微33+其他病毒及朊粒

1、 狂犬病病毒狂犬病病毒 Rabies Virus人乳頭瘤病毒人乳頭瘤病毒 Human Papillomavirus 朊粒（朊粒（prion）主要內(nèi)容主要內(nèi)容 狂犬病毒、狂犬病毒、HPV、朊粒生物學性狀、朊粒生物學性狀 狂犬病毒、狂犬病毒、HPV、朊粒致病性。、朊粒致病性。 狂犬病毒微生物學檢查方法，防治原則狂犬病毒微生物學檢查方法，防治原則Rabies VirusRabies Virus狂犬病狂犬病k 又稱又稱“恐水癥恐水癥”，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳染?。?，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳染病；人畜共患病人畜共患病k 主要癥狀：高度興奮、恐水、咽肌痙攣不能進主要癥狀：高度興奮、恐水、咽肌痙攣不能進食、全身進

2、行性癱瘓；呼吸和循環(huán)衰竭而死亡。食、全身進行性癱瘓；呼吸和循環(huán)衰竭而死亡。k 病死率幾乎病死率幾乎1001、形態(tài)結構、形態(tài)結構v有有包膜病毒包膜病毒，彈狀，彈狀，6085X130300nm，衣殼為螺旋對稱形，衣殼為螺旋對稱形，有刺突，有刺突，包膜有大量糖蛋白突起血凝素包膜有大量糖蛋白突起血凝素v核心為核心為 (-)ssRNAv感染細胞胞質(zhì)內(nèi)形成嗜酸性包涵體感染細胞胞質(zhì)內(nèi)形成嗜酸性包涵體-Negri body（內(nèi)基小體內(nèi)基小體）一、生物學性狀一、生物學性狀 狂犬病毒狂犬病毒Rabies Virus病毒復制病毒復制 易感動物范圍大易感動物范圍大 家畜（狗、貓）家畜（狗、貓） 野生動物（狼、狐貍、野

3、生動物（狼、狐貍、猴、蝙蝠等）猴、蝙蝠等）在中樞神經(jīng)細胞中增殖，在中樞神經(jīng)細胞中增殖，形成形成內(nèi)基氏小體內(nèi)基氏小體。內(nèi)基小體內(nèi)基小體：狂犬病毒狂犬病毒在神經(jīng)細胞內(nèi)增殖，可形成在神經(jīng)細胞內(nèi)增殖，可形成胞漿內(nèi)嗜酸性的、圓形或橢圓形的包涵體，可輔胞漿內(nèi)嗜酸性的、圓形或橢圓形的包涵體，可輔助診斷狂犬病。助診斷狂犬病。嗜神經(jīng)性嗜神經(jīng)性內(nèi)基小體內(nèi)基小體病毒病毒AgAg和毒力變異和毒力變異 根據(jù)包膜糖蛋白根據(jù)包膜糖蛋白G G蛋白，分成蛋白，分成野毒株野毒株（Wild strain） 固定毒株固定毒株（Fixed strain） 變異株變異株對家兔致病力強對家兔致病力強，對人和犬的對人和犬的 致病力減弱致病力

4、減弱 可制成疫苗可制成疫苗抵抵抗力抗力 不強不強：對熱敏感對熱敏感 56 C 30-60 min或或100 C 2 min可滅活?？蓽缁睢?在腦組織中室溫或在腦組織中室溫或4可持續(xù)可持續(xù)1 12 2周周滅活病毒：滅活病毒：酸、堿、有機溶劑、表面活性劑酸、堿、有機溶劑、表面活性劑 （肥皂水、離子型或非離子型去垢劑）肥皂水、離子型或非離子型去垢劑）等敏感等敏感*易感動物：易感動物： 家畜和野生動物家畜和野生動物 蝙蝠可能是重要蝙蝠可能是重要 的儲存宿主的儲存宿主致致病性病性 * 動物間狂犬病動物間狂犬?。夯疾游锘疾游镆б麄】祫游锒鴤鞑ァ＝】祫游锒鴤鞑?。 人被患病動物咬傷致病人被患病動物咬傷

5、致病。 發(fā)病率為發(fā)病率為30%-60%。*一旦發(fā)病，一旦發(fā)病，死亡率達死亡率達100%。致病性與免疫性致病性與免疫性發(fā)病機制發(fā)病機制 人被病犬咬傷人被病犬咬傷病毒隨犬唾液經(jīng)傷口進入人體病毒隨犬唾液經(jīng)傷口進入人體（v v在入侵部位的肌肉細胞中增殖）在入侵部位的肌肉細胞中增殖）通過神經(jīng)肌肉接頭侵入周圍神經(jīng)通過神經(jīng)肌肉接頭侵入周圍神經(jīng)神經(jīng)節(jié)直至中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)節(jié)直至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦組織中病毒迅速增殖擴散）（腦組織中病毒迅速增殖擴散）沿傳出神經(jīng)傳至唾液腺及其他組織。沿傳出神經(jīng)傳至唾液腺及其他組織。前驅期：前驅期：發(fā)熱、傷口處感覺異常、煩躁不安等發(fā)熱、傷口處感覺異常、煩躁不安等麻痹期：麻痹期：昏迷、呼吸

6、和循環(huán)衰竭昏迷、呼吸和循環(huán)衰竭死亡死亡（病死率幾乎（病死率幾乎100100）2 24 4天天興奮期：興奮期：恐光、恐水、恐聲、陣發(fā)性咽喉肌痙攣恐光、恐水、恐聲、陣發(fā)性咽喉肌痙攣3 35 5天天臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)潛伏期：潛伏期：通常通常3-83-8周周長至數(shù)年長至數(shù)年典型臨床表現(xiàn)：狂犬?。ǖ湫团R床表現(xiàn)：狂犬?。ǎ?* 可誘導機體產(chǎn)生可誘導機體產(chǎn)生中和抗體中和抗體，中和游離病毒。，中和游離病毒。* 疫苗接種對預防該病有效。疫苗接種對預防該病有效。* 抗體對細胞內(nèi)病毒無作用，可能會因病抗體對細胞內(nèi)病毒無作用，可能會因病 理免疫加重疾病。理免疫加重疾病。免免疫性疫性微生物學檢查微生物學檢查v臨床表現(xiàn)臨床

7、表現(xiàn)病史病史診斷診斷 觀察咬人動物觀察咬人動物710d，如觀察如觀察期間動物發(fā)病，取動物腦部海期間動物發(fā)病，取動物腦部海馬回馬回查病毒抗原或內(nèi)基小體查病毒抗原或內(nèi)基小體v免疫熒光免疫熒光法：法： 檢測檢測病毒抗原病毒抗原vRT-PCR：檢測病毒核酸檢測病毒核酸四、防治原則：四、防治原則：1、控制犬類，普及家犬預防接種、控制犬類，普及家犬預防接種高危人群（獸醫(yī)、飼養(yǎng)員）注意個人防護高危人群（獸醫(yī)、飼養(yǎng)員）注意個人防護2、人被咬傷后：、人被咬傷后： 處理傷口處理傷口 3%-5%皂水或清水皂水或清水-75%酒精酒精/碘酒碘酒 被動免疫被動免疫 抗狂犬病馬血清抗狂犬病馬血清 抗狂犬病人抗狂犬病人Ig

8、主動免疫主動免疫 滅活疫苗（滅活疫苗（0, 3, 7, 14, 28d）Human Papillomavirus，HPV 主要感染皮膚粘膜細胞，引起增生性病變主要感染皮膚粘膜細胞，引起增生性病變 種類有種類有100多型多型 高危型高危型16,18引起：引起：宮頸癌宮頸癌 低危型：低危型：6,11引起：引起：生殖器尖銳濕疣生殖器尖銳濕疣* 球形球形，無包膜無包膜，50nm，衣殼呈衣殼呈2020面體立體對稱面體立體對稱* 核酸為核酸為雙鏈環(huán)狀雙鏈環(huán)狀DNA*E5、E6、E7基因：使細胞轉化基因：使細胞轉化-致癌致癌1 1、生物學性狀：、生物學性狀：二、致病性二、致病性 根據(jù)感染部位的不同，根據(jù)感染

9、部位的不同， HPV分為分為：嗜皮膚和嗜粘膜：嗜皮膚和嗜粘膜 致病機制：致病機制： 病毒復制病毒復制誘導上皮細胞增殖誘導上皮細胞增殖，使表皮增厚和角化，由，使表皮增厚和角化，由此形成乳頭狀瘤，也稱疣。此形成乳頭狀瘤，也稱疣。 高危型別高危型別HPV的一段游離基因可插入宿主染色體的任的一段游離基因可插入宿主染色體的任意位置，導致意位置，導致細胞轉化細胞轉化。 傳播方式傳播方式： 直接直接/間接接觸，性傳播，新生兒垂直傳播間接接觸，性傳播，新生兒垂直傳播HPVHPV引起宮頸癌機制示意圖引起宮頸癌機制示意圖二、致病性與免疫性二、致病性與免疫性疾病特點疾病特點不引起病毒血癥不引起病毒血癥多樣性：疣、尖

10、銳多樣性：疣、尖銳濕疣、喉乳頭瘤濕疣、喉乳頭瘤與宮頸癌有關與宮頸癌有關HPVHPV型別型別相關疾病相關疾病1、2、3、43、1076、116、1116、18、31、33等等57b12、32尋常疣尋常疣扁平疣扁平疣屠夫尋常疣屠夫尋常疣喉及口腔乳頭瘤喉及口腔乳頭瘤尖銳濕疣尖銳濕疣子宮頸癌子宮頸癌鼻腔良鼻腔良/惡性腫瘤惡性腫瘤口腔癌口腔癌HPVHPV型與人類疾病型與人類疾病尋常疣尋常疣(HPV1,2,4(HPV1,2,4型型) )跖疣跖疣扁平疣（扁平疣（HPV 3，10型）型）尖銳濕疣尖銳濕疣(HPV6,11型型)四、微生物學檢查四、微生物學檢查核酸檢測核酸檢測-PCR-PCR，核酸雜交法，核酸雜交

11、法血清學檢測血清學檢測WBWB免疫印跡法免疫印跡法三、免疫性三、免疫性感染后可以產(chǎn)生感染后可以產(chǎn)生AbAb，但是無保護作用，但是無保護作用，容易容易反復感染反復感染。* 治療方法治療方法 局部涂藥局部涂藥 用激光、冷凍、電灼或手術等方法除去疣體用激光、冷凍、電灼或手術等方法除去疣體* 預防預防 避免接觸避免接觸 HPV-VLP疫苗：二價（疫苗：二價（16/18型）疫苗型）疫苗 四價（四價（6/11/16/18型）疫苗型）疫苗四、防治原則四、防治原則中國可以接種中國可以接種HPV疫苗疫苗20062006年年6 6月月，HPVHPV疫苗獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局疫苗獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FD

12、AFDA）批準，成為世界上第一個預防癌癥的疫苗。）批準，成為世界上第一個預防癌癥的疫苗。 20162016年年7 7月月1818日日， 葛蘭素史克公司宣布：葛蘭素史克公司宣布： 希瑞適（希瑞適（CervarixCervarix，HPVHPV疫苗疫苗 1616型和型和1818型型 ） 獲得中國許可，成為國內(nèi)首獲得中國許可，成為國內(nèi)首個獲批的預防宮頸癌的個獲批的預防宮頸癌的HPVHPV疫苗。疫苗。 我們用的我們用的HPV疫苗疫苗是否過時？是否過時？默沙東旗下的默沙東旗下的 “佳達修佳達修”（Gardasil）HPV 4價疫苗。價疫苗。9價疫苗價疫苗：增加了：增加了31、33、45、52和和58 五

13、種亞型，對病毒的覆五種亞型，對病毒的覆蓋面也達到了蓋面也達到了90%。 第第34章章 朊粒朊粒 PrionProteinaceous infeciousProteinaceous infecious particle particle朊粒（朊粒（prion）v 概念概念： 是一種由是一種由正常宿主細胞正常宿主細胞基因編碼的、基因編碼的、構象異常的蛋白構象異常的蛋白質(zhì)質(zhì)，無核酸成分，具有自我復制能力和無核酸成分，具有自我復制能力和傳染性。傳染性。v 是是人和動物人和動物傳染性海綿狀腦病傳染性海綿狀腦?。═SETSE）的病原體。）的病原體。Stanley Prusiner.Prion resear

14、cher and 1997 Nobel Prize winnerv生物學特性生物學特性：疏水性糖蛋白，疏水性糖蛋白，27-30KD，存在，存在2種不同構象。種不同構象。正常：正常：PrPC，異常：，異常：PrPsc傳染性海綿狀腦病傳染性海綿狀腦?。╰ransmissible spongiform encephalopathy, TSE） * 動物動物TSE，如：，如： 羊瘙癢病羊瘙癢病 牛海綿狀腦病牛海綿狀腦?。˙SE）瘋牛病瘋牛病 * 人類人類TSE，如：，如： 庫魯病庫魯?。╧uru disease） 克克-雅病變種雅病變種（variant CJD, v-CJD）PrPC 與與 PrPSC

15、* * 正常宿主細胞具有編碼產(chǎn)生朊蛋白的基因，人正常宿主細胞具有編碼產(chǎn)生朊蛋白的基因，人類類PrP基因位于第基因位于第20號染色體，小鼠號染色體，小鼠PrP基因位基因位于第于第2號染色體號染色體。* * PrPC與與PrPsc由由同一染色體基因編碼同一染色體基因編碼，其氨基酸，其氨基酸序列完全一致（序列完全一致（253254aaaa），），差別差別在于它們在于它們空間構象上的差異空間構象上的差異。PrPC 與與 PrPSC* 正常正常情況下，情況下，細胞細胞PrP基因編碼產(chǎn)生細胞朊蛋基因編碼產(chǎn)生細胞朊蛋白（白（cellular prion protein, PrPC），），PrPC以以螺旋螺旋

16、為主為主，對蛋白酶，對蛋白酶K敏感，無敏感，無致病致病性。性。* 某些條件下，某些條件下，PrPC構型發(fā)生構型發(fā)生異常異常變化變化（以（以折疊折疊為主為主）形成致病的形成致病的PrPsc（羊瘙癢病朊蛋白羊瘙癢病朊蛋白，scrapie prion protein），對蛋白酶對蛋白酶K有抗性，具有有抗性，具有致病性與傳染性致病性與傳染性。抵抗力抵抗力 Prion對理化因素有對理化因素有很強的抵抗力很強的抵抗力 * 抵抗蛋白酶抵抗蛋白酶K的消化作用；的消化作用； * 標準的高壓蒸氣滅菌（標準的高壓蒸氣滅菌（121.3, 20 min）不能破）不能破壞壞Prion，需高壓蒸氣滅菌，需高壓蒸氣滅菌134

17、、2h，才能使，才能使其失去傳染性。其失去傳染性。 * 對輻射、紫外線、及常用消毒劑有很強的抗性。對輻射、紫外線、及常用消毒劑有很強的抗性。人和動物的人和動物的Prion病病 羊瘙癢病羊瘙癢病 水貂傳染性腦病水貂傳染性腦病 鹿慢性消瘦癥鹿慢性消瘦癥 牛海綿狀腦病牛海綿狀腦病 貓海綿狀腦病貓海綿狀腦病庫魯病庫魯?。╧uru disease）克雅病克雅病格斯特曼格斯特曼-斯召斯列綜合征斯召斯列綜合征致死性家族失眠征致死性家族失眠征克雅病變種克雅病變種 prion病共同特征病共同特征： 1. 潛伏期長潛伏期長（數(shù)年（數(shù)年-數(shù)十年），數(shù)十年）， 2. 慢發(fā)病毒感染慢發(fā)病毒感染：一旦發(fā)病，進行性加重致死

18、亡的：一旦發(fā)病，進行性加重致死亡的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退化性疾患。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退化性疾患。 3. 病理學特點病理學特點：大腦皮質(zhì)神經(jīng)元退化，空泡變性，：大腦皮質(zhì)神經(jīng)元退化，空泡變性， 形成淀粉樣斑塊，成為海綿樣腦病或白質(zhì)腦病。形成淀粉樣斑塊，成為海綿樣腦病或白質(zhì)腦病。 4. 免疫原性低免疫原性低，不能誘導特異性免疫應答，不能誘導特異性免疫應答 v-CJD病人大腦組織切片：示病人大腦組織切片：示海綿狀海綿狀病變病變（左）和淀粉樣蛋白沉淀（右）（左）和淀粉樣蛋白沉淀（右）人類人類Prion病病的的傳播途徑傳播途徑* 傳染性傳染性（TSE）：）： 如庫魯病如庫魯病、克雅病變種克雅病變種 多種途徑

19、傳播多種途徑傳播（消化道、血液、神經(jīng)及醫(yī)源性消化道、血液、神經(jīng)及醫(yī)源性） * 遺傳性遺傳性： 如家族性克雅病如家族性克雅病，與遺傳有關與遺傳有關（PrP基因突變）基因突變） * 散發(fā)性散發(fā)性： 如散發(fā)性克雅病如散發(fā)性克雅病，傳播途徑尚不明傳播途徑尚不明 多種途徑傳播多種途徑傳播途徑途徑關于庫魯病關于庫魯?。↘urus disease） 20世紀，新幾內(nèi)亞局部流行，主要癥狀：震顫、共濟世紀，新幾內(nèi)亞局部流行，主要癥狀：震顫、共濟失調(diào)、腦退化癡呆，漸至完全喪失運動能力，失調(diào)、腦退化癡呆，漸至完全喪失運動能力，36個個月內(nèi)因衰竭而死亡。月內(nèi)因衰竭而死亡。 Kuru：恐懼或寒顫，故稱庫魯病，以女性和兒童居多。：恐懼或寒顫，故稱庫魯病，以女性和兒童居多。 美國醫(yī)學家蓋杜賽克美國醫(yī)學家蓋杜賽克,1955年開始進行年開始進行20年研究，病毒年研究，病毒引起，與食用人肉的祭祀方式密切關聯(lián)引起，與食用人肉的祭祀方式密切關聯(lián) 1968年停止該儀式，拯救了一個部落，蓋杜賽克獲得年停止該儀式，拯救了一個部落，蓋杜賽克獲得了了1976年諾貝爾醫(yī)學獎。年諾貝爾醫(yī)學獎?；紟祠敳〉膬和紟祠敳〉膬和偱２’偱２。c病牛接觸或進食病牛肉是，與病