從臨床研究到真實世界解讀NOAC的安全性

1、從臨床研究到真實世界解讀NOAC的安全性楊艷敏 教授北京阜外醫(yī)院目 錄從研究數(shù)據(jù)看NOAC的出血風(fēng)險抗凝患者的出血風(fēng)險評估抗凝患者的出血處理對策阿哌沙班ARISTOTLEvs 華法林2011年9月N Engl J Med 2011; 365: 981-992NOAC預(yù)防非瓣膜病房顫患者卒中的相關(guān)III期研究2009 2010 2011 2012 2013年份達比加群酯RE-LYvs 華法林2009年9月N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs 華法林2011年9月N Engl J Med 2011; 365: 883-891阿哌沙班AVE

2、RROSvs 阿司匹林2011年2月N Engl J Med 2011; 364: 806-817依度沙班ENGAGE AFTIMI 48vs 華法林2013年11月N Engl J Med 2013; 369: 2093-21041. Christopher etal. N Engl J Med 2011;365:981-92. 2. Stuart J etal. N Engl J Med 2011;364:806-17. 3.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.4. Manesh R. etal. N Engl J Med 2011;3

3、65:883-91.5. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907對于非瓣膜病房顫患者服用NOAC預(yù)防卒中/體循環(huán)栓塞與管理出血風(fēng)險兩者并重NOAC vs. 華法林的卒中/體循環(huán)栓塞發(fā)生風(fēng)險比(RR)Ruff et al. Lancet 2014; 383: 95562 NOAC vs. 華法林的嚴重出血事件發(fā)生風(fēng)險比(RR)達比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件） 華法林（事件）有利于NOAC有利于華法林達比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件） 華法林（事件）有利于NOAC有利于華法林III

4、期研究的Meta分析顯示：NOACs與密切監(jiān)測INR的華法林大出血發(fā)生率相當參數(shù)NOAC華法林加權(quán)風(fēng)險比M-H, random (95% CI)RR(95% CI)事件總計事件總計大出血歐洲RE-LY180451210422584.0%0.87 (0.681.10)ROCKET AF137378615337964.2%0.90 (0.721.13)ARISTOTLE110367213536713.9%0.81 (0.641.04)Subtotal (95% CI)11,970972512.1%0.86 (0.750.99)總事件數(shù)427392其他區(qū)域RE-LY561757931737645.5

5、%0.88 (0.771.00)ROCKET AF258332523333295.0%1.11 (0.931.31)ARISTOTLE217544832754105.0%0.66 (0.560.78)Subtotal (95% CI)16,53212,50315.5%0.86 (0.661.13)總事件數(shù)1036877Gomez-Outes A et al, Thrombosis 2013;2013:640723. doi: 10.1155/2013/64071.5 2.0實驗組更優(yōu)對照組更優(yōu)III 期研究 Meta分析顯示：NOAC較華法林顯著降低顱內(nèi)出血事件發(fā)生率薈萃

6、分析顯示，與華法林相比，NOAC 顯著降低顱內(nèi)出血事件發(fā)生率 52%P5出血事件血栓栓塞事件HAS-BLED評分事件發(fā)生率(%/年)字母臨床特點計分H高血壓1A肝、腎功能異常(各1分)1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動1E老年(如年齡65歲)1D藥物或嗜酒(各1分)1或2積分3分為高?；颊咦罡咧?分眾多指南推薦使用HAS-BLED評分評估出血風(fēng)險不應(yīng)將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證評分為02分者屬于出血低風(fēng)險患者，評分3分時提示患者出血風(fēng)險增高 2012 ESC指南1、加拿大房顫指南2、房顫抗凝治療中國專家共識3、2014 AHA/ACC/HRS房顫管理指南4推薦使用HAS-

7、BLED評分評估出血風(fēng)險1. European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs2532. Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125136.3. 2012心房顫動抗凝治療中國專家共識.中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-21.4. J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 28. pii: S0735-1097(14)01739-2. 達比加群利伐沙班20Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625651.腎臟負擔(dān)：利伐沙班腎臟清除

8、率更低，為35%腎功能不全患者：利伐沙班血藥濃度更穩(wěn)定01234567利伐沙班達比加群較腎功能正常者AUC增加的倍數(shù)輕度腎功能不全中度腎功能不全重度腎功能不全 備注： 圖表數(shù)據(jù)均基于各自SmPCs. 非頭對頭比較. 1. Rivaroxaban SmPC; 2. Dabigatran SmPC; 21NOAC III期研究中劑量調(diào)整的原則研究正常劑量低劑量劑量調(diào)整的原則ROCKET AF120mg15mg CrCL 30-49 mL/minARISTOTLE25mg2.5mg 如果合并2個下列條件，需調(diào)整劑量：年齡 80 歲體重 60 kg肌酐 133 mo

9、l/LRE-LY3150mg110mg無ENGAGE AF460mg/30mg30mg/15mg如果合并1個下列條件，需調(diào)整劑量：CrCL 30-49 ml/min體重60 kg強P-糖蛋白抑制劑Patel et al. NEJM 2011;365(10):883-91; Granger et al. NEJM 2011;365:981-92; Connolly et al. NEJM 2009;361(12):1139-51; Giugliano et al. NEJM 2013; 369 (22); 2093-2104 關(guān)注NOAC與常用藥物間的相互作用BCRP: 乳腺癌耐藥蛋白； GI：

10、腸胃； P-gp:P-糖蛋白Europace Advance Access published August 31, 2015.達比加群阿哌沙班依度沙班*利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4 抑制+18%無反應(yīng)無反應(yīng)地高辛P-gp 競爭無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)無反應(yīng)維拉帕米P-gp 競爭，弱CYP3A4 抑制劑+12180% (同時減少劑量和避免同時服用)+ 53% (緩釋) (沒必要減少劑量)輕微影響(CrCl 15-50 ml/min時需注意)地爾硫卓P-gp 競爭，弱CYP3A4 抑制劑無反應(yīng)+40%輕微影響(CrCl 15-50 ml/min時需注意)奎尼丁P-gp 競爭+53%+77%

11、 (沒必要減少沒必要減少劑量劑量)增加程度未明胺碘酮P-gp 競爭+1260%+53%輕微影響(CrCl 15-50 ml/min時需注意)決奈達隆P-gp/CYP3A4+70100%(美國：2x75 mg)+80% (減少一半劑量)中度影響（無藥代及藥效學(xué)數(shù)據(jù)，慎用）酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp 和 BCRP/ CYP3A4+140-150%(美國：2x75 mg)+100%最高 +160%紅色 禁用；桔色 減少劑量； 如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；陰影 無相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物動力學(xué)方面提出的建議目 錄從研究數(shù)據(jù)看抗凝治療的出血風(fēng)險抗凝患者的出血風(fēng)險評估抗凝患者的出血

12、風(fēng)險處理對策華法林出血時的處理流程 2013年華法林抗凝治療的中國專家共識2013年華法林抗凝治療的中國專家共識嚴重出血(無論INR水平如何)停用華法林肌肉注射維生素K1(5mg)輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa隨時監(jiān)測INR病情穩(wěn)定后需要重新評估應(yīng)用華法林治療的必要性 注：維生素K1可以靜脈、皮下或口服，靜脈內(nèi)注射維生素K1可能會發(fā)生過敏反應(yīng)，而口服維生素K1的起效較慢。當需要緊急逆轉(zhuǎn)抗凝作用時，也可以靜脈內(nèi)緩慢注射維生素K1。當應(yīng)用大劑量維生素K1后繼續(xù)應(yīng)用華法林治療時，可以給予肝素直到維生素K1的作用消失，患者恢復(fù)對華法林治療的反應(yīng)維生素K和PCC的使用局限性維生素

13、K存在諸多局限性起效慢(至少24h)靜脈注射存在嚴重不良反應(yīng)，僅病情嚴重時可采用靜脈注射維生素K并非VKA的特異性拮抗劑PCC的使用局限性華法林導(dǎo)致大出血事件時，PCC處理常延遲Europace. 2013 May;15(5)_625-51 Toth P, et al.Blood Transfus.2013 Oct;11(4):500-5.78.937.12211.53.911.820.60510152025所有患者顱內(nèi)出血胃腸道出血急診操作監(jiān)測INR給予維生素K給予凝血酶原復(fù)合物平均時間(小時)一項回顧性研究納入131例急診華法林逆轉(zhuǎn)患者，評估使用維生素K，維生素K和凝血酶

14、原復(fù)合物的XX和給藥間時間，INR降低的有效性以及臨床預(yù)后NOACs：停藥是最好的拮抗維生素K解毒劑后逆轉(zhuǎn)速率：24小時中止 VKA中止單獨VKA治療：3642 小時上次劑量之后NOACs的影響達比加群：上次劑量后半衰期：12-17小時利伐沙班：上次劑量后半衰期：5-9小時(年輕人)/11-13小時(老年人)+PCCPCC逆轉(zhuǎn)速率 6 小時Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34:20942106.048361224上次劑量的時間+PCC半衰期后中止 VKA + 維生素 K時間 (時)使用NOACs時出血處理中、重度出血致命性出血輕度出血延遲或停止一次劑量

15、考慮合并用藥的影響支持措施： 壓迫止血 手術(shù)止血 補液 輸血 新鮮冰凍血漿 輸注血小板對于達比加群 利尿 考慮血液透析以下措施作為參考： PCC：50U/kg aPCC：50U/kg；最大劑量200U/kg/天 rFVIIa：90 g/kg維生素k和新鮮血漿一般無用，除非有其他指征H. Heidbuchel et al.Europace 2015 出血管理Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625651. PCC 25-50 (U/kg)可以重復(fù)一次或兩次活化 PCC (50200 U/kg)最大劑量 200 U/kg/天無PCC額外獲益的確切數(shù)據(jù)應(yīng)用PC

16、C之前可考慮 活化VII因子 (rFVIIa; 90 g/kg) 無額外獲益的數(shù)據(jù) 昂貴 只有動物試驗證據(jù)目前國內(nèi)生產(chǎn)PCC的廠家有：上海萊士血液制品股份有限公司(商品名 普舒萊士)華蘭生物工程股份有限公司(商品名 康舒寧)www.NOACforAF.euEHRA：危及生命出血的處理NOACs特異性拮抗劑研究結(jié)果Andexanet alfa給藥后迅速拮抗Xa抑制劑導(dǎo)致的抗凝作用，無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，給予Bolus后，抗Xa因子活性較基線降低97% (p0.0001 vs placebo) ，持續(xù)靜脈給藥后，降低95% (p0.0001 vs placebo) Xa抑制劑拮抗劑 Andexane

17、t alfa Kamrouz Ghadimi, (2015): Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation, Expert Review of Hematology, NOACs特異性拮抗劑研究結(jié)果DE + 安慰劑121086420-22436486072用藥后時間(小時)706560555045403530dTT (秒)DE + 安慰劑 (n=9)DE + 1 g idarucizumab (day 4) (n=9)DE + 2 g idarucizumab (day 4) (n

18、=9)DE + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8)正常值上限 (n=86)基線平均值 (n=86)達比加群拮抗劑“正常值上限”是51位受試者86次檢測值的平均值+2SD，DE=達比加群酯；dTT=校準稀釋凝血酶時間達比加群拮抗劑IdarucizumabKamrouz Ghadimi, (2015): Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation, Expert Review of Hematology, 真實世界中出血后處理Dresden NOAC 注冊研究:大出血發(fā)生率3.4%/病人年大部分大出血僅需保守治療，很少需要促凝劑應(yīng)用利伐沙班90天的事件率，包括致命性出血的比率，少于應(yīng)用VKA的患者 應(yīng)用利伐沙班出血后90天的致死性出血發(fā)生率僅為所有出血的6.3%62.137.99.10020406080100保守處理手術(shù)/干預(yù)輸注紅細胞輸注Vit K新鮮冰凍血漿FFP凝血酶原復(fù)合物