類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜細胞酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)系統(tǒng)_第1頁
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文檔簡介

1、類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜細胞酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)系統(tǒng) 05-12-15 14:39:00 作者:佚名編輯:studa9ngns多細胞生物中,細胞的生長分裂受到相鄰組織甚至生物整體的調(diào)節(jié)控制。細胞怎樣將外界刺激信號傳遞到細胞核內(nèi),一直是人們十分關(guān)心并不斷探索的問題生長因子則是實現(xiàn)這種調(diào)節(jié)的生物信號之一,其受體則是把信號介導(dǎo)到細胞內(nèi),引起細胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化,使信號向下游傳導(dǎo),調(diào)控核內(nèi)相關(guān)基因的開放或關(guān)閉,最終導(dǎo)致DNA合成和細胞分裂的關(guān)鍵成分。另外,許多癌基因蛋白是生長因子或其受體或細胞內(nèi)重要激酶的類似物,以某種方式干擾和破壞了細胞的正常分裂信號通路,引起信號的持續(xù)傳導(dǎo),細胞出現(xiàn)過度增生,以致癌變。 1

2、類風濕關(guān)節(jié)炎的類腫瘤樣特征與酪氨酸激酶的相關(guān)性 類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)典型的病理特征為炎癥滑膜增生、單核細胞浸潤和新生血管形成。生長特性類似于局限性侵襲性生長的腫瘤,不表現(xiàn)為接觸抑制,侵蝕鄰近關(guān)節(jié)軟骨和骨組織?;ぜ毎舜?,蒼白,核仁明顯,體外培養(yǎng)能夠在無錨依賴條件下生長,形成細胞集落;長期培養(yǎng)失去這些特性,但加入特異外源性的細胞因子又可恢復(fù)1。說明類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與滑膜以自分泌和/或旁分泌的方式產(chǎn)生大量的細胞因子是密切相關(guān)的。IL-1或TNF-刺激滑膜細胞分泌大量的膠原酶和前列腺素E2(PCE2),介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞,體外培養(yǎng)滑膜細胞用血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF

3、)或成纖維細胞生長因子(FGF)刺激時滑膜細胞出現(xiàn)典型的無錨依賴和集落生長的特性,而用IL-1或TNF-刺激時不出現(xiàn)2。 RA滑膜細胞的過度增殖被認為是癌基因過度表達和/或抗癌基因表達低下。細胞癌基因產(chǎn)物是上述生長因子和受體的類似物,多類癌基因產(chǎn)物作用于細胞信號傳導(dǎo)的不同途徑,導(dǎo)致持續(xù)的信號傳導(dǎo)。如膜相關(guān)癌基因產(chǎn)物sis是PDGF的類似物,能刺激PDGF的受體;胞漿內(nèi)ras是GTP結(jié)合蛋白,可以將信號由胞膜傳遞至細胞內(nèi)激酶;細胞原癌基因myc、myb、fos、jun等編碼的核內(nèi)蛋白能結(jié)合DNA的啟動子,調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄等3。 許多生長因子受體本身具有酪氨酸激酶活性,如血小板衍生生長因子受體(

4、PDGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、胰島素受體(IR)、類胰島素受體(IGR)及粒細胞刺激因子(CFSR)等36。酪氨酸激酶活性可能是生長因子受體的基本屬性,其激活是生長因子 信息傳遞的關(guān)鍵步驟,在細胞生長、增殖、轉(zhuǎn)化中具有重要的作用。逆轉(zhuǎn)錄病毒產(chǎn)物neu、v-fms、v-kit等與受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)有相似之處,引起轉(zhuǎn)染細胞過度的信號傳導(dǎo),這只是腫瘤發(fā)生的一個方面,主要的是腫瘤細胞以自分泌的方式產(chǎn)生過量的配體及過度表達酪氨酸激酶受體4。同樣RA滑膜中存在過量的細胞因子和與其有同源性的癌基因產(chǎn)物,其發(fā)生可能與腫瘤有許多相似之處3,7,8。現(xiàn)在生長因子受

5、體酪氨酸激酶引起了人們廣泛的興趣,通過對受體酪氨酸激酶的研究將有利于闡明RA的發(fā)病機制。 2酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)、分類及功能 酪氨酸激酶(TK)是一類催化ATP之-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)酪氨酸殘基上的激酶,能催化多種 底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化。至目前為止,至少有50個以上的受體酪氨酸激酶(RTK)得到鑒定,它們分屬于13個不同的受體家族。為了理解RTK怎樣調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo),我們需要首先了解其結(jié)構(gòu)及其是如何發(fā)揮功能的。 所有的RTK均含有一個糖基化的細胞外配體結(jié)合區(qū),一個穿膜區(qū)和保守的胞內(nèi)活性區(qū)35。 2.1胞外區(qū)由500850個氨基酸組成親水性的配體結(jié)合區(qū),糖基化位點大都在此區(qū)。 2.2跨膜區(qū)高度

6、疏水,缺乏帶電荷的氨基酸殘基,長度保守(2226個氨基酸),但氨基酸序列并不保守;單跨膜區(qū)域使RTK明顯不同于七跨膜受體,如-腎上腺素能受體等。酪氨酸激酶的單跨膜區(qū)在信號傳導(dǎo)中沒有直接的作用。 2.3胞內(nèi)區(qū)由500600個氨基酸組成,胞內(nèi)區(qū)負責產(chǎn)生信號傳導(dǎo),其分子機制并不完全清楚。包括胞內(nèi)分子的一系列變構(gòu)激活和與蛋白底物及調(diào)節(jié)因子如蛋白激酶C(PKC)的相互作用。 2.3.1近膜區(qū)(juxtamembrane)是由4150個 氨基酸組成,將酪氨酸激酶區(qū)與胞膜分開,四種RTK的近膜區(qū)氨基酸序列各不相同,但每一類型RTK近膜區(qū)的氨基酸序列高度保守,如EGF受體該區(qū)的蘇氨酸(Thr654)是PKC的

7、磷酸化位點,對信號傳導(dǎo)有調(diào)節(jié)作用。 2.3.2激酶區(qū)氨基酸序列高度保守,包括ATP結(jié)合位點、底物結(jié)合區(qū)、自身磷酸化位點和調(diào)節(jié)位點。完整的激酶區(qū)是RTK介導(dǎo)信號傳導(dǎo)所必需的。 2.3.3羧基末端(C-tail)由70200個氨基酸組成,一級結(jié)構(gòu)在不同種屬間不同,甚至在同一類型的RTK種亦不相同。該區(qū)富含分子量小的氨基酸,構(gòu)成親水性強的多肽鏈,賦予羧基末端極大的柔韌性。此區(qū)酪氨酸激酶的磷酸化可能對激酶區(qū)的活性有上調(diào)或下調(diào)作用。該區(qū)有EGF(酪氨酸1068,1148和1173)及IR(酪氨酸1316,1332)的自身磷酸化位點。 RTK分為4種類型:型的顯著特征為胞外區(qū)具有富含半胱氨酸的兩個重復(fù)序列

8、。包括EGFR、HER2/neu、HER3/c-erb-3和Xmrk。型為異四聚體結(jié)構(gòu),各2個及亞單位由二硫鍵相連。亞單位含一富含半胱氨酸的重復(fù)序列,構(gòu)成配體結(jié)合區(qū);亞單位穿膜后與酪氨酸激酶區(qū)相連。包括IR、IGFR。、型富含半胱氨酸的重復(fù)序列構(gòu)成堅固的能抵抗蛋白酶消化的構(gòu)型。型沒有胞外區(qū)富含半胱氨酸的重復(fù)序列,由5個免疫球蛋白(Ig)樣結(jié)構(gòu)組成。RTK激酶區(qū)有一77107個親水性氨基酸構(gòu)成的插入序列(KI)將ATP結(jié)合位點與底物受磷酸位點分開;型包括PDGFR和v-fms/c-kit。型結(jié)構(gòu)同型類似,僅胞外區(qū)是由3個Ig樣結(jié)構(gòu)組成。包括FGFR、flg和bek。四種RTK結(jié)構(gòu)上的相似性說明它

9、們可能是源于同一受體結(jié)構(gòu)不斷進化的結(jié)果,從而提示它們在信號傳導(dǎo)途徑及調(diào)節(jié)機制方面有共同之處,但它們引起的最終細胞生物效應(yīng)各不相同。 3酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo)途徑39 目前該類受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的全過程,特別是其下游通路還未完全闡明,對PDGFR及EGFR的研究表明,作為RTK的靶蛋白及參與受體后信息傳導(dǎo)的細胞內(nèi)蛋白,盡管功能各異,但幾乎都具有12個src癌基因家族同源區(qū)SH2或SH3結(jié)構(gòu),其功能是介導(dǎo)RTK及其靶蛋白以及細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)蛋白間的相互識別及結(jié)合作用。未與配體結(jié)合的受體在膜上多以無活性的單體形式存在,生長因子與其結(jié)合后,可誘導(dǎo)受體膜外區(qū)的構(gòu)象改變,形成活性受體二聚體,并使細胞內(nèi)的酶活性

10、區(qū)激活,該酶激活的確切機制還不清楚,受體的二聚體化被認為是先決條件。激活的RTK先使受體自身的Tyr磷酸化,導(dǎo)致該酶活性進一步增強,繼而催化其靶蛋白上Tyr的磷酸化。 3.1激活磷脂酶C(PLC-),該酶可使磷酸肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)分解為被稱之為第二信使的甘油二酯(DAG)及三磷酸肌醇(IP3)。前者可活化PKC,繼而通過它對許多蛋白和酶的修飾,調(diào)節(jié)一系列生理過程;后者能通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體結(jié)合,導(dǎo)致Ca2的釋放,從而啟動細胞內(nèi)Ca2信號系統(tǒng),以調(diào)節(jié)另一系列生理過程。由于作為RTK底物的PIP2可通過與一種肌動蛋白結(jié)合蛋白profilin結(jié)合,調(diào)節(jié)肌動蛋白的解聚,因此,RTK

11、型受體與細胞骨架蛋白的調(diào)節(jié)系統(tǒng)亦有關(guān)。 3.2激活磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K),該酶由85 000及110 000兩個亞單位組成的異二聚體,前者為調(diào)節(jié)亞單位,含有2個SH2區(qū)及1個SH3區(qū),SH2區(qū)介導(dǎo)該酶與受體的結(jié)合;后者為催化亞單位,可使磷脂酰肌醇(PI)中肌醇環(huán)上的3位羥基磷酸化,從而逐步形成PIP3。該條通路可能是不同于PLC-磷脂酰肌醇通路的另一條信號傳導(dǎo)通路。 3.3ras功能的調(diào)節(jié),受體中的pTyr還能與p21GAP(G蛋白激活蛋白)中的SH2區(qū)結(jié)合,并使rasGAP中的Tyr磷酸化,磷酸化后GAP的活性降低,致使rasGTPase活性下降,其結(jié)果使p21ras結(jié)合GTP水平增高而處于激活狀態(tài)?;罨膒21ras進而觸發(fā)一連串絲/蘇氨酸激酶的連鎖反應(yīng),相繼激活Raf-1激酶、有絲分裂素激活的蛋白激酶(MAPK)等。 3.4src家族成員的活化,RTK還能激活細胞內(nèi)非受體型的蛋白酪氨酸激酶(PTK),如src家族成員的活化,活化的src家族成員又可激活Raf-1K介導(dǎo)的 細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路。 胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子經(jīng)磷酸化的瀑布反應(yīng),將信號逐級放大,最終將其

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