第三十九章β內(nèi)酰胺類抗生素

1、第三十九章內(nèi)酰胺類抗生素陳建華【教學(xué)目的】掌握青霉素和頭抱菌素的抗菌作用類型、 抗菌譜、臨床應(yīng)用、 不良反應(yīng)及其防治，耐藥機(jī)制，青霉素 G，常用半合成青霉素以及第一、二、三代頭孢菌素的特點；熟悉青霉素類和頭孢菌素類的結(jié)構(gòu)；了解上述兩類藥物的發(fā)展概況，非典型 - 內(nèi)酰胺類抗生素的特點?！窘虒W(xué)重點與難點】本章重點是 - 內(nèi)酰胺類抗菌藥的抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制；難點是頭孢菌素類四代之間的抗菌作用特點?！窘虒W(xué)內(nèi)容】 內(nèi)酰胺類抗生素（ -lactam antibiotics）是繁殖期殺菌劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有一個 內(nèi)酰胺環(huán)，主要包括青霉素類與頭孢菌素類，其基本結(jié)構(gòu)前者為6-氨基青霉烷酸（ 6-aminopen

2、icillanic acid， 6-APA），后者為7- 氨基頭孢烷酸（ 7-aminocephalosporanic acid， 7-ACA）。 內(nèi)酰胺類的抗菌機(jī)制如下：（ 1）抑制轉(zhuǎn)肽酶（ transpeptidase ）活性，阻止黏肽的交叉連接，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，水分內(nèi)滲，菌體腫脹、破裂、死亡。細(xì)菌的細(xì)胞壁，特別是革蘭陽性菌的細(xì)胞壁，主要由黏肽組成。 組成黏肽的基本單位為雙糖十肽， 相鄰的兩個雙糖十肽在轉(zhuǎn)肽酶的作用下， 脫去一條雙糖十肽中的第五個 D丙氨酸，使第四個丙氨酸的?；c另一條雙糖十肽末端甘氨酸的氨基交叉連接而構(gòu)成網(wǎng)狀細(xì)胞壁。 內(nèi)酰胺類抗生素因構(gòu)型與 D-丙氨酰 -D- 丙氨酸相

3、似（圖 36-2 ），所以能競爭抑制轉(zhuǎn)肽酶，阻止黏肽的交叉連接。 近年來的研究證明， 位于細(xì)菌細(xì)胞漿膜上的特殊蛋白稱為青霉素結(jié)合蛋白（ penicillin binding proteins ，PBPs），是 內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點。各種細(xì)菌 PBPs數(shù)量和分子量差異較大，所以對這類藥物的敏感性有明顯區(qū)別。（ 2）觸發(fā)細(xì)菌自溶酶（ autolysins ）活性，促進(jìn)菌體裂解死亡。1用上述作用機(jī)制可解釋青霉素 G等藥物的以下作用特點： 對人和哺乳動物毒性低，對真菌無效，因為人、哺乳動物和真菌細(xì)胞沒有細(xì)胞壁。對革蘭陽性菌作用強(qiáng)，對革蘭陰性菌作用弱。因為革蘭陰性菌細(xì)胞壁黏肽含量比革蘭陽性菌低。對繁

4、殖期細(xì)菌作用強(qiáng)， 對靜止期細(xì)菌作用弱， 因為繁殖期細(xì)菌需要合成大量細(xì)胞壁，而靜止期細(xì)菌不需要合成細(xì)胞壁， 該藥只能抑制細(xì)胞壁合成， 對已經(jīng)形成的細(xì)胞壁沒有破壞作用。 不宜與四環(huán)素、 氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用，因為這些藥物可迅速抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)。多種細(xì)菌可對 內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥， 其耐藥機(jī)制有： 產(chǎn)生水解酶。 耐藥菌產(chǎn)生 內(nèi)酰胺酶（ -lactamase ），使該類抗生素中 內(nèi)酰胺環(huán)水解開環(huán)而失活。缺乏自溶酶。使菌體自溶減少。與藥物結(jié)合。耐藥菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶還可與某些該類抗生素結(jié)合，使之停留在胞漿膜外耳不能達(dá)到作用靶位（ PBPs）發(fā)揮抗菌作用。 改變菌膜通

5、透性。 內(nèi)酰胺類抗生素必須通過細(xì)菌的膜孔蛋白（ porin ）進(jìn)入菌體內(nèi)，才能發(fā)揮殺菌作用。耐藥菌接觸該類抗生素后，可產(chǎn)生基因突變，使跨膜孔蛋白失活，而使該類抗生素不能進(jìn)入菌體內(nèi)。藥物外排。細(xì)菌胞漿膜上存在主動外排系統(tǒng)， 耐藥菌通過增強(qiáng)此跨膜蛋白功能而加速該類抗生素的外排。 改變 PBPs。細(xì)菌通過改變 PBPs結(jié)構(gòu)或合成新的 PBPs，使 內(nèi)酰胺類抗生素對 PBPs親和力降低，結(jié)合率下降。第一節(jié)天然青霉素青霉素（penicillin ）由青霉菌培養(yǎng)液中提取獲得， 但青霉菌培養(yǎng)液中至少含有 5 種青霉素（ X、F、G、K、雙氫 F），其中以青霉素 G的性質(zhì)較穩(wěn)定，作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，毒性低，價格低

6、，是目前治療敏感菌所致各種感染的首選藥。青霉素 G青霉素 G（ penicillinG，芐青霉素， benzylpenicillin）側(cè)鏈中的 R1 為芐基取代，是一種有機(jī)酸，可與金屬離子和有機(jī)堿結(jié)合成鹽。常用其鈉鹽或鉀鹽，其晶粉性質(zhì)穩(wěn)定， 室溫下保持?jǐn)?shù)年仍有抗菌活性。其鈉鹽或鉀鹽易溶于水， 但水溶液極不穩(wěn)定，易被酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子分解破壞，不耐熱，在室溫中放置 24h 大部分分解失效， 且可生成具抗原性的降解產(chǎn)物， 臨床應(yīng)用時需新鮮配制成水溶液并立即使用。該藥劑量用國際單位 u 表示，理論效價為青霉素 G鈉 1670u2 1mg，青霉素 G鉀 1598u1mg，其他青霉素均以 mg

7、為劑量單位?！倔w內(nèi)過程】 青霉素口服易被胃酸及消化液破壞， 吸收量少且不規(guī)則； 肌內(nèi)注射易吸收，0.5-1h 達(dá)血藥高峰濃度， t 1/2 為 0.5-1h ，有效血藥濃度一般可維持4-6h 。吸收后因脂溶性低而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)少，主要分布于細(xì)胞外液， 能廣泛分布于各種組織間液中。房水和腦脊液中的含量較低，但炎癥時，透入腦脊液和房水的量可提高并達(dá)有效濃度。青霉素幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，約90%經(jīng)腎小管主動分泌， 1%經(jīng)腎小球濾過。采用溶解度小的普魯卡因青霉素（procaine benzylpenicillin）或芐星青霉素（benzathine benzyl penicillin，長效西林，bi

8、cillin）肌內(nèi)注射后在注射部位緩慢溶解吸收，可減少給藥次數(shù)。 但這兩種制劑血藥濃度低，只能治療輕度感染性疾病或用于預(yù)防感染?！舅幚碜饔谩壳嗝顾厥欠敝称跉⒕鷦?，其抗菌譜為：革蘭陽性球菌。如對溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌等作用強(qiáng)，但對腸球菌的作用較差，不產(chǎn)生 內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌及多數(shù)表皮葡萄球菌對青霉素也敏感。革蘭陽性桿菌。如白喉桿菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌，如產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)梭菌、難辨梭菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等均對青霉素敏感。革蘭陰性球菌。對腦膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐藥。其他。如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、鼠咬熱螺菌、放線桿菌等高度敏感。對真菌、立

9、克次氏體、病毒和原蟲無效。 金黃色葡萄球菌、 肺炎球菌、腦膜炎球菌和淋球菌對該藥易產(chǎn)生耐藥。【臨床應(yīng)用】對敏感的革蘭陽性球菌、陰性球菌、螺旋體感染，可作為首選治療藥。如溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩織炎、敗血癥等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；肺炎球菌所致的大葉肺炎、中耳炎等；腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎。還可作為治療放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥， 也可與抗毒素合用治療破傷風(fēng)、 白喉患者?！静涣挤磻?yīng)】1. 水電解質(zhì)紊亂 鉀、鈉鹽大量靜脈注射易引起高血鉀、高血鈉癥。2. 變態(tài)反應(yīng) 有過敏性休克、藥熱、血清病型反應(yīng)、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少

10、等，這是其降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或 6-APA高分子聚合物所致。3過敏性休克的發(fā)生率占用藥人數(shù)的0.4/ 萬-1.0/ 萬，死亡率為 0.1/ 萬?？刹捎靡韵麓胧┓乐危涸敿?xì)詢問病史，有過敏史者禁用。皮試、初次使用用藥間隔3日以上、藥品批號或廠家改變時均應(yīng)皮試，陽性禁用。不在無急救藥物（如腎上腺素）和搶救設(shè)備的條件下使用。避免濫用和局部用藥。 避免在饑餓時注射。注射液應(yīng)當(dāng)新鮮配置，立即使用。注射后觀察30min；一旦休克發(fā)生，立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5-1.0mg ，嚴(yán)重者靜脈注射或心腔內(nèi)注射，必要時可加用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。3. 赫式反應(yīng) 青霉素在治療梅毒、鉤端螺旋體病

11、、雅司、鼠咬熱或炭疽時，可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱赫式反應(yīng)（ Herxheimer reaction ）或治療矛盾。一般發(fā)生于開始治療后的 6-8h ，于 12-24h 消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等，同時可有病變加重現(xiàn)象，可危及生命，這可能與螺旋體抗原和相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物或螺旋體釋放內(nèi)毒素致熱原有關(guān)。4. 其他 肌內(nèi)局部可發(fā)生周圍神經(jīng)炎， 鉀鹽肌注疼痛較鈉鹽明顯； 鞘內(nèi)注射和全身大劑量應(yīng)用可引起青霉素腦部疼痛。第二節(jié)半合成青霉素由于青霉素具有不耐酸， 口服無效；不耐青霉素酶， 對產(chǎn)酶的細(xì)菌如產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌無效； 抗菌譜窄， 對銅綠假單胞菌等多數(shù)革蘭陰性桿菌無效等特

12、點， 人們以天然青霉素的基本結(jié)構(gòu) 6-APA 為原料，在 R1 位連接不同人工合成的側(cè)鏈，生成多種人工半合成青霉素。根據(jù)其不同特點，可分為以下五大類：（一）耐酸類此類藥物包括青霉素 V（phenoxymethypenicillin ，苯氧甲青霉素， penicillin V）和非奈西林（ phenethicillin ，苯氧乙青霉素）。它們耐酸，口服吸收好，但不耐酶，抗菌譜與青霉素相同，抗菌活性較青霉素弱，因此不宜用于嚴(yán)重感染，目前已少用。不良反應(yīng)與青霉素相似。（二）耐酸耐酶類該類藥物通過酰基側(cè)鏈（R1）的空間位阻作用，保護(hù) 內(nèi)酰胺環(huán)，使其免遭青霉素酶破壞。常用的有苯唑西林（oxacillli

13、n）、氯唑西林（ cloxacillin）、雙氯西林（ dicloxacillin）和氟氯西林（ flucloxacillin）等。它們對革蘭陽性細(xì)菌的作用不及青霉素， 對革蘭陰性腸道桿菌或腸道球菌也沒有明顯作用，主要用4于耐青霉素的金黃色葡萄球菌感染的治療， 以雙氯西林作用最強(qiáng)。 除用于耐藥金黃色葡萄球菌感染外，也可用于需長期用藥的慢性感染。它們耐酸、耐酶，可口服，由于食物可影響其吸收，所以宜空腹服用。主要以原形從尿排泄。不良反應(yīng)僅有胃腸道反應(yīng)，如噯氣、惡心、腹脹、腹痛、口干等，個別可發(fā)生皮疹或蕁麻疹。（三）廣譜類該類青霉素對革蘭陽性和陰性細(xì)菌均有殺菌作用，且耐酸可口服，但因不耐酶，對耐藥金

14、黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌無效。常用藥物有氨芐西林（ ampicillin ）、 阿 莫 西 林 （ amoxycillin ， 羥 氨 芐 西 林 ）、 匹 氨 西 林（ pivampicillin ）等。有藥熱、皮疹等不良反應(yīng)。其中，阿莫西林耐酸，可口服，但不耐酶，主要用于一般呼吸道感染治療，對耐藥金黃色葡萄球菌無效；氨芐西林等主要用于革蘭陰性菌，特別是傷寒、副傷寒菌感染。（四）抗銅綠假單胞菌類常用藥物有羧芐西林（ carbenicillin）、磺芐西林（ sulbenicillin）、替卡西林（ ticarcillin）、呋芐西林（ furbenicillin）、阿洛西林（ azloci

15、llin）、哌拉西林（ piperacillin ）和美洛西林（ mezlocillin ）。其特點是對銅綠假單胞菌和變形桿菌作用強(qiáng)， 對其他革蘭陰性菌和革蘭陽性菌也有作用。 主要用于銅綠假單胞菌和變形桿菌引起的各種感染。有胃腸道反應(yīng)、藥熱、皮疹等不良反應(yīng)，羧芐西林偶見粒細(xì)胞減少及出血。（五）主要作用于革蘭陰性菌類常用藥物有美西林（mecillinam ）、匹美西林（pivmecillinam）和替莫西林（ temocillin ）。對革蘭陰性菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對腸桿菌科和其他一些革蘭陰性菌有較好的抗菌作用， 因此主要替代氨基糖苷類， 用于敏感革蘭陰性菌所致的尿路和軟組織感染的治療。 不

16、良反應(yīng)除胃腸反應(yīng)外， 個別患者可出現(xiàn)皮疹、嗜酸粒細(xì)胞增多等。各種常用青霉素類藥物及其特點見表 36-1耐耐廣銅綠假類別藥物備注酸酶譜單胞菌天然類青霉素 G（芐青霉素，-對球菌、革蘭陽性桿菌5青霉素）青霉素 V、非奈西林、耐酸類 丙匹西林、海巴明青霉素 V苯唑西林、氯唑西林、耐酶類 雙氯西林、氟氯西林、萘夫西林人氨芐西林、阿莫西林、工廣譜類匹氨西林、海他西林、半美坦西林、酞氨西林合羧芐西林、磺芐西林、成抗銅綠替卡西林、呋芐西林、類假單胞阿洛西林、哌拉西林、菌類美洛西林、阿帕西林、卡茚西林、卡非西林作用革 美西林、匹美西林、替蘭陰性 莫西林菌類和螺旋體高效。抗菌譜同青霉素，活性+-較低，可口服。主

17、要用于產(chǎn)酶金黃色+-葡萄球菌感染。對革蘭陽性和陰性菌+-+-均有效。對銅綠假單胞菌和變形桿菌作用強(qiáng)。-+對革蘭陰性桿菌作用-+ - - 強(qiáng)，對革蘭陽性菌作用弱。第三節(jié)頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素是以頭孢菌素母核7-氨基頭孢烷酸（ 7-aminocephalosporanic acid ，7-ACA）用化學(xué)方法接上不同的側(cè)鏈而成的半合成抗生素（圖 36-1 ）。與青霉素 G比較具有以下特點：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均有一個 內(nèi)酰胺環(huán)。理化特性相似，抗菌機(jī)制相同?？咕V更廣，對多數(shù)革蘭陰性桿菌也有效。 耐青霉素酶， 對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌有效。 過敏反應(yīng)較少，但有 5%-10%與青霉素有交叉過敏反應(yīng)，對

18、青霉素過敏者慎用。主要用于青霉素 G治療無效的感染，如產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌和革蘭陰性桿菌所致的多種嚴(yán)重感染?！倔w內(nèi)過程】多數(shù)需注射給藥，但頭孢氨芐、頭孢克洛等耐酸，可口服，胃腸道6t 1/2易吸收，吸收后分布良好，能透入各種組織，且易透過胎盤。在滑囊液、心包積液中均可達(dá)高濃度。 其中頭孢呋辛和第三代頭孢菌素能分布于前列腺；第三代頭孢菌素還可透入房水； 頭孢哌酮、 頭孢曲松在膽汁中濃度高； 頭孢呋辛和第三代頭孢菌素可透過血腦屏障， 并在腦脊液中達(dá)有效濃度。 除頭孢哌酮和頭孢曲松主要經(jīng)過肝膽系統(tǒng)排泄外，其他藥物一般經(jīng)腎排泄，尿中濃度高。多數(shù)頭孢菌素t 1/2 短，一般為 0.5-2.0h ，

19、但頭孢曲松可達(dá)8h?！舅幚碜饔谩款^孢菌素類抗生素可分為四代（表36-2 ），各代藥物的作用特點如下：（表示未見記載； * 頭孢吡肟對厭氧菌有效。 ）表 36-2四代頭孢菌素類作用特點比較藥物革蘭陽革蘭陰金葡產(chǎn)生 內(nèi)革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的銅綠假厭氧腎臟性桿菌性桿菌酰胺酶穩(wěn)定性內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性單胞菌菌毒性第一代+第二代+第三代+±第四代+*第一代：對革蘭陽性菌， 包括對青霉素敏感和耐藥的金黃色葡萄球菌的作用強(qiáng)于第二代、第三代（對金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性強(qiáng)）。對革蘭陰性菌的作用弱于第二、 第三代（對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定）。對腎臟有一定毒性。對銅綠假單胞菌、耐藥腸桿菌和

20、厭氧菌無效。血清 t 1/2 僅 0.5-1.0h ，腦脊液中濃度低。第二代：對包括產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌在內(nèi)的革蘭陽性球菌作用相似或弱于第一代，強(qiáng)于第三代。 對革蘭陰性桿菌作用較第一代強(qiáng) （對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶較第一代穩(wěn)定） 。對腎的毒性較第一代低。對厭氧菌有一定作用，對銅綠假單胞菌無效。第三代： 對革蘭陽性菌的抗菌活性不及第一、 第二代。 對革蘭陰性菌抗菌譜增寬，包括腸桿菌屬、 銅綠假單胞菌及厭氧菌如脆弱擬桿菌均有較強(qiáng)的作用， 對流感桿菌、淋球菌也有良好的抗菌活性 （對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定）。隊腎基本無毒性。血漿長，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，可在組織、體液、體腔中達(dá)到

21、有效濃度。7第四代：對包括產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌在內(nèi)的革蘭陽性球菌作用增強(qiáng)。 對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定， 對耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性桿菌仍有效。所以對腸桿菌屬、沙雷菌屬、摩根桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌作用均強(qiáng)大，超過第三代頭孢菌素。對銅綠假單胞菌作用與頭孢他定相似或稍差。【臨床應(yīng)用】第一代：供注射用的藥物有頭孢噻吩（cefalothin）、頭胞嘧啶（ cefaloridine ）、頭孢唑啉（ cefazolin ）、頭孢替唑（ ceftezole ）、頭孢匹啉（ cefapirin ）、頭孢拉定（ cefradine ）等，頭孢噻吩抗金黃色葡萄球菌作用最強(qiáng)；頭孢噻吩及頭孢唑啉較

22、為常用， 主要用于革蘭陽性菌所致呼吸道和尿路感染，以及皮膚、軟組織感染等。 頭孢唑啉肌注血藥濃度最高， 是第一代中應(yīng)用最為廣泛的品種之一?？诜┯蓄^孢拉定、頭孢氨芐（ cefalexin ）、頭孢羥氨芐（ cefadroxil ）、頭孢沙定（ cefroxadine ）等。主要用于革蘭陽性菌，包括青霉素G金黃色葡萄球菌引起的一般感染，但不是首選藥。第二代：供注射用的藥物有頭孢呋辛（cefuroxime ）、頭孢孟多（ cefamandole ）、頭孢替安（ cefotiam ）、頭孢尼西（ cefonicid）、頭孢雷特（ ceforanide ）等。供口服的有頭孢呋辛酯（ cefuroxim

23、e axetil）、頭孢克洛（ cefaclor ）等。主要用于治療革蘭陰性桿菌，如大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等所致的肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染。應(yīng)用較多的是頭孢呋辛及頭孢孟多等。第三代：供注射的藥物有頭孢噻肟（ cefotaxime ）、頭孢唑肟（ ceftizoxime）、頭孢曲松（ ceftriaxone ）、頭孢地嗪（ cefodizime ）、頭孢他定（ ceftazidime）、頭孢哌酮（cefoperazone ）、頭孢匹胺（cefpiramide ）、頭孢甲肟（cefmenoxime）、頭孢磺啶（ cefsulodin ）等。主要用于多

24、種革蘭陽性、陰性菌所致的尿路感染及危及生命的敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等，均可獲滿意療效；頭孢他定是目前臨床上用于抗銅綠假單胞菌最強(qiáng)的抗生素； 頭孢曲松和頭孢噻肟對腸桿菌科細(xì)菌的作用相仿；新生兒腦膜炎和腸桿菌科細(xì)菌所致的成人腦膜炎也可選用第三代頭孢菌素。第四代：供注射的藥物有頭孢匹羅（ cefpirome ）、頭孢吡肟（ cefepime ）、頭孢利定（ cefelidin ）等。主要用于耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重8感染和耐金黃色葡萄球菌感染?！静涣挤磻?yīng)】不良反應(yīng)較少，常見有：1. 過敏反應(yīng) 皮疹及蕁麻疹、 發(fā)熱等，偶見過敏性休克， 5%-10%與青霉素類抗生素有交叉過敏現(xiàn)象。

25、2. 腎臟毒性 第一代大劑量可出現(xiàn)腎近曲小管壞死， 第二代腎毒降低， 第三代更低，第四代對腎臟基本無毒。3. 神經(jīng)系統(tǒng) 大劑量應(yīng)用偶可發(fā)生頭痛、 頭暈、抽搐、可逆性中毒性精神病反應(yīng)等。4. 血液系統(tǒng) 第二代的頭孢孟多和第三代的頭孢哌酮可有凝血酶原或血小板減少。5. 二重感染 第三、第四代頭孢菌素偶見二重感染或腸球菌、 銅綠假單胞菌和念球菌的增殖現(xiàn)象。6. 其他 靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎， 口服可引起胃腸反應(yīng)， 大量靜脈注射還應(yīng)注意高鈉血癥的發(fā)生?！舅幬锵嗷プ饔谩?第一、第二代頭孢菌素與氨基糖苷類或多肽類等具有腎損害藥物合用，可加重腎損害；與乙醇同用可產(chǎn)生“酒醉樣”反應(yīng)，因此該類藥物在治療期間或停藥

26、后 3 日內(nèi)應(yīng)忌酒。第四節(jié)其他 內(nèi)酰胺類抗生素（一）頭霉素類頭霉素（ cepharmycins ）自鏈霉素獲得，其結(jié)構(gòu)與頭孢菌素相似，僅在7-ACA的 C7 上多一個氧甲基，使其對 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性增強(qiáng)。目前臨床廣泛使用的是其衍生物頭孢西?。?cefoxitin ），抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌作用強(qiáng)大， 對 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定， 因此對耐青霉素的金黃色葡萄球菌及頭孢菌素耐藥菌有較強(qiáng)活性。 該藥體內(nèi)分布廣泛， 腦脊液濃度高，以原形從尿排泄，t 1/2 約為 0.7h 。用于治療厭氧菌和需氧菌所致的盆腔、腹腔及婦科的混合感染。常見不良反應(yīng)有皮疹、靜脈炎、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。該

27、類藥物還有頭孢美唑（ cefmetazole ）、頭孢替坦（ cefotetan ）、頭孢拉宗（ cefbuperazone ）、頭孢米諾（ cefminox ）等。9（二）碳青霉烯類碳青霉烯類（ carbopenems）結(jié)構(gòu)與青霉素類相似，區(qū)別是噻唑環(huán)中的 C2 和 C3 間為不飽和鍵， 1 位上的硫為碳取代。 常用的有亞胺培南 （ imipenem，亞胺硫霉素）、美羅培南（ meropenem）和帕尼培南（panipenem）等。該類藥物對 PBPs親和力強(qiáng)，具有廣譜、高效、耐 內(nèi)酰胺酶等特點，除對軍團(tuán)菌、沙眼衣原體和肺炎支原體無效外，對其他大多數(shù)革蘭陽性和陰性菌均有效。但不耐酸，不能口服

28、。可用于革蘭陽性、陰性菌所致的尿路、皮膚軟組織、呼吸道和婦科等各種感染。常見不良反應(yīng)有輕微的胃腸反應(yīng)、藥疹、靜脈炎、一過性氨基轉(zhuǎn)移酶升高；劑量過大可造成腎功能損害； 個別患者可引起癲癇發(fā)作。 其中亞胺培南在體內(nèi)易被腎小管二肽酶（ renal tubular dipeptidase）水解失活，臨床常與肽酶抑制劑西司他丁（ cilastatin）等量配比，稱為泰能（tienam ）。（三）氧頭孢烯類氧頭孢烯類（oxacephlosporins）是 7-ACA上的硫被氧取代的一類藥物，代表藥是拉氧頭孢（latamoxef ），其抗菌譜和抗菌活性與第三代頭孢菌素相似，對多種 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。 t 1/2 為 2.3-2.8h ，腦脊液和痰液中濃度高?？捎糜谀蚵贰⒑?/p>