藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗證的研究

1、中國藥房2010年第21卷第41期*副教授,碩士研究生導師。研究方向:藥品質(zhì)量管理與監(jiān)督。電話:025-*。E -mail :ly 606 我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP 對驗證的定義是:“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動?！彬炞C是GMP 管理的理論基礎,它貫穿于藥品開發(fā)研究、廠房設施建設、設備安裝、儀器測試、生產(chǎn)工藝以及上述過程和方法的變更等活動中。所謂工藝驗證(Process validation 是用于證實某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預定規(guī)格及質(zhì)量標準的產(chǎn)品,并根據(jù)驗證的結果制定、修訂工藝規(guī)程與檢驗工藝的合理性。工藝過程中有

2、關參數(shù)的驗證又是工藝驗證的基礎,提高工藝參數(shù)的驗證水平,對藥品生產(chǎn)質(zhì)量的提高起著非常關鍵的作用。本文擬就藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗證的相關問題作一探討。1問題的導入1.1關于驗證的本質(zhì)問題探討除了我國GMP 對驗證的定義之外,世界衛(wèi)生組織(WHO 的1992年版GMP 對驗證(Validation 作出如下定義:“驗證是指能證實任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結果的有關文件證明的行為。”美國FDA 公布的生產(chǎn)驗證總原則指南中對驗證的定義是:“一個有文件和記錄藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗證的研究梁毅*(中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院,南京市210009中圖分類號F 273;F 763文獻標識碼

3、C文章編號1001-0408(201041-3843-03摘要目的:促進藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗證水平的提高。方法:對藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗證存在的誤區(qū)進行分析,提出驗證過程中參數(shù)限度的概念與技術處理手段,探討工藝參數(shù)驗證的具體操作方法。結果與結論:工藝參數(shù)驗證主要包括工藝參數(shù)確定的合理性、驗證研究及3個參數(shù)限度的設置,是工藝驗證和工藝規(guī)程制定的基礎,直接關系到藥品生產(chǎn)質(zhì)量,必須進行完善。關鍵詞工藝;驗證;參數(shù);藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范Study of the Validation for Process Parameters LIANG Yi (School of International Pharma

4、ceutical Business ,China Pharmaceutical University ,Nanjing 210009,China ABSTRACT OBJECTIVE :To promote the validation for pharmaceutical process parameters.METHODS :The mistakes of the validation for pharmaceutical process were analyzed.The concept of the parameter limit and the technical disposal

5、in the process of validation were put forward.The specific operating method of process parameters validation was investigated.RESULTS &CON-CLUSIONS :Process parameters validation includes the reasonability of confirming process parameters ,validation research and set-ting parameter limit.It is t

6、he foundation of the process validation and regulation ,which are associated with the quality of drugs.Process parameters validation should be improved.KEY WORDS Process ;Validation ;Parameters ;GMP 參考文獻1Melnick G ,Keeler E.The effects of multi -hospital syste-ms on hospital pricesJ.Journal of Healt

7、h Economics ,2007,26(2:400.2Carey K.Hospital cost efficiency and system membership J.Inquiry ,2003,40(1:25.3Dranove D ,Shanley M.Cost reductions or reputation enh-ancement as motives for mergers :the logic of multihospi-tal systemsJ.Strategic Management Journal ,1995,16(1:55.4Dranove D ,Lindrooth R.

8、Hospital consolidation and cos-ts :another look at the evidenceJ.Journal of Health Eco-nomics ,2003,22(6:983.5Strunk BC ,Devers KJ ,Hurley RE.Health plan -provider showdowns on the riseJ.Issue Brief Cent Stud HealthSyst Change ,2001,40:1.6Lesser CS ,Ginsburg PB ,Devers KJ.The end of an era :what bec

9、ame of the “managed care revolution ”in 2001?J.Health Services Research ,2003,38(1Pt 2:337.7Burgess JF Jr ,Carey K ,Young GJ.The effect of network arrangements on hospital pricing behaviorJ.Journal of Health Economics ,2005,24(2:391.8Young GJ ,Desai KR ,Hellinger FJ.Community control and the pricing

10、 patterns of nonprofit hospitals :An anti-trust analysisJ.Journal of Health Politics ,Policy and Law ,2000,25(6:1051.9Cuellar AE ,Gertler PJ.How the expansion of hospital sys-tems has affected consumersJ.Health Affairs ,2005,24(1:213.10阮敏,李敏.醫(yī)院集團化發(fā)展的動因與路徑選擇J.產(chǎn)業(yè)與科技論壇,2008,7(5:43.(收稿日期:2009-12-31修回日期:

11、2010-02-12··3843的方案,它能使一項專利的工藝過程確實始終如一地生產(chǎn)出符合預定規(guī)定及質(zhì)量標準的產(chǎn)品。”日本厚生省GMP中對驗證的定義為:“驗證生產(chǎn)場所的布局、設備、工序、其它生產(chǎn)管理及質(zhì)量管理的方法達到預期的效果,并將其形成文件。”從對以上驗證定義的分析不難看出,驗證的本質(zhì)就是證實一軟件或硬件確實能在規(guī)定期限內(nèi),始終如一地能達到預期效果的活動。對于工藝參數(shù)的驗證而言,也就是證明某工藝中所涉及工藝參數(shù)確定的正確性,確保能始終如一地生產(chǎn)出符合規(guī)定標準產(chǎn)品的活動。因此,驗證工作本質(zhì)上也是生產(chǎn)活動的一部分,是生產(chǎn)工藝的一部分,但是它和用于實際生產(chǎn)的工藝相比,內(nèi)容更加廣

12、泛與深刻1。1.2關于復核、確認和驗證的區(qū)別分析所謂復核(Review是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在工藝控制活動中,按規(guī)定的程序由質(zhì)量管理部門認定的人員對工藝過程中所形成的記錄進行核對,通過對這些記錄的真實性、及時性、完整性和準確性的核對,來判斷工藝過程和工藝規(guī)程的符合程度,從而確保產(chǎn)品質(zhì)量的活動。其基本思路與方法有3種:即遺漏復核、邏輯復核和計算復核,相關比較見表1。表1各類復核內(nèi)容比較Tab1Contrast of each sort of review復核的種類遺漏復核邏輯復核計算復核各類復核的內(nèi)容查看記錄文件內(nèi)容是否及時、真實和完整根據(jù)有關工藝參數(shù),如時間、溫度、壓力包括達到既定工藝參數(shù)的線路(函

13、數(shù)之間的內(nèi)在聯(lián)系和實際情況對記錄文件進行邏輯判斷,看看是否有不合情理或前后矛盾的情況根據(jù)記錄文件對工藝參數(shù)、計算公式、各類指標平衡(包括物料平衡所形成的數(shù)據(jù)以及它們之間的相互關系進行復核,主要看相關數(shù)據(jù)在計算方法和計算結果上有無錯誤不難發(fā)現(xiàn),復核的本質(zhì)是對工藝結果進行再次檢查,這種檢查僅僅限于在所復核的操作內(nèi)容的范圍內(nèi),內(nèi)容也僅限于核對,是非?；A和簡易的檢查。所謂確認(Qualification是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理或控制過程中,按規(guī)定的程序由質(zhì)量管理部門或組織企業(yè)內(nèi)、外部有關方面,對生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動中所涉及到的硬件,如廠房設施、儀器設備或系統(tǒng)等,進行技術審查,確保這些硬件在生產(chǎn)質(zhì)量管

14、理工作中正常運轉(zhuǎn),并對審查結果進行認定,發(fā)放證明或證書的活動。其基本思路與做法包括以下3種情況: (1實驗確認:通過做實際實驗和測試,來證實硬件的實際工作狀況。(2文件確認:不做實驗,通過對以往該硬件的操作與運行記錄,來證實硬件的實際工作狀況。(3第三方確認:由有資質(zhì)和能力的第三方機構和人員來對硬件的實際工作狀況進行證實。通過以上分析不難看出,確認一般都是對硬件的工作狀況進行認定,這種認定基本都是在對硬件進行維護、保養(yǎng)、調(diào)試等操作后,通過多次按規(guī)定好的規(guī)程進行實驗性運轉(zhuǎn)來確認硬件的實際工作狀況。這種確認僅僅限于規(guī)定好的各項操作規(guī)程內(nèi),內(nèi)容也僅限于正常運轉(zhuǎn)重現(xiàn)性檢查,也是比較基礎的檢查。而驗證的

15、情況就不一樣了,驗證的本質(zhì)如“1.1”項下所述,其關鍵在于,驗證工作內(nèi)容可以不局限于工藝規(guī)程、操作規(guī)程等,只要是為了驗證目標的需要,可以采用一切可以采取的技術手段和管理手段。驗證是藥品生產(chǎn)企業(yè)重要管理規(guī)程的理論基礎,包括了復核和確認的管理規(guī)程2。1.3驗證的誤區(qū)目前企業(yè)在驗證工作中存在的主要誤區(qū)與問題就是以復核代替驗證,以確認代替驗證。那么復核與確認究竟能不能代替驗證?比如某企業(yè)對其某原料藥的生產(chǎn)工藝進行驗證,該品種1年的的生產(chǎn)總批次為400批左右,該企業(yè)隨機連續(xù)抽取嚴格按工藝規(guī)程進行生產(chǎn)的3個批次,并嚴格按照檢驗規(guī)程進行檢驗,然后對對各個環(huán)節(jié)的過程與結果進行嚴格的復核,如果沒有出現(xiàn)任何問題,

16、就認為整個工藝沒有問題,通過了“驗證”。又如,某企業(yè)對其生產(chǎn)的某制劑的生產(chǎn)工藝進行驗證,該品種1年的生產(chǎn)批次約為300批,該企業(yè)連續(xù)抽取3個批次,并對生產(chǎn)與質(zhì)量控制所用到的儀器、設備與設施進行了確認,嚴格按工藝規(guī)程進行生產(chǎn),并嚴格按照檢驗規(guī)程進行檢驗,然后對各個環(huán)節(jié)的過程與結果進行嚴格的復核,如果沒有出現(xiàn)任何問題,就認為整個工藝沒有問題,通過了“驗證”。不難看出,實際上上述2個企業(yè)只進行了有關“復核”與“確認”的活動,而這2種活動是不能覆蓋“驗證”活動的內(nèi)涵的。由于以上現(xiàn)象在我國藥品生產(chǎn)過程中經(jīng)常出現(xiàn),必須予以高度的關注。2對正確工藝參數(shù)驗證方法的探討2.1實例分析實例1:某原料藥生產(chǎn)工藝中工

17、藝規(guī)程的描述為:在甲?；^程中,將?；磻臏囟仍?個小時內(nèi)從常溫升高到160,壓力升高到3.2Pa,維持這個溫度和壓力2小時;然后在1小時內(nèi)降低溫度到140,壓力降低到2.2Pa,維持這個溫度和壓力2小時;然后在1小時內(nèi)降低溫度到常溫,降低壓力到常壓,放罐。實例2:將濕顆粒均勻撒布于烘盤上,每盤以0.5cm厚度為宜,上料時從最上盤開始,依次向下裝料,防止異物掉入物料中。每車烘盤全部裝好后,立即送進烘箱進行干燥。干燥時間為1小時,干燥溫度為70。如果把驗證當作復核來做,也就是說,無論實例一中的甲?；^程還是實例二中的濕顆粒干燥,只要在實際操作過程中嚴格按照規(guī)定好的操作規(guī)程操作,即嚴格掌握有關

18、參數(shù)的控制,然后對結果進行必要的檢測,計算有關物料平衡,如果沒有問題,就認為驗證取得成功。如果把驗證當確認來做,也就是說,對有關生產(chǎn)過程中所用到的硬件,如甲?；^程中的酰化反應釜以及配套裝置、溫度計、壓力表等,如濕顆粒干燥過程中的熱風循環(huán)烘箱以及配套裝置、溫度表、水分測定儀等,進行確認,如果硬件設備都達到規(guī)定的性能指標后,在實際操作過程中嚴格按照規(guī)定好的操作規(guī)程操作,即嚴格掌握有關參數(shù)的控制,然后對結果進行必要的檢測,計算有關物料平衡,如果沒有問題,就認為驗證取得成功。2.2正確的驗證理念的應用如果按照“2.1”項下的2種方法作驗證,不難看出以下問題,如果不是在極其準確的情況下,在5小時內(nèi)把溫

19、度升高到160,壓力升高到3.2Pa;或如果在5小時內(nèi)未把溫度準確升高到160,未把壓力準確升高到3.2Pa,等等,工藝過程的結果會如何呢?這些情況在實際生產(chǎn)過程中經(jīng)常出現(xiàn),如果把實例一中所涉及到的參數(shù)按以上的要求進行排列組合,共有8!(8的階乘種情況。實際上,關鍵的問題還不是這些,根據(jù)驗證的定義,以及實際工藝操作的需要,這些參數(shù)不可能也不··38442.3參數(shù)范圍的確定就以上實例來看,如果在工藝規(guī)程中,這樣描述:“在甲酰化過程中,將?；磻臏囟仍?個小時內(nèi)從常溫升高到160,壓力升高到3.2Pa,維持這個溫度和壓力2小時;然后在1小時內(nèi)降低溫度到140,壓力降低到2.

20、2Pa,維持這個溫度和壓力2小時;然后在1小時內(nèi)降低溫度到常溫,降低壓力到常壓,放罐?！痹诿枋鲞^程中所涉及的參數(shù)對實際操作來看是沒有意義的,因為再先進的設備控制都不可能把工藝中參數(shù)控制得沒有一絲誤差,換而言之,也就是所有在工藝規(guī)程中所規(guī)定的操作性參數(shù),都必須明確參數(shù)的范圍。但是,這個范圍應該是什么呢?就以上實例,如果參數(shù)規(guī)定“在5小時±10分鐘,把溫度升高到(160±5,壓力升高到(3.2±0.2Pa,等等”,那么問題又出現(xiàn)了,也就是為什么參數(shù)范圍確定為“5小時±10分鐘,(160±5,(3.2±0.2Pa,等等”,而不是“5小時&#

21、177;5分鐘,(160±10,(3.2±0.3Pa,等等”。因此,這些參數(shù)(范圍的確定就必須進行驗證,但請注意,即使做了有關的確認實驗,也不是驗證。3工藝驗證中參數(shù)確定如前所述,工藝驗證的目的就是為了證明藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)某品種的工藝(規(guī)程能始終如一地生產(chǎn)出符合規(guī)定標準的產(chǎn)品的活動。那么工藝驗證研究的對象就是工藝規(guī)程,如果工藝規(guī)程參數(shù)設置本身有問題,則驗證也就失去了意義3。3.1工藝規(guī)程參數(shù)確定的合理性一般而言,工藝參數(shù)在工藝設計階段,其合理性就會被考慮。工藝參數(shù)的合理性考慮分為2個方面:一方面,考慮放大生產(chǎn)實際進行設備的選擇,考慮設備運行能力及相關參數(shù)。在放大生產(chǎn)時,根據(jù)

22、確定的設備進行工藝參數(shù)的考核,并根據(jù)工藝要求和設備精度最終確定。設備精度(主要指加工精度和測量精度對最終參數(shù)有很大影響。另一方面,要考慮生產(chǎn)員工實際操作的可行性與方便性。設備運行的參數(shù)一般包括溫度、壓力、時間等,即使設備有足夠的加工精度和測量精度,也要把參數(shù)設置在一定范圍內(nèi),也就是非單值。實際生產(chǎn)情況也是如此,工藝參數(shù)無論是操作還是控制都必須有個范圍,這樣不但便于實際應用,而且如果實際結果不是正好設定的單值,就需要做偏差調(diào)查,而這樣的偏差往往調(diào)查沒有實際意義。3.2工藝參數(shù)的驗證研究根據(jù)“3.1”項,工藝參數(shù)設定為一個范圍,如果設定完成之后,就成為工藝規(guī)程,成為實際操作的依據(jù)。如“2.1”項中

23、實例一,“在5小時±10分鐘內(nèi)升高到(160±5,壓力升高到(3.2±0.2Pa,維持這個溫度和壓力2小時±5分鐘”,如果把這個定為標準操作規(guī)程,也就是要證明這個參數(shù)及其邊界的確能始終如一地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品,我們把這個參數(shù)及其邊界定義為“參數(shù)操作限”。如果在“參數(shù)操作限”做復核或確認不能完全證明該標準操作規(guī)程能“始終如一地”生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品(或中間產(chǎn)品,那怎么做才能滿足驗證要求呢?就目前國內(nèi)藥品生產(chǎn)與檢驗技術水平來看,比較可行的做法就是,放大“參數(shù)操作限”,也就是,如“2.1”項中實例一,把“在5小時±10分鐘內(nèi)升高到(160±5,壓力升高到(3.2±0.2Pa,維持這個溫度和壓力2小時±5分鐘”,變成“在5小時±15分鐘內(nèi)溫度升高到(160±10,壓力升高到(3.2±0.4Pa,維持這個溫度和壓力2小時±10分鐘”,我們把這個參數(shù)及其范圍定義為“參數(shù)驗證限”。值得注意的是,“參數(shù)驗證限”一定也是非常“安全”的,這個限度不是不合格產(chǎn)品的參數(shù)限度,如果通過實驗發(fā)現(xiàn),在這個限度內(nèi)仍然能夠生產(chǎn)出符合規(guī)定標準的產(chǎn)品(或中間產(chǎn)品,就證明“參數(shù)操作限”能“始終如一地”生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品(或中間產(chǎn)品。3.33個參數(shù)限度的