”等在內(nèi)?！癆dditional figures”中。要獲得最詳盡的關(guān)于 RevMan 及Meta 分析統(tǒng)計學(xué)知識的，請參考軟件自帶的“RevMan User guide”、“Help”菜單欄下面的“Handbook”、“FAQ”、“RevMan help”、“StyleGuide”和“RevMan exercise”。選擇一個好的題目，廣泛檢索已經(jīng)的、國內(nèi)外正在進行的、因為結(jié)果而未能面的、以及會議、等文獻，和 Cochrane 協(xié)作

45、網(wǎng)19并不斷反饋，甚至可以把系統(tǒng)評價以電子的形式在 Cochrane館或者在 Lancet、JAMA 等 IF 很高的雜志上。3結(jié)語Meta 分析雖有它科學(xué)、合理的一面 ，但也著不少局限與問題。由于 Meta 分析屬于描述性二次分析，混雜偏倚、文獻偏倚以及分析方法本身的一些缺點，在醫(yī)學(xué)應(yīng)用 Meta 分析17。實踐和科研中應(yīng)該正確認(rèn)識以上的主要是狹義的 Meta 分析統(tǒng)計學(xué)處理過程，只是廣義 Meta 分析最機械的一部分。一篇好的 Meta 分析，需要對系統(tǒng)評價過程中的每一步驟加以考慮，近年臨大量應(yīng)用型 Meta 分析文獻的涌現(xiàn)著隱憂。Meta 分析必須遵循一定的方法和步驟，強調(diào)廣泛的檢索（）

46、，強調(diào)制定明確的文獻納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)（），在對納入研究嚴(yán)格質(zhì)量評價的基礎(chǔ)上采用正確的統(tǒng)計學(xué)方法進行定量合并，盡量減少偏倚。如果把研究質(zhì)量和特性各不相同的結(jié)果簡單加以合并，就會出現(xiàn)“合并蘋果、橙和一些檸檬”的現(xiàn)象，不但影響Meta 分析結(jié)果的真實性和可靠性，甚至得出誤導(dǎo)性的結(jié)論18。我們可以參考 1999 年由加拿大渥太華大學(xué) David Mother的小組提出的對 Meta 分析報告質(zhì)量方法學(xué)評價的指南QUOROM(the quality of reporting of Meta-analysis)19,20。表明，Cochrane 協(xié)作網(wǎng)成員在 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)統(tǒng)一工作手冊指導(dǎo)下和相應(yīng)

47、的編輯部幫助下制作的系統(tǒng)評價在其質(zhì)雜志上的普通系統(tǒng)評價21，因此閱讀任何非量、偏倚等方面均優(yōu)于其他一般Cochrane 系統(tǒng)評價組的系統(tǒng)評價時，應(yīng)當(dāng)質(zhì)疑其是否真正做到了系統(tǒng)性22，避免 Meta分析對一些有爭議的課題過早地做出定論，從而抑制對有爭論的課題的進一步深入研究。高質(zhì)量的系統(tǒng)評價結(jié)果與高質(zhì)量的多中心隨機對照試驗同樣能得出可靠的結(jié)論，被循證醫(yī)學(xué)列入質(zhì)量最高的證據(jù)級別，并作為權(quán)威治療指南最重要的證據(jù)基礎(chǔ)。對于那些已經(jīng)通過大樣本、多中心臨床試驗的研究，不必再作 Meta 分析；而對那些設(shè)計很差、偏倚大的研究資料，Meta 分析并不能得出的結(jié)論23。那么什么時候做 RCT，什么時候做系統(tǒng)評價呢

48、？選題相當(dāng)重要，評價畢竟是一個利用現(xiàn)有資料的回顧性研究，故資料的多少和質(zhì)量的好壞直接決定了將來系統(tǒng)評價的質(zhì)量，很難想象僅有為數(shù)不多的小樣本試驗?zāi)茏鞒龊玫南到y(tǒng)評價，這個時候作這方面的 RCT 會更有價值。所以我們在動手評價之前最好查查目前相關(guān)研究 RCT，避免走彎路。對以往的臨床試驗進行 Meta 分析可以發(fā)現(xiàn)某些問題已經(jīng)有結(jié)論，不必再重復(fù)研究，避免浪費大量的人力物力財力并以生命為代價進行大規(guī)模的臨床試驗和低水平的重復(fù)工作。20Meta 分析并不是萬能的，沒有設(shè)計良好至少是小樣本的 RCT 作為基礎(chǔ)，它將無用武之地；但 Meta 分析也不僅僅是統(tǒng)計學(xué)應(yīng)用得當(dāng)將是對世界范圍內(nèi)的醫(yī)學(xué)，有了設(shè)計良好的

49、 RCT 作為基礎(chǔ)，它將有所作為，的一種最大的節(jié)約和有效的利用。參考文獻1，李幼平，等Cochrane 協(xié)作網(wǎng)及 Cochrane館M.北京：科學(xué),2002：i.2 Glass GV. Primary, secondary, and meta analysis of research J.Education Research, 1976 ,6 (5):3.3 Primary, secondary and meta analysis of research. Educ. Res. 5: 3-8 ( 1976 ).45方積乾,.Meta 分析.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)M. 北京：衛(wèi)生,2002,150-209.，李幼平，等Cochrane 協(xié)作網(wǎng)及 Cochrane2526館M.北京：科學(xué),2002：6Clarke M ,Oxman A D, editors. Cochrane Reviewers Handbook 4.0updated July1999;Section6.In:TheCochraneLibrarydatabaseonCDROM.TheCochraneCollaboration. Oxford: Update Software;2000,issue 1，李幼平，等. Cochrane