大劑量MTX聯(lián)合化療治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床和藥動(dòng)學(xué)研究

1、大劑量MTX聯(lián)合化療治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床和藥動(dòng)學(xué)研究    【摘要】目的：探討大劑量甲氨蝶呤（HDMTX34g/m2）連續(xù)24小時(shí)靜脈輸注，第36小時(shí)CF解救聯(lián)合其它化療藥物治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床耐受性和藥動(dòng)學(xué)研究。方法：分別對(duì)11例淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)行共30個(gè)療程大劑量MTX34g/m2連續(xù)24小時(shí)靜脈輸注，第36小時(shí)CF解救，同時(shí)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。其中22個(gè)療程HD-MTX在G-CSF支持與其它化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。結(jié)果：一般出現(xiàn)23級(jí)中性粒細(xì)胞減少，13級(jí)的粘膜毒性。其中10個(gè)療程伴有一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶輕度升高,無(wú)嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生。24小時(shí)血漿MTX

2、濃度為2×10-45×105mol/L、48小時(shí)為5×1065×107mol/L、72小時(shí)2×1075×108mol/L。結(jié)論：在血藥濃度監(jiān)測(cè)下，大劑量MTX34g/m2連續(xù)24小時(shí)靜脈輸注，第36小時(shí)CF解救結(jié)合其它抗癌藥物同時(shí)應(yīng)用是治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的一種安全可行的方法。關(guān)鍵詞：大劑量MTX;血藥濃度監(jiān)測(cè);淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤中圖分類(lèi)號(hào)：R733，R730.53文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1000467X（1999）06070803High dose MTX 34g.(m2.24h)-1 combined with other anti

3、cancer drugs for the treatment of lymphocytic malignant diseases：clinical study and pharmacokinetics【Abstract】Objective：To study the clinical tolerability and pharmacokinetics of HD- MTX 34g.(m2.24 h)1 followed by rescue with CF at hour 36 and combined with other anticancer drugs in the treatment of

4、 lymphocytic malignant disease.Methods：A tatal of 11 cases of lymphocytic malignant diseases were respectively given total 30 times of HD-MTX 34 g.(m2.24 h)1 and rescued with CF at hour 36.HD- MTX were combined with other anticancer drugs in 22 courses under support of G- CSF.Serum concentration of

5、MTX were monitored at the same time.Results：There were grade 23 neutropenia,grade 13 mucositis.Ten of 30 courses had mild increase of transaminase.There was no severe side effect.Serum concentration of MTX were 2× 1045×10-5 mol/L，5× 10-65× 107 mol/L，2× 1071×108 mol/L at

6、 24 h,48 h, 72 h, respectively.Conclusion：Under monitoring of serum concentration, continuous infusion of HD-MTX（34g/m2） continuous infusion for 24 hours followed by rescue with CF at hour 36 and combined with other anticancer drugs is a tolerable and safety regimen for the treatment of lymphocytic

7、malignant diseases.Key words： HD-MTX;Monitoring serum concentration;Lymphocytic malignant diseases大劑量甲氨蝶呤（HD MTX）治療淋巴瘤和骨肉瘤已在臨床應(yīng)用多年。MTX抗腫瘤作用強(qiáng)度與腫 瘤對(duì) MTX的敏感程度相關(guān)，與用藥后所達(dá)到的高血藥濃度以及持續(xù)在此濃度的時(shí)間有關(guān)。目前，世界上發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)高危淋巴瘤、白血病化療最好的方案中均包括HD MTX35g/m2，連續(xù)24小時(shí)靜 脈輸注，在第36小時(shí)甲酰四氫葉酸（CF）解救，而且與其它化療藥物同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用,明顯延長(zhǎng)生存 期，對(duì)兒童青少年淋巴瘤可獲得70的

8、治愈率13。然而，國(guó)內(nèi)治療淋巴瘤HD MTX常用劑量及 方法一般是MTX 13g/m2,連續(xù)靜脈輸注6小時(shí)，MTX用后6小時(shí)CF解救4。而且多是單獨(dú)應(yīng)用,作為鞏固治療和中樞預(yù)防。劑量強(qiáng)度明顯低于國(guó)外方案，治愈率也明顯低于發(fā)達(dá)國(guó)家。如何加強(qiáng)劑量強(qiáng)度，提高淋巴瘤的治愈率，乃是值得探討的問(wèn)題。本研究目的是對(duì)淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的病人進(jìn)行大劑量MTX34g/m2，連續(xù)24小時(shí)靜脈輸注，第36小時(shí)CF解救，并同時(shí)與其它抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用。探索其臨床耐受性并同時(shí)行MTX的藥動(dòng)學(xué)研究。1資料與方法1.1病例資料1998年10月1999年5月，2例初治期淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤、1例難治期淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤、1例復(fù)發(fā)淋

9、巴母細(xì)胞性淋巴瘤、1例期小無(wú)裂細(xì)胞性淋巴瘤、1例初治期裂無(wú)裂細(xì)胞性淋巴瘤、2例初治期大細(xì)胞性淋巴瘤、2例復(fù)發(fā)大細(xì)胞性淋巴瘤、1例急性淋巴細(xì)胞白血病病人進(jìn)入此研究。年齡742歲，中位年齡21.24歲，男9例，女2例，共11例。4例病人分別接受8個(gè)療程HD-MTX34g.(m2.24h)1作為鞏固和中樞預(yù)防治療。7例病人分別接受含有HD-MTX34mg.(m2.24h)1的聯(lián)合化療方案共22個(gè)療程,在G-CSF支持下,每23周一療程,淋巴母細(xì)胞和小無(wú)裂細(xì)胞性淋巴瘤的病人采用幾個(gè)方案交替。具體方案如下：CHOPd1，HD-MTX34g.(m2.24h)1第36hCF解救d5IFO1.5mg/m2d1

10、5VP1670mg/m2d15HD-MTX34g.(m2.24h)1第36hCF解救d7VDS3mg/m2d1Dexamethason10mg/m2d15ADR50mg/m2d56MP75mg/m2d15HD-MTX34g.(m2.24h)1第36hCF解救d1VCR1.5mg/m2d1Dexamethason10mg/m2d15Ara-C2g/m2d56MP75mg/m2d15HD-MTX34g.(m2.24h)1第36hCF解救d1Dexamethason10mg/m2d15IFO800mg/m2d15Ara-C150mg/m2d45VP16100mg/m2d45HD-MTX3g.(m2.

11、24h)1第36hCF解救d1Dexamethason10mg/m2d15CTX200mg.m2d15HD-MTX3g.(m2.24h)1第36hCF解救d1ADR25mg/m2d451.2HD-MTX34g.(m2.24h)1具體用法化療前12小時(shí)靜脈補(bǔ)液2000ml，口服碳酸氫鈉，別嘌呤醇。HD-MTX化療期間,72小時(shí)維持補(bǔ)液。在一條靜脈通道上置三叉管，MTX34g/m2，將總量的1/10量加入100ml鹽水中30分鐘內(nèi)靜滴，余下的量加入5GNS1000ml中，23.5小時(shí)內(nèi)均勻靜滴（輸液泵控制滴速），同時(shí)在另一管靜滴GSGNS5NaHCO32000ml/m2,用藥過(guò)程中，保證每小時(shí)輸入

12、液體量100ml/m2。在第36小時(shí),CF75mg/m2iv，隨后CF15mg/m2imq6h×6次或直至血漿MTX濃度<1×10-7mol/L。第2、3天繼續(xù)補(bǔ)液100ml/(m2.h)，靜脈補(bǔ)鹼、補(bǔ)鉀、別嘌呤醇。記24小時(shí)出入量，口服或肌注利尿劑。保證尿量20003000ml/日以上。每日測(cè)尿常規(guī)及尿pH，保證尿pH>7.0。1.3MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)利用高壓液相色譜儀（HPLC）分別檢測(cè)在第24、48、72小時(shí)MTX的血藥濃度。1.4毒副作用的觀(guān)察按NCI常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒副作用。2結(jié)果2.1毒副反應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用HD-MTX的8個(gè)療程中，1級(jí)的中性粒細(xì)胞減少

13、（1/8）;2級(jí)中性粒細(xì)胞減少（7/8）;2級(jí)的轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高（5/8），2周后逐漸恢復(fù)正常。聯(lián)合化療中應(yīng)用HD-MTX的22個(gè)療程中，1級(jí)中性粒細(xì)胞減少（1/22）;2級(jí)中性粒細(xì)胞減少（10/22);3級(jí)中性粒細(xì)胞減少(11/22),1級(jí)口腔粘膜毒性(4/22),2級(jí)口腔粘膜毒性(2/22)。3級(jí)口腔粘膜毒性(3/22);2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高（5/22）。2周后逐漸恢復(fù)正常。2.2MTX的血清濃度大劑量MTX34g.(m2.24h)1血清濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果：24小時(shí)（即MTX結(jié)束后0時(shí)），血清MTX濃度為2×1045×105mol/L：48小時(shí)（即MTX結(jié)束后24小時(shí)），血清

14、MTX濃度為5×1065×107mol/L;72小時(shí)（即MTX結(jié)束后48小時(shí)），血清MTX濃度為2×1071×108mol/L。3討論甲氨蝶呤（Methotrexate,MTX）是常用的抗腫瘤藥物，常用劑量：3040mg/m2。當(dāng)劑量增至10005000mg/m2時(shí)，MTX可穿透各種生理屏障（血腦屏障、血眼屏障、血睪屏障），也可通過(guò)濃度梯度的關(guān)系,直接擴(kuò)散滲透至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，克服耐藥5。臨床上廣泛應(yīng)用于白血病、淋巴瘤、骨肉瘤的化療。MTX抗腫瘤作用強(qiáng)度與腫瘤對(duì)MTX的敏感程度相關(guān)，與用藥后所達(dá)到的高血藥濃度以及持續(xù)在此濃度的時(shí)間有關(guān)5。然而，MTX抑制腫瘤

15、細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)正常組織和器官的細(xì)胞產(chǎn)生毒性。甲酰四氫葉酸（CF）是MTX的救援劑，在救援正常細(xì)胞的同時(shí)也能拮抗MTX的治療作用。HD-MTX靜滴的時(shí)間、CF開(kāi)始救援的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間均要恰到好處，才能獲得最大的療效和最小的毒性。MTX有治療作用的血清濃度：治療后24小時(shí)為1×10-5mol/L，48小時(shí)為1×10-6mol/L6。國(guó)外許多研究者已對(duì)HD-MTX的臨床和藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行深入研究，認(rèn)為MTX35g/m2，連續(xù)24小時(shí)靜滴，第36小時(shí)CF解救能獲得最好的療效毒性可耐受13。本研究中11例病人30個(gè)療程MTX34g/m2，連續(xù)24小時(shí)靜滴，第36小時(shí)CF解救，均能很好的耐受

16、，沒(méi)有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)發(fā)生，其中22個(gè)療程是在G-CSF支持下與其它化療藥物同時(shí)應(yīng)用。一般出現(xiàn)23級(jí)的中性粒細(xì)胞減少，2級(jí)的一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高，13級(jí)的粘膜毒性。24小時(shí)血清MTX濃度為104105mol/L，48小時(shí)為106107mol/L，達(dá)到有效的治療濃度。72小時(shí)為107108mol/L，為安全濃度。CF救援一般用7次，首次75mg/m2iv，6小時(shí)后15mg/m2imq6h×6次。MTX濃度<107mol/L即停用。水化和堿化尿液非常重要，必須保證每小時(shí)100ml/m2的液體入量，連續(xù)72小時(shí)輸注，每天尿量保證3000ml以上。每天需補(bǔ)堿，保證每次尿pH>7。本研究

17、中有一例病人在第48小時(shí)出現(xiàn)尿少,口腔粘膜充血疼痛,血清MTX濃度達(dá)9×106mol/L,為MTX的中毒表現(xiàn)，馬上加強(qiáng)利尿，CF含漱（3mg/10mlNS）每3小時(shí)一次，追加肌注CF兩次，尿量增多，癥狀迅速好轉(zhuǎn)，第72小時(shí)血清MTX濃度降至2×107mol/L，口腔粘膜炎明顯好轉(zhuǎn)。因此，密切觀(guān)察病情及尿量，定時(shí)監(jiān)測(cè)血清MTX的濃度，并根據(jù)其濃度調(diào)整CF救援劑的劑量和應(yīng)用的時(shí)間。就能保證此方法應(yīng)用的療效及安全性。HD-MTX在很多情況下是單獨(dú)應(yīng)用作為鞏固治療和中樞預(yù)防，然而現(xiàn)在國(guó)外治療白血病、高危淋巴瘤最好的化療方案均采用HD-MTX（35g.(m2.24h)1，第36hCF

18、解救，而且與其它抗癌藥物同時(shí)應(yīng)用，以增加劑量強(qiáng)度、克服抗藥和中樞預(yù)防，使治愈率明顯提高13。本研究中高危、難治和復(fù)發(fā)的非霍奇金氏淋巴瘤病人中是采用HD-MTX(34g/(m2.24h)，第36hCF解救，并分別與常規(guī)劑量的ADR、IFO、VP16、VDS、VCR、6MP、CTX和HD-Ara-C等聯(lián)合應(yīng)用，如在5天方案中第1或第5天應(yīng)用，在G-CSF支持下，保證每23周一療程，接近國(guó)外的劑量強(qiáng)度，而且毒性可耐受。目前仍繼續(xù)進(jìn)行研究，相信會(huì)改善某些高度惡性淋巴瘤的生存率和治愈率。總而言之，在血藥濃度監(jiān)測(cè)的條件下，HD-MTX34g/m2連續(xù)24小時(shí)靜滴，第36小時(shí)CF解救，在G-CSF支持下結(jié)合

19、其它化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，是治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的一種安全可行的方法。參考文獻(xiàn)1Atra A, Gerrard M, Hobson R, et al.Improved cure rate in children with B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) and stage B-cell non- Hodgkins lymphoma (B- NHL)-results of UKCCSG 9003 protocolJ. Br J Cancer, 1998,77(12)：22812285.2Reiter A,Schrappe M,Parwaresch R,et al.Non-Hodgkins lymphomas o