格列齊特生物粘附緩釋片的研制及其體內(nèi)體外評(píng)價(jià)_圖文

1、按照中國(guó)藥典年版二部的要求，對(duì)初步確定的色譜方法進(jìn)行專屬性、線性及耐用性等方法學(xué)驗(yàn)證，明確了各主要雜質(zhì)的柃測(cè)限及樣品配制方法，最終建立了本品有關(guān)物質(zhì)的檢查方法。實(shí)驗(yàn)表明，本方法靈敏度好，準(zhǔn)確度高，專屬性好可用于頭孢特侖新戊酯有關(guān)物質(zhì)的檢查。參考文獻(xiàn)日本藥局方注釋。國(guó)家藥典委員會(huì)，中華人民共和圍藥典（二部），北京：化學(xué)工業(yè)出版社，。袼列齊特生物粘附緩釋片的研制及其體內(nèi)體外評(píng)價(jià)張畢奎“蘇芬麗向大雄“朱運(yùn)貴“譚建國(guó)李煥德中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室湖南長(zhǎng)沙：中南大學(xué)藥學(xué)院長(zhǎng)沙湖南于金藥業(yè)有限公司，湖南株洲摘要目的制備格列齊特生物羋占附性緩釋片，考察其體外釋藥行為，離體組織粘附力，以及在犬體內(nèi)的藥

2、動(dòng)學(xué)。方法：以羥丙基甲摹纖維素（）和卡波姆（，）為生物粘附材料和骨架材料，乳糖為稀釋劑制備生物粘附忖緩釋片。以磷酸赫緩沖液（）為溶出介質(zhì)，測(cè)定生物粘附性緩釋片、和時(shí)的溶出度。以自制粘附力測(cè)定裝置測(cè)定、比較格別齊特牛物枯附性緩釋片及格列齊特（）片對(duì)家兔離體胃、腸組織的枯附力。采用法測(cè)定犬血漿中的格列齊特濃度，研究格列齊特生物粘附性緩稈片與格列齊特（）片在犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度。結(jié)果：生物聿占附忤緩釋片體外釋放符合緩釋制荊要求，其與家兔離件胃、腸組縱的粘附力明顯大于普通片剖且與腸的粘附力大于與胃的粘附力。藥動(dòng)學(xué)及生物利用度研究表明生物粘附性緩釋片和格列齊特（）片均為一室開(kāi)放模型，犬單次

3、口服格列齊特牛物粘附緩釋片與格列齊特（）片后主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)屆著羊異，終過(guò)劑量換算，格列齊特生物粘附緩釋片對(duì)格列齊特片的相對(duì)生物利用度為±。結(jié)論：格列齊特牛物柚附緩稈片的處方、工藝基本能夠滿足設(shè)計(jì)要求。格列齊特生物粘附緩釋片在胃、腸道具有較強(qiáng)的的車占附作用，利用生物枯附技術(shù)可以提高情列齊特的生物利用度。關(guān)鍵詞格列齊特；生物粘附緩釋片：粘附力；藥代動(dòng)力學(xué)，相對(duì)生物利用度格列齊特足目前治療型糖尿病的主要口服降糖藥物之一。目前常用于臨床的格列齊特制劑為格列齊特（達(dá)美康），為一具有一定緩釋特性的片劑，每日只需給藥次，但其生物利用度低，僅為格州齊特普通片的左右。近年法國(guó)施維雅推出了格列齊特

4、胃漂浮緩釋制劑，每片，每口次，控制血糖效果可維持。胃漂浮片可以延長(zhǎng)藥物在胃腸道中的停留時(shí)間，有可能增加藥物的吸收，但胃漂浮片存機(jī)體內(nèi)受食物、飲水及體位的影響較大。胃腸道生物粘附（）制劑是近年來(lái)研究較多的新型給藥系統(tǒng)，它僅能延長(zhǎng)藥物制劑在胃腸道的滯留時(shí)間，還能增加藥物與吸收粘膜的接觸，改變細(xì)胞膜的流動(dòng)性，增加藥物對(duì)小腸上皮細(xì)胞的穿透力。因而，可以促進(jìn)藥物的吸收，提高生物利用度”。本研究利用生物粘附技術(shù)，在國(guó)內(nèi)首次制備了格列齊特生物粘附性緩釋片，并對(duì)格列齊特生物粘附性緩釋片釋藥特征、體外組織粘附力進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究。材料與儀器格列齊特對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：）；格列吡嗪對(duì)照品（中國(guó)藥

5、品生物制品檢定所）；格列齊特原料（干金湘江藥業(yè)有限公司）；羥丙基甲基纖維素（，上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司惠贈(zèng)）：卡波姆（，北京公司）：乳糖（湖州食品化工聯(lián)合公司）；硬脂酸鎂（湖州食品化工聯(lián)合公司）；聚維酮（。，中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司）；其它輔料均為藥用級(jí)。甲醇（色譜純，）；乙睛（色譜純，）；冰醋酸（分析純，湖南師范大學(xué)化學(xué)試劑廠）：水為重蒸餾水。其它試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純（級(jí)）。家兔（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院提供），體重雌雄不限；健康犬只，雌雄各半，體重磚。格列齊特生物粘附緩釋片（自制）；格列齊特片（達(dá)美康，法國(guó)旌維雅藥廠、天津華津制藥廠合作生產(chǎn)，批號(hào)：）；島津一系列高效液相色譜儀：一智能藥物溶出

6、儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）：紫外分析儀（上海分析儀器廠）；分析天平（德國(guó)賽多利斯）。型花籃式單沖壓片機(jī)（上海三利制藥裝備有限公司）：，計(jì)（上海雷磁儀器廠）。方法與結(jié)果格列齊特生物粘附緩釋片處方根據(jù)文獻(xiàn)”“及正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定格列齊特生物粘附緩釋片基本處方為：格列齊特，羥丙基甲基纖維素（），卡波姆（），乳糖，乙醇溶液適量硬胎酸鎂，共制成片。其中格別齊特為主藥，、為骨架型生物粘附材料，乳糖為致孔劑，乙醇溶液為粘合劑，硬脂酸鎂為助流劑、潤(rùn)滑劑。制各方法按處方量將主藥及各輔料分別過(guò)目篩，混勻，噴霧加入乙醇溶液適量，制軟材，過(guò)目篩制粒，。干燥小時(shí)，整粒，加入約硬脂酸鎂，混勻，用犖沖壓片機(jī)制成約，的片劑。釋放度

7、測(cè)定參照中國(guó)藥典年版二部“格列齊特片”項(xiàng)下方法對(duì)緩釋片剎進(jìn)行檢查。取樣品，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典年版附錄第一法），以磷酸鹽緩沖液（）為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘轉(zhuǎn)，依法操作，在、和時(shí)各取樣，濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液，并即時(shí)補(bǔ)充磷酸鹽緩沖液（）。另精密稱取在。干燥小時(shí)的格列齊特對(duì)照品，置量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（）適量，置溫水浴中振搖使格列齊特溶解，放冷，用磷酸鹽緩沖液（）稀釋至刻度，搖勻取置量瓶中，用磷酸鹽緩沖液（）稀釋至刻度。照分光光度法（中國(guó)藥典年版附錄），在波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，分別計(jì)算出每片在上述個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累積釋放量。洲定結(jié)果見(jiàn)圖。圖一格列齊特牛物粘附性緩釋片釋藥曲線一牯跗片琶鑄一枯附片鑫稻一

8、粘附片塞嚓一格列齊特釋放時(shí)問(wèn)（）體外組織粘附力實(shí)驗(yàn)為考察格列齊特緩釋片是否具有生物粘附性，以及其與格列齊特片（）粘附特性的差異，以家兔離體胃、腸組織為粘附對(duì)象，以自制粘附力測(cè)定裝置“分別測(cè)定格列齊特片（）與格列齊特生物粘附緩釋片（批號(hào)：）在腸組織中的粘附力及格列齊特生物粘附性緩釋片在胃和腸組織中粘附力的差別，結(jié)果見(jiàn)表及表。表普通片與生物粘附緩釋片在腸組織中粘附力比較實(shí)驗(yàn)樣品實(shí)驗(yàn)次數(shù)平均值（）格列齊特片（）生物粘附片：三二！韭塹！”與普通片比較。表胃、腸組織粘附力比較實(shí)驗(yàn)樣品實(shí)驗(yàn)次數(shù)（）平均值（）胃小腸”與胃粘附力比較犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和相對(duì)生物利用度研究試驗(yàn)分組及給藥采用雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。將條受

9、試犬隨機(jī)等分成兩組，第組（試驗(yàn)號(hào)號(hào)）先喂服受試制劑（格列齊特生物粘附性緩釋片），后喂服參比制劑（格列齊特片），第組（試驗(yàn)號(hào)號(hào)）先喂服參比制劑，后喂服受試制劑。實(shí)驗(yàn)前禁食小時(shí)，于清晨：給藥，整片吞服。給藥小時(shí)后投食少油脂食物，小限飲水。于服藥前和服藥后，抽取前肢靜脈血各。周后交叉服藥，同時(shí)間點(diǎn)取血。血樣置含有肝素的離心管中，立即離心，分離出血漿，供血藥濃度測(cè)定。犬血漿藥物濃度測(cè)定方法標(biāo)準(zhǔn)液的配制精密稱取格列齊特對(duì)照品，置容量瓶中，用甲醇配制格列齊特標(biāo)準(zhǔn)貯備液（。），置冰箱中保存，使用時(shí)用流動(dòng)相稀釋至所需濃度。另精密稱取格列吡嗪對(duì)照品，置容量瓶中，用甲醇配制格列吡嗪標(biāo)準(zhǔn)液（。），作為內(nèi)標(biāo)。色譜條件

10、色譜柱：柱（，）：柱溫：。流動(dòng)相：，：醋酸溶液（：）；流速；。檢測(cè)波長(zhǎng)：。樣品處理血漿室溫解凍后，高速離心（），取上清液置預(yù)先用甲醇和水活化過(guò)的小柱中，樣品以約的流速通過(guò)柱，抽真空至，保持，然后依次用蒸餾水和甲醇各清洗雜質(zhì)，最后用甲醇洗脫，收集洗脫液，加入內(nèi)標(biāo)溶液（格列毗嗪）¨，置。水浴中用氮?dú)獯登?，殘?jiān)昧鲃?dòng)相溶解，進(jìn)樣，內(nèi)標(biāo)法定量。圖圖、分別為標(biāo)準(zhǔn)溶液、空白血樣、空白血樣中加入標(biāo)準(zhǔn)品和受試者服藥后血樣的色譜圖。格列齊特的保留時(shí)間約為，內(nèi)標(biāo)的保留時(shí)間約為，血漿內(nèi)源性物質(zhì)及其它雜質(zhì)不干擾樣品的分離測(cè)定。蘭；圖格列齊特對(duì)照品色譜圖望寶圖服藥前空白血樣色譜圖竺石盥圖空白血樣加入對(duì)照品色譜

11、圖苧望石日?qǐng)D服藥后血樣色譜圖線性范圍和最小可定量濃度用空白血漿將格列齊特標(biāo)準(zhǔn)貯備液稀釋成，的系列濃度溶液，按樣品處理方法處理并測(cè)定，以格列齊特峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積之比對(duì)濃度進(jìn)行線性回歸。得回歸方程為：“（），。線性范圍，最小可定量濃度為。以，至計(jì)算，方法的最低檢測(cè)限約為。配制含格列齊特濃度分別為低、中、高個(gè)濃度（、）標(biāo)準(zhǔn)系列血樣各；按“血漿樣品處理”項(xiàng)下操作，記錄格列齊特和內(nèi)標(biāo)峰面積。另配制含格列齊特濃度分別回收率及精密度、一，內(nèi)標(biāo)濃度為雌“的流動(dòng)相溶液子，進(jìn)樣，記錄格列齊特和內(nèi)標(biāo)峰面積。比較血漿樣品和流動(dòng)相樣品的峰面積，計(jì)算格列齊特和內(nèi)標(biāo)的蘋取回收率分別為和。取空白血漿及對(duì)照品溶液，按“線性范

12、圍和最小可定量濃度”項(xiàng)方法制備格列齊特低、中、高三個(gè)濃度（、）的質(zhì)量控制（）樣品，每一濃度甲行操作份，代入線性方程汁算濃度，以測(cè)得值與加入值的比值計(jì)算回收率，并計(jì)算日內(nèi)精密度。連續(xù)天配制并測(cè)定上述濃度樣品，考察方法日問(wèn)精密度。結(jié)果方法的回收率均在之內(nèi)，內(nèi)、日間均小于。符合藥動(dòng)學(xué)及生物等效性研究的方法學(xué)要求。血藥濃度測(cè)定結(jié)果只犬單劑量口服格列齊特生物粘附緩釋片或格列齊特片后經(jīng)時(shí)血藥濃度數(shù)據(jù)分別見(jiàn)圖。：詈）圖犬單劑量口服格列齊特兩種片劑的平均血藥濃度一時(shí)問(wèn)曲線藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果用藥學(xué)與統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)血藥濃度時(shí)間數(shù)摒進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)批處理計(jì)算，進(jìn)行權(quán)重選擇時(shí)為了能兼顧高、低數(shù)據(jù)，選擇權(quán)重為。分別計(jì)算以一室、二室模

13、型擬合得到的曲動(dòng)學(xué)參數(shù)，取值較小的房室數(shù)，結(jié)果犬單劑量口服格列齊特生物粘附緩釋片或格列齊特片后均以一室模型擬合為佳。汁算土要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表。參數(shù)（）（）、曙蛆（格列齊特生物桔附緩釋片±±±±格列齊特片±值±±±±±±±±±±，±±（）±相對(duì)生物利用度由于兩制劑給藥劑量不一致，為了比較其相對(duì)生物利用度，探討生物粘附性緩釋片對(duì)格列齊特生物利用度的提高作用，按下列公式計(jì)算相對(duì)生物利用度。相對(duì)生物利用度（繕×）（

14、×）×其中。采用統(tǒng)汁矩參數(shù)。結(jié)果見(jiàn)表。查！盔蘭型童！墾皇竺塑墮絲堡墮！坐魚(yú)整型查壁旦墨！墮盟塑墮圭塹型旦壁墮蘭竺！竺！竺！絲！絲！竺！塑墼堡壟墨為了考察單劑量口服格列齊特生物粘附緩釋片是否與格列齊特片相當(dāng)，將統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)。、。、一。不經(jīng)過(guò)劑量換算，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行藥物問(wèn)、周期間、個(gè)體間的素方差分析，再將。胍、。以雙單側(cè)檢驗(yàn)進(jìn)行生物等效性判斷。結(jié)果蒯期間均無(wú)差異（），個(gè)體問(wèn)除。外均有顯著差異（）；兩種劑型之間、。無(wú)差異（），“均有顯著差異（）。雙單側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果，一。等效，。不等效。 討論 生物粘附技術(shù)近年來(lái)獲得了廣泛應(yīng)用。和不僅均是緩釋制荊的骨架利料，同時(shí)還具 有生物粘附性能。這

15、些高分子材料與胃腸組織之間的粘附力可以減小胃腸蠕動(dòng)對(duì)藥物顆粒的推動(dòng)作用，延 長(zhǎng)藥物在胃腸道的停留時(shí)問(wèn)，保證緩釋制劑藥物充分釋放，同時(shí)生物粘附作用還能增加藥物與吸收膜之問(wèn) 的接觸，促進(jìn)藥物吸收，因而刖能提高難溶性藥物的生物利用度。 根據(jù)本生物粘附緩釋片設(shè)計(jì)要求，臨床設(shè)計(jì)的劑量為每日只需給藥次，由于格列齊特半衰期為 小時(shí)左右，緩釋片應(yīng)該緩慢釋放達(dá)到小時(shí)以上，才可能使藥效維持小時(shí)，岡此將、的釋 放度分別控制在、大丁 。上述結(jié)果表明本品處方、工藝基本滿足緩釋制劑對(duì) 釋放度要求。 ， 本實(shí)驗(yàn)參考有關(guān)文獻(xiàn)”，采用自制的粘附力測(cè)定裝置測(cè)定動(dòng)物離體組織對(duì)制劑的粘附力，方法簡(jiǎn)單， 重現(xiàn)性較好，適合胃腸道牛物粘附

16、制劑的處方篩選。制備的格列齊特生物粘附性緩釋片對(duì)胃及腸組織均有 較大的粘附力，其對(duì)腸組織的粘附力與格列齊特片比較仃非常顯著性差異（），說(shuō)明用 和作為牛物粘附材料是可行的。格列齊特生物料附性緩釋片對(duì)腸的粘附力大丁對(duì)胃的粘附力 （），說(shuō)明的變化對(duì)粘附力的改變影響較大，町能與處方中和的用量較大有關(guān)， 后者在較高時(shí)粘附力最大。 單次口服格列齊特生物粘附緩釋片與格列齊特片后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 及。兀顯著差異，經(jīng)過(guò)劑量換算，格列齊特生物粘附緩釋片對(duì)格列齊特片的相對(duì)生物利用度 為±，說(shuō)明生物粘附技術(shù)明顯提高了格列齊特的生物利用度。 單劑量口服格列齊特生物粘附緩釋片后。明顯低于單劑量口服格列齊特片，明

17、 顯延長(zhǎng)，進(jìn)一步說(shuō)明生物粘附技術(shù)延緩了藥物的釋放，使格列齊特在體內(nèi)的血藥濃度電趨半穩(wěn)。 參考文獻(xiàn) 【】劉皋林，陳強(qiáng)，李珍等國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口格列齊特體外溶出體外溶出度測(cè)定及其藥物動(dòng)力學(xué)特性比較第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué) 報(bào)，（）： 】 ， ， ：（）： 【】 ， ，（ ；： 【】丁勁松，蔣學(xué)華胃腸道中物粘附制劑殷其計(jì)價(jià)乃法中困約房， （）： 【】向大雄，李煥德羅杰英等葛根總黃酮生物車占附件緩釋片體外組織粘附力及釋放度研究中國(guó)藥房， （）： 【】周寅琦，張文玉，削翔替硝唑腔粘附片的牛物粘附性和體外釋藥列究中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)（）： 【】許飛，張畢奎，李泓滸崮相葶取結(jié)介高效液相色譜刈、測(cè)定人血漿中格列齊特濃度中國(guó)曲虜，（）： 關(guān)于提升我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群競(jìng)爭(zhēng)力的思考 厲李李野楊悅 沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院沈陽(yáng) 摘要目的：探討直¨何提高我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群競(jìng)爭(zhēng)力，從而提高我田醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。方法：分析了我國(guó)目前醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)情