注射用水改造驗證方案

1、注射用水系統(tǒng)的改造驗證概述：我公司使用的注射用水制備系統(tǒng)由吉林華通制藥設備有限公司生產(chǎn)，該系統(tǒng)采用內(nèi)螺旋散級分離技術(shù)，機型先進，本系統(tǒng)由蒸發(fā)器、預熱器、冷凝器、機架、水泵及自動控制系統(tǒng)等部件組成；過流零部件均采用316L不銹鋼材質(zhì)；設備閥門及控制按鈕均設有手動操作開關，能手動運行并確保連續(xù)正常生產(chǎn)；換熱器采用密集形列管結(jié)構(gòu)；蒸發(fā)器采用降膜蒸發(fā)原理多效蒸發(fā)，確保純蒸汽與其中夾帶的微小水滴徹底分離，保證注射用水水質(zhì)符合要求。本系統(tǒng)生產(chǎn)能力大于500L/h。流程簡述：經(jīng)過反滲透處理的合格純化水經(jīng)過其用水點，經(jīng)多級泵進入多效蒸餾水機(五效,經(jīng)工業(yè)蒸汽加熱，列管降膜多效蒸發(fā)，五次蒸餾, 螺旋板分離熱原和

2、各種雜質(zhì),產(chǎn)生合格蒸餾水，水質(zhì)符合中國藥典（2000版）注射用水要求，合格蒸餾水進入注射用水儲罐，通過串聯(lián)的管路分配系統(tǒng)輸送到個用水點。不合格注射用水設備具有自動排放功能，通過水站排水系統(tǒng)外排。（見注射用水制備流程圖和管路系統(tǒng)圖）驗證目的：隨著公司的發(fā)展，原先的注射用水系統(tǒng)已經(jīng)不能夠滿足生產(chǎn)的要求，經(jīng)公司工程部和質(zhì)量部多次研究，于2010.3-2010-4對原注射用水系統(tǒng)進行了科學合理的改造，為了保證注射用水系統(tǒng)的改造設計符合GMP標準；改造后的注射用水系統(tǒng)能達到設計要求及生產(chǎn)工藝要求，能持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合中國藥典（2000版）要求的注射用水，在原有驗證的基礎上必須進行改造驗證。1注射用水系

3、統(tǒng)改造安裝確認IQ1.1注射用水系統(tǒng)改造資料的確認資料名稱存放地點備注改造圖紙水處理系統(tǒng)及管道安裝調(diào)試記錄設備的標準操作規(guī)程設備的維修保養(yǎng)規(guī)程一起儀表的檢定證書檢查人： 復核人： 日期： 1.2注射用水系統(tǒng)的安裝確認1.2.1 注射用水制備、輸送裝置的安裝質(zhì)量檢查機器設備按工藝流程要求安裝后，對照設計圖紙及供貨商提供的技術(shù)數(shù)據(jù)、檢查安裝是否符合設計與規(guī)范。注射用水系統(tǒng)裝置主要有多級進料離心泵、多效 (五效蒸餾水機、注射水儲罐、注射水水泵、熱交換器。檢查項目有：水、電、氣、等管線、儀表、過濾器等安裝、連接情況。詳見附表1.1.2.2. 管道分配系統(tǒng)的安裝質(zhì)量檢查及其確認. 管道、管件及其連接質(zhì)量

4、的確認：注射用水的管件應采用內(nèi)外拋光316L不銹鋼材質(zhì)，閥門選用拋光316L不銹鋼材質(zhì)的隔膜閥，壓力表應選用316L材質(zhì)的隔膜壓力表。不銹鋼管道應采用熱熔式氬弧焊接，內(nèi)壁要光滑，應檢查焊接質(zhì)量,并做X光拍片。詳見附表2由于管道在技術(shù)夾層中難以拍片，一般采用自動氬弧熱熔式焊機，根據(jù)施工計劃確定當日計劃的焊接數(shù)量，先確定焊接控制參數(shù)，如電流大小、頻率等，然后再用此焊接參數(shù)焊幾個接頭，作為樣品，在安裝前先拍片，如符合要求，以后在安裝時可控制該焊接參數(shù)，可保證焊縫光滑，焊接結(jié)束后進行試壓，無滲漏為合格。. 管道試壓：用純化水試壓，實驗壓力為工作壓力的1.5倍，各接頭在實驗壓力下應無滲漏，并將檢查結(jié)果進

5、行評價。結(jié)論： 驗證人： 審核人： 日期： .管道的清洗、鈍化、消毒：不銹鋼管道的處理（清洗、鈍化、消毒）可大致分為純化水循環(huán)預沖洗堿液循環(huán)清洗純化水清洗鈍化純化水再次沖洗排放注射用水沖洗純蒸汽消毒注射用水沖洗等幾個步驟實際操作由于注射用水制備時間較長,管道沖洗次數(shù)較多,用水量非常大,故鈍化后清洗先使用純化水,最后幾次才使用注射用水清洗,純蒸汽消毒,最后再用注射用水清洗一遍。a.純化水循環(huán)預沖洗：首先用純化水設備制備足夠的純化水，加入注射用水儲罐中，用水泵加以循環(huán)，15min后打開排水閥，邊循環(huán)邊排放；當貯罐的純化水排放完畢后，再打開各用水點閥門和管道最低點的排放閥，排放管道中殘留的純化水。b

6、.堿液清洗：準備氫氧化鈉化學純試劑，加入熱水（新制備的注射用水、溫度不低于70度配制成1%（體積濃度）的堿液，用泵進行循環(huán)，時間不少于30min，然后排放貯罐中清洗水；c.沖洗：將純化水加入注射用水儲罐中，啟動水泵，同時打開排水閥排放貯罐中的清洗水，當貯罐的清洗水排放完畢后，再打開各用水點閥門和管道最低點的排放閥，排放管道中殘留的清洗水。反復以上過程，直到各出口點水的電阻率與罐中水的電阻率相一致，排放時間至少30min；d.鈍化：（a）用純化水和化學純的硝酸配制成8%的酸液，在49-500C溫度下循環(huán)60min后排放；e.初始沖洗：用常溫純化水沖洗，時間不少于5min；f.最后沖洗：用注射用水

7、再次沖洗至進、出口注射用水的電導率一致；g.純蒸汽消毒：將純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)生的潔凈純蒸汽通入整個注射用水的循環(huán)管道系統(tǒng)，包括注射用水管道和注射用水貯罐，消毒滅菌至少在121 已上保持1小時。 上述清洗、鈍化、消毒過程及其參數(shù)應加以記錄（見附表3）。貯水罐上安裝的各種通氣過濾器必須做完整性試驗。測試方法參閱藥品生產(chǎn)驗證指南(2003年版P127-129。儀器儀表的校正：包括電阻（導）儀、數(shù)字儀、溫度表、壓力表水位控制/記錄儀，壓力表，轉(zhuǎn)子流量計以及分析水質(zhì)用的各種儀器。儀表檢查表儀表名稱規(guī)格型號檢驗日期檢驗結(jié)果證書編號蒸汽進口壓力表料水壓力表進水轉(zhuǎn)子流量計電導率儀溫度控制儀儲罐溫度控制數(shù)字儀儲罐水

8、位控制數(shù)字儀供水壓力表驗證人： 審核人： 日期： 1.2.3. 安裝檢查確認結(jié)果分析評價安裝檢查結(jié)束，驗證小組必須對檢查結(jié)果進行分析、評價、作出是否合乎要求的結(jié)論。如不合格，必須及時通知驗證人員進行改進或重新驗證直至檢查合格。結(jié)論： 驗證人： 審核人： 日期： 2注射用水系統(tǒng)的運行確認2.1注射用水系統(tǒng)的運行確認是為證明該系統(tǒng)是否能達到設計要求及生產(chǎn)工藝要求而進行的實際運行試驗。試驗時所有水處理設備均應開動，運行主要工作如下：（1）檢查注射用水制備設備的運行情況，逐個檢查所有設備，如進料水泵、多效蒸餾水機、注射用水輸送泵等設備和各儀表是否運行、控制、顯示正常，檢查電壓、電流、壓縮空氣、供水壓力

9、，工業(yè)蒸汽壓力等。附表4 （2）對多效蒸餾水機進行驗證和運行確認。通過對多效蒸餾水機制備的注射用水水質(zhì)的分析、產(chǎn)量等指標的檢測，看是否達到設計要求。注射用水水質(zhì)檢測見表10，注射用水產(chǎn)量可通過表12注射用水系統(tǒng)運行記錄查看注射用水貯罐液位看是否達到500LH。（3）檢查管道情況、堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈。（4）檢查水泵，保證水泵按規(guī)定方向運轉(zhuǎn)。（5）檢查閥門和控制裝置是否正常。（6）檢查注射用水貯水罐的情況?！癎MP”(1998年修訂規(guī)定注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染,貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期, 注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。（7）對注

10、射用水水質(zhì)的預先測試分析，在正式開始注射用水監(jiān)測（驗證）之前，先對注射用水水質(zhì)進行測試，以便在測試發(fā)現(xiàn)問題時及時解決, 主要測試項目是熱原，測點可選擇在蒸餾水機出口處。2.2結(jié)論： 驗證人： 審核人： 日期： 3.注射用水系統(tǒng)性能確認3.1注射用水系統(tǒng)的初期驗證（第一部分或第一階段）注射用水系統(tǒng)按設計要求安裝、調(diào)試、運轉(zhuǎn)正常后（包括確認已完成），即可進行驗證，先記錄多效蒸餾水機的開始運行日期、儲水罐注水及排放的日期、儲水罐投入使用的日期和水溫；記錄管道分配系統(tǒng)的沖洗日期、使用點和回水管的水溫。驗證需3周，包括3個驗證周期，每個驗證周期為5天。取樣頻率和測試指標如下所述。3.1.1、儲罐a、驗證

11、周期開始時先注滿注射用水，然后再驗證期間模仿今后的生產(chǎn)使用情況，至少排掉一次水（排掉部分注射用水），然后注滿新鮮水。b、整個水質(zhì)監(jiān)測（驗證）分為3個驗證周期，每個周期約5天。c、注射用水儲罐在3個驗證周期內(nèi)天天取樣，測微生物和細菌內(nèi)毒素（熱原）指標，每周測一次化學指標。3.1.2管路分配系統(tǒng)a、每次取樣前，必須先沖洗取水口，并建立起采樣規(guī)程，以后使用時亦按此辦理。b、驗證周期同儲水罐一樣，也是3個周期。c、各個使用點在3個驗證周期內(nèi)天天取樣，測試微生物和細菌內(nèi)毒素（熱原）每周測一次化學指標?？偦厮苊刻烊訙y微生物、化學和細菌內(nèi)毒素指標。注射用水初期驗證監(jiān)測計劃如下表所示注射用水初期驗證監(jiān)測計

12、劃取樣點測試狀態(tài)采樣頻率監(jiān)控指標總回水點生產(chǎn)時每天一次化學、微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）儲罐生產(chǎn)時每天一次微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）、化學（每周一次）洗瓶間生產(chǎn)時每天一次微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）、化學（每周一次）十萬級清洗間生產(chǎn)時每天一次微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）、化學（每周一次）濃配間生產(chǎn)時每天一次微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）、化學（每周一次）稀配間生產(chǎn)時每天一次微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）、化學（每周一次）萬級清洗間生產(chǎn)時每天一次微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）、化學（每周一次）3.2注射用水系統(tǒng)的后期驗證（第二部分或第二階段）注射用水第二階段的驗證是證明注射用水系統(tǒng)按SOP操作和運行一個相當長的階

13、段，它都可以連續(xù)的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的注射用水。在驗證的第二階段，取樣、重新取樣、測試和糾偏行動都與日常操作程序一致。這個階段需持續(xù)至少一年的時間，而且是緊接著第一階段進行。在第二階段結(jié)束時，總結(jié)所有的測試數(shù)據(jù)并追加到第一個階段的驗證報告中去。注射用水日常監(jiān)測計劃如下表注射用水日常監(jiān)測計劃取樣點測試狀態(tài)采樣頻率監(jiān)控指標總回水點生產(chǎn)時每天一次化學、微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）儲罐生產(chǎn)時每天一次化學、微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）洗瓶間生產(chǎn)時各使用點輪流取樣，每月至少一次。微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）、化學（每周一次）十萬級清洗間生產(chǎn)時微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）、化學（每周一次）濃配間生產(chǎn)時微生物、細菌內(nèi)

14、毒素（熱原）、化學（每周一次）稀配間生產(chǎn)時微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）、化學（每周一次）萬級清洗間生產(chǎn)時微生物、細菌內(nèi)毒素（熱原）、化學（每周一次）3.3 注射用水合格標準注射用水水質(zhì)首先符合中華人民共和國藥典2000版注射用水標準，另外對主要理化化學指標，電導率，細菌內(nèi)毒數(shù)，微生物限度等，企業(yè)宜自行制定高于法定標準的內(nèi)控標準。合格標準見下表。 注射用水水質(zhì)合格標準項目要求結(jié)果細菌內(nèi)毒數(shù)0. 25EUml電導率1s/cmPH值5.07.0菌落數(shù)5CUF100ml氨鹽依法檢驗應0.000003氯化物、硫酸鹽與鈣鹽依法檢驗應符合規(guī)定硝酸鹽依法檢驗應0.000006亞硝酸鹽依法檢驗應0.000002二

15、氧化碳依法檢驗應符合規(guī)定易氧化物依法檢驗應符合規(guī)定不揮發(fā)物依法檢驗應符合規(guī)定重金屬依法檢驗應0.0000033.4. 異常情況處理程序注射用水系統(tǒng)性能確認過程中，應嚴格按照系統(tǒng)標準操作程序、維護保養(yǎng)程序、取樣程序、檢驗規(guī)程和質(zhì)量標準進行操作和判定。出現(xiàn)個別取樣點水質(zhì)量不符合標準的結(jié)果時，應按下列程序進行處理： 重新取樣由于取樣、化驗等因素，有時會出現(xiàn)個別點水質(zhì)不合格的現(xiàn)象，這時必須考慮重新取樣化驗。a.在不合格的使用點再取樣一次；b.重新化驗不合格的指標；c.重測這個指標必須合格。如不合格, 需檢查原因, 可發(fā)不合格報告書，并通知有關部門處理，經(jīng)處理合格后, 此系統(tǒng)方可投入運行。 必要時，在不

16、合格的前后分段取樣，進行對照檢測，確定不合格原因。若屬于系統(tǒng)運行方面的原因，必要時報驗證委員會、調(diào)整系統(tǒng)運行參數(shù)或?qū)ο到y(tǒng)進行處理。5注射用水系統(tǒng)驗證的周期（1）注射用水系統(tǒng)改建后必須作驗證。（2）注射用水正常運行后一般循環(huán)水泵不得停止工作，若較長時間停用，在正式生產(chǎn)三個星期前開啟注射用水系統(tǒng)并做三個周期監(jiān)控。(3 注射用水管道一般每周用純蒸汽消毒一次。消毒方法為用純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)生的活潔凈蒸汽經(jīng)輸水管道通入注射用水系統(tǒng)中, 一直到注射用水儲罐, 用儲水罐下排水口作排汽, 保持系統(tǒng)滅菌壓力大于0.38MPa,溫度大于138， 消毒30小時。6. 結(jié)果綜合分析評價在系統(tǒng)安裝確認、運行確認完成后, 驗

17、證小組必須對結(jié)果進行分析、評價, 在完成驗證報告后, 由驗證委員會主任批準驗證結(jié)果。評價： 附表1 注射用水系統(tǒng)設備安裝質(zhì)量檢查表序號部 位檢查項目技術(shù)要求檢查結(jié)果1純化水箱材 質(zhì)304不銹鋼液位控制有液位監(jiān)測儀供水管連接供水管連接合理2多級進料離心泵型號與材質(zhì)GRUNDFOS-CRT1-13,316L,鈍化處理電源連接接相正確3多效蒸餾水機型號與材質(zhì)LDZ500/5,凡接觸蒸餾水部分均采用316L材質(zhì)自動/手動控制具備此功能水質(zhì)在線監(jiān)測、記錄法國，Burkert自動顯示和記錄功能記錄儀表出水溫度的可以調(diào)節(jié)可以調(diào)節(jié)合格和不合格蒸餾水的自動切換二位三通氣動切換閥316L材質(zhì) 取樣裝置有取樣口管道

18、連接裝有進出管道,有取樣口, 安裝合理，采用衛(wèi)生件連接液位顯示液位監(jiān)測儀消毒系統(tǒng)連接純蒸汽消毒滅菌, 管道安裝合理呼吸器裝有0.22µ空氣呼吸器, 檢漏合格管道連接裝有進出及回流管道,安裝合理4注射用水貯罐材 質(zhì)316L#不銹鋼液位顯示,控制帶液位數(shù)值顯示和控制器,溫度顯示,控制帶溫度數(shù)值顯示和控制器消毒系統(tǒng)連接純蒸汽消毒滅菌, 管道安裝合理呼吸器裝有0.22µ空氣呼吸器, 檢漏合格管道連接裝有進出及回流管道,安裝合理5注射用水水泵型號與材質(zhì)WILO MHI804,316L,鈍化處理電源連接接相正確潤滑劑采用注射用水自身6熱交換器型號與材質(zhì)吉林華通 316L管道連接具有排空閥,管道安裝合理儀表管道連接具有壓力表,管道連接正確結(jié)論驗證人： 復核人： 日期：表2 系統(tǒng)管道分配系統(tǒng)安裝質(zhì)量檢查檢查項目技術(shù)要求檢查結(jié)果進料水