縮合反應(yīng)的定義及分類方法

1、第七章縮合第一節(jié)概述一、縮合反應(yīng)的定義及分類方法1 定義：凡兩個(gè)或多個(gè)有機(jī)化合物分子通過反應(yīng)釋出小分子而形成一個(gè)新的較大分子的反應(yīng)；或同一個(gè)分子發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子都可稱為縮合反應(yīng)。釋出的簡(jiǎn)單分子可以是水、醇、鹵化氫、氨等。也有些是加成縮合，不脫去任何小分子。2 分類：就化學(xué)鍵的形成而言，縮合反應(yīng)包括碳碳鍵和碳雜鍵的形成反應(yīng)。二、縮合反應(yīng)的重要性縮合反應(yīng)是形成分子骨架的重要反應(yīng)類型之一。廣泛地用于生產(chǎn)香料、醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等化工產(chǎn)品中。如重要有機(jī)中間體乙酰乙酸乙酯的合成：鎮(zhèn)靜催眠藥物中間體2甲基2戊烯醛的合成： 第二節(jié)羥醛縮合醛或酮在一定條件下可發(fā)生縮合反應(yīng)?？s合反應(yīng)分兩種情況：一種是相

2、同的醛或酮分子間的縮合，稱為自身縮合；另一種是不同的醛或酮分子間的縮合，稱為交叉縮合。一、羥醛縮合 提供羰基 提供活潑H 羥基醛 、不飽和醛含有活潑H的醛或酮在堿或酸催化作用下經(jīng)親核加成反應(yīng)先生成羥基醛（酮），再脫水發(fā)生消除反應(yīng)便成、不飽和醛或酮。該類型的反應(yīng)稱為羥醛縮合反應(yīng)。它包括醛醛縮合、酮酮縮合和醛酮交叉縮合三種反應(yīng)類型。1醛醛縮合反應(yīng) 醛醛縮合反應(yīng)可分為醛的自身縮合和不同醛間的交叉縮合反應(yīng)兩類。醛醛縮合后可得到羥基醛，羥基醛經(jīng)脫水后得到、不飽和醛。（1）醛的自身縮合反應(yīng) 醛的自身縮合是指在堿的催化下，兩分于相同的含H的醛發(fā)生自身縮合反應(yīng)，得到羥基醛，經(jīng)脫水后最終得到、不飽和醛的反應(yīng)。在

3、堿的催化下，乙醛的自身縮合反應(yīng)式如下式所示：其反應(yīng)歷程為親核取代反應(yīng)。 醛的自身縮合在有機(jī)合成上的特點(diǎn)是可使產(chǎn)物的碳鏈增長(zhǎng)一倍。（2） 不同醛之間的交叉縮合反應(yīng)A不含H的醛與含H間醛的交叉縮合不含H的醛有甲醛、苯甲醛及其衍生物等。香料肉桂醛含H的碳基化合物在堿催化下，與甲醛縮合，使碳基化合物的H被甲基取代，此反應(yīng)稱為羥甲基化反應(yīng)。反應(yīng)所用的堿性催化劑有氫氧化鈉，氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸氫鈉、叔胺等。多羥基醛會(huì)與過量的甲醛發(fā)生康尼查羅（Cannizzaro）反應(yīng)（亦稱歧化反應(yīng)），因此甲醛的羥甲基化反應(yīng)和Cannizzaro反應(yīng)往往能同時(shí)發(fā)生，最后產(chǎn)物為多羥基化合物。如：B含H的醛的交叉縮合 交叉縮

4、合產(chǎn)物為混合物，情況較復(fù)雜，一般會(huì)有四種縮合產(chǎn)物生成，且這四種產(chǎn)物的物理常數(shù)接近，很難分離提純，所以在有機(jī)合成中無(wú)明顯意義。應(yīng)盡量避免此情況的發(fā)生。2酮酮縮合反應(yīng)酮的縮合反應(yīng)可分為自身縮合反應(yīng)和不同酮間的交叉縮合反應(yīng)兩類。通過酮酮的縮合反應(yīng)可得到羥基酮類化合物，羥基酮經(jīng)脫水后可得到、不飽和酮。（1） 酮的自身縮合反應(yīng)： 是指兩分子相同的含活潑氫的酮在酸或堿的催化下，得到羥基酮再脫水后得、不飽和酮的反應(yīng)。以丙酮的自縮合反應(yīng)為例：（2）不同酮之間的交叉縮合反應(yīng)：規(guī)律與不同醛之間的交叉縮合反應(yīng)類似。3醛酮縮合反應(yīng)二、胺甲基化合反應(yīng)1胺甲基化反應(yīng)含活潑氫原子的化合物與甲醛（或其它醛）和具有氫原子的伯胺

5、、仲胺或銨鹽在酸（堿）性作用下進(jìn)行脫水縮合，生成氨甲基衍生物的反應(yīng)稱為胺甲基化反應(yīng)，也稱曼尼希（Mannich）反應(yīng)，其產(chǎn)物常稱Mannich堿或Mannich鹽。反應(yīng)如下：2反應(yīng)主要影響因素（1） 含活潑H的化合物 常用酮類用于胺甲基化反應(yīng)。這些化合物分子中若僅有一個(gè)活潑H，則產(chǎn)品比較單純；若有兩個(gè)或多個(gè)活潑H時(shí)，在一定條件下，這些活潑H可以逐步被氨甲基所替代。如甲基酮在甲醛和氨（胺）過量時(shí)，易發(fā)生如下反應(yīng)。（2） 胺類化合物 一般使用堿性較強(qiáng)的脂肪仲胺。（3） 酸度 胺甲基化反應(yīng)通常需在酸性催化劑的弱酸性（pH=37）條件下進(jìn)行。通常采用鹽酸。酸的主要作用有三：一是催化作用；二是解聚作用；

6、三是穩(wěn)定作用。不同的原料配比對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)影響很大。如采用氨進(jìn)行反應(yīng)，在甲醛和含活潑H化合物過量時(shí)，生成的Mannich鹽進(jìn)一步反應(yīng)，形成仲胺或叔胺的Mannich鹽。因此，胺甲基化反應(yīng)必須嚴(yán)格控制配料和反應(yīng)條件。3Mannich堿的反應(yīng)胺甲基反應(yīng)在精細(xì)有機(jī)合成反應(yīng)方法上的意義，不僅在于制備眾多C氨甲基化產(chǎn)物，并可作為中間體，通過消除、加成/氫解和置換等反應(yīng)而制備一般難以合成的產(chǎn)物。Mannich堿或其鹽不太穩(wěn)定，加熱可消除胺分子形成烯鍵，發(fā)生消除反應(yīng)。例如藥物利尿酸的合成：Mannich堿或其鹽酸鹽在活潑鎳催化下可以發(fā)生氫解反應(yīng)，從而制得比原反應(yīng)物多一個(gè)碳原子的同系物。如維生素K的中間體

7、2甲基萘醌的制備。Mannich堿可被強(qiáng)的親核試劑置換而發(fā)生置換反應(yīng)。如植物生長(zhǎng)素吲哚乙酸的制備。第三節(jié) 醛酮與羧酸及其衍生物的縮合一、珀金反應(yīng)1珀金反應(yīng)及反應(yīng)歷程芳香醛與脂肪酸酐在堿性催化劑作用下縮合，生成芳丙烯酸類化合物的反應(yīng)稱為珀金（Perkin）反應(yīng)。如糠醛與醋酐縮合，得呋喃丙烯酸。2反應(yīng)主要影響因素3珀金反應(yīng)的應(yīng)用可用于制備芳丙烯酸類化合物。如膽囊造影劑碘番酸（Iopanic Acid） 中間體制備。 二、諾文葛耳多布納縮合1諾文葛耳多布納反應(yīng)及其反應(yīng)條件活潑亞甲基化合物在胺（或氨）及它們的羧酸鹽等弱堿性催化劑的催化下，與醛或酮縮合，最后形成，不飽和羰基化合物的反應(yīng)，稱為諾文葛耳多布

8、納（KnoevenagelDoebner）反應(yīng)。反應(yīng)常用的催化劑一般為弱堿，對(duì)活性較大的反應(yīng)物也可不用催化劑。反應(yīng)時(shí)，可用苯、甲苯等有機(jī)溶劑來(lái)共沸脫水促使反應(yīng)進(jìn)行完全，同時(shí)又可防止含活潑亞甲基的酯類等化合物水解。諾文葛耳多布納縮合中，其中活潑亞甲基化合物中所含吸電子基團(tuán)的吸電子能力越強(qiáng)，反應(yīng)活性越高。位阻小的酮 （如丙酮、甲乙酮、脂環(huán)酮等）與活性較高的活潑亞甲基化合物（如丙二腈、氰乙酸、脂肪硝化合物等）可順利進(jìn)行諾文葛耳多布納縮合，收率也較高。如：2. 諾文葛耳多布納反應(yīng)的應(yīng)用主要用于制備、不飽和酸及其衍生物、不飽和腈和硝基化合物等。其構(gòu)型一般為E型。思考：防腐防霉劑山梨酸的合成方法。 三、達(dá)

9、曾斯縮合1達(dá)曾斯反應(yīng)及其反應(yīng)條件醛或酮與鹵代酸酯在強(qiáng)堿催化劑作用下縮合，生成、環(huán)氧酸酯（縮水甘油酸酯）的反應(yīng)稱為達(dá)曾斯（Darzens）縮合反應(yīng)。如：達(dá)曾斯縮合反應(yīng)常用的強(qiáng)堿性催化劑有醇鈉、氨基鈉、叔丁醇鉀等。反應(yīng)需在無(wú)水條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度也不高。2達(dá)曾斯反應(yīng)的應(yīng)用達(dá)曾斯縮合反應(yīng)的主要意義還在于其縮合產(chǎn)物經(jīng)水解、脫羧等反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化成比原反應(yīng)物醛或酮至少多一個(gè)碳原子的醛或酮。通常是將、環(huán)氧酸酯用堿水解后，繼續(xù)加熱脫羧；也可以將堿水解物用酸中和，然后加熱脫羧制得醛或酮。如維生素A（Retinol）中間體十四碳醛制備。第四節(jié) 醛酮與醇的縮合 在有機(jī)合成中，在不必要發(fā)生化學(xué)變化時(shí)利用醛（酮）在酸性

10、條件下與醇反應(yīng)生成相對(duì)惰性的醚類化合物縮醛（酮）來(lái)保護(hù)醛（酮）基。縮醛（酮）對(duì)堿和氧化劑都相當(dāng)穩(wěn)定，但在稀酸溶液和較高溫度下可水解為原來(lái)的醛（酮）和醇。 如：利用 合成 一、醛（酮）與醇縮合反應(yīng)及其特點(diǎn)醛或酮在酸性催化劑存在下，能與一分子醇發(fā)生加成，生成半縮醛（酮）。半縮醛（酮）很不穩(wěn)定，一般很難分離出來(lái)，它可與另一分子醇繼續(xù)縮合，脫水形成縮醛（acetal）或酮。環(huán)狀縮酮（醛）在酸催化下水解，可生成酮（醛）和二醇。因此，在精細(xì)有機(jī)合成中環(huán)狀縮酮（醛）被用來(lái)作羰基的保護(hù)基團(tuán)。制備縮醛（酮）要在干燥的氯化氫氣體或濃硫酸（脫水）存在下進(jìn)行。二、應(yīng)用實(shí)例1在有機(jī)合成中保護(hù)醛（酮）基可利用縮醛（酮）酸

11、性水解即可恢復(fù)原來(lái)的醛（酮）基。如：2聚乙烯醇縮醛粘合劑的合成聚乙烯醇與醛類進(jìn)行縮醛化反應(yīng)即可得到聚乙烯醇縮醛。反應(yīng)如下：工業(yè)中應(yīng)用最多的縮醛品種是聚乙烯醇縮丁醛和聚乙烯醇縮甲醛。聚乙烯醇縮丁醛是安全玻璃層壓制造最常用的粘合劑。它既要求光學(xué)透明度，又要求結(jié)構(gòu)性能和粘合性能。3合成香料蘋果酯的合成合成香料蘋果酯（2甲基2乙酸乙酯1.3二氧茂烷）是由乙酰乙酸乙酯和乙二醇在檸檬酸催化下，用苯作溶劑和脫水劑縮合而成。經(jīng)減壓分餾精制，收率約60%，產(chǎn)品具有新鮮蘋果香氣。第五節(jié) 酯的縮合在堿性催化劑，具有活潑亞甲基的化合物和酯反應(yīng)，脫去一分子醇，（不生成雙鍵）生成酮酸酯的反應(yīng)稱為酯縮合反應(yīng)，又稱克萊森（C

12、laisen）酯縮合反應(yīng)。一、酯酯縮合1酯的自身縮合酯分子中活潑H的酸性不如醛、酮大，酯羰基碳上的正電荷也比醛、酮小，加上酯易發(fā)生水解的特點(diǎn)，但在無(wú)水條件下，使用活性強(qiáng)的堿（如RONa、NaNH2等）作催化劑，兩分子的酯會(huì)通過消除一分子的醇縮合在一起。如乙酰乙酸乙酯的合成： 酯縮合反應(yīng)需用強(qiáng)堿作催化劑。常用堿催化劑有醇鈉、氨基鈉、氫化鈉和三苯甲基鈉。酯縮合反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行比較順利。常用的溶劑有乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甲基亞砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）等。有些反應(yīng)也可不用溶劑。酯縮合反應(yīng)需在無(wú)水條件下完成。 2酯的交叉縮合當(dāng)兩分子不相同的酯都含有H時(shí)，理論上可得到四種不同

13、的縮合產(chǎn)物。因反應(yīng)產(chǎn)物難以分離，因此在工業(yè)上沒有多少應(yīng)用價(jià)值。若其中一個(gè)酯不含H，則生成酮酸酯的產(chǎn)物較單一。常用的不含H的酯有甲酸乙酯、苯甲酸酯、碳酸二乙酯、草酸二乙酯等。如，抗腫瘤藥氟尿嘧啶（Flworouracil）中間體制備： 又如鎮(zhèn)靜催眠藥苯巴比妥（Phenobarbital）中間體制備： 二、酯酮縮合當(dāng)含有H的酯和含有H的酮反應(yīng)時(shí)，因酮中H活性較大，易形成碳負(fù)離子進(jìn)攻酯的羰基，發(fā)生親核加成而得到二酮類化合物。如：提供乙氧基 提供-H 若酮分子中僅一個(gè)碳上有氫原子，或酯不含活潑H，產(chǎn)物都比較單純。如：此外，酯與腈也能發(fā)生類似酯酮縮合反應(yīng)，得氰基羰基化合物。第六節(jié) 烯鍵參加的縮合一、普林

14、斯縮合烯烴與甲醛（或其他醛）在酸催化下加成而得1,3二醇或其環(huán)狀縮醛1,3二氧六環(huán)及烯醇的反應(yīng)稱普林斯（Prins）縮合反應(yīng)。反應(yīng)如下： 反應(yīng)常用稀硫酸催化，亦可用磷酸、強(qiáng)酸性離子交換樹脂及ZnCL2等Lewis酸作催化劑。普林斯反應(yīng)中，除使用甲醛外，也可使用其他醛。例如：二、狄耳斯阿德耳反應(yīng)共軛二烯與烯烴、炔烴進(jìn)行加成，生成環(huán)己烯衍生物的反應(yīng)稱為狄耳斯阿德耳（DielsAlder）反應(yīng)，也稱為雙烯合成反應(yīng)。共軛二烯簡(jiǎn)稱二烯，而與其加成的烯烴、炔烴稱為親二烯。親二烯加到二烯的1,4位上。親二烯的不飽和鍵上連有吸電子基團(tuán)時(shí)容易進(jìn)行反應(yīng)，共軛二烯分子中連有給電子基團(tuán)時(shí)，可使反應(yīng)速度加快。反應(yīng)機(jī)理：

15、由六個(gè)電子參與的4+2環(huán)加成協(xié)同反應(yīng)。發(fā)生狄耳斯阿德耳反應(yīng)時(shí)，兩個(gè)雙鍵必須是順式構(gòu)型。如果兩個(gè)雙鍵固定于反式的結(jié)構(gòu)，則不能發(fā)生DA反應(yīng)。如：狄耳斯阿德耳反應(yīng)可被AlCl3、BF3、SnCl4、TiCl4等Lewis酸所催化，從而提高反應(yīng)速度，降低反應(yīng)條件。含有雜原子的二烯或親二烯也能發(fā)生DielsAlder反應(yīng)，生成雜環(huán)化合物，如：此外分子內(nèi)的DielsAlder反應(yīng)也能發(fā)生，可制備多環(huán)化合物。第七節(jié) 成環(huán)縮合一、成環(huán)縮合反應(yīng)類型及基本規(guī)律成環(huán)縮合反應(yīng)是指在有機(jī)化合物分子中形成新的穩(wěn)定的六元或五元碳環(huán)、雜環(huán)反應(yīng)。成環(huán)縮合反應(yīng)一般分為兩種類型。一種是分子內(nèi)部進(jìn)行的環(huán)合，稱為單分子成環(huán)反應(yīng)。另一種

16、是兩個(gè)（或多個(gè)）不同分子之間進(jìn)行的環(huán)合，稱為雙（或多）分子成環(huán)反應(yīng)。 成環(huán)縮合反應(yīng)的特點(diǎn)及規(guī)律：（1）具有芳香性的六元環(huán)和五元環(huán)都比較穩(wěn)定，而且容易形成。（2）大多數(shù)環(huán)合反應(yīng)在形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，總是脫除某些簡(jiǎn)單的小分子。（3）反應(yīng)物分子中適當(dāng)位置必須有活性反應(yīng)基團(tuán)，以便于發(fā)生成環(huán)縮合反應(yīng)。（4）為形成雜環(huán)，反應(yīng)物之一必須含有雜原子。二、形成六元碳環(huán)的縮合六元環(huán)碳環(huán)可通過狄克曼（Diekmann）反應(yīng)、羅賓遜（Robinson）反應(yīng)、傅瑞德爾克拉夫茨（FriedelCrafts）反應(yīng)、DA反應(yīng)等制得。1狄克曼反應(yīng)（分子內(nèi)酯酯或酯酮縮合反應(yīng)）同一分子中有兩個(gè)酯基時(shí)，在堿催化下，可發(fā)生分子內(nèi)酯酯縮合反

17、應(yīng)，環(huán)合成酮酸酯類化合物，稱為狄克曼（Diekmann）反應(yīng)。其產(chǎn)物經(jīng)水解加熱脫羧反應(yīng)可得六元環(huán)酮。若一個(gè)分子中同時(shí)存在酯基和酮基時(shí)，若位置適宜，也可發(fā)生分子內(nèi)的酯酮縮合，生成環(huán)二酮類化合物。如：2邁克爾加成反應(yīng)和羅賓遜反應(yīng)由活潑亞甲基化合物與、不飽和羰基化合物或腈進(jìn)行1、4共軛加成，稱為邁克爾（Michael）加成反應(yīng)。例如：將邁克爾加成與分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)組合在一起，稱為羅賓遜（Robinson）反應(yīng)。如：3DA反應(yīng)也是形成六元碳環(huán)的主要反應(yīng)。三、形成雜環(huán)的縮合1香豆素的合成自選原料合成香料香豆素思考過程： 2N甲基2吡咯烷酮的合成N甲基2吡咯烷酮是重要的有機(jī)中間體及優(yōu)良的溶劑，為丁酰胺衍生物?？捎啥?nèi)酯與甲胺的氨解制得。3吲哚的合成吲哚是重要的有機(jī)中間體和香料。將鄰氨基乙苯在氮?dú)饬髦泻驮谙跛徜X（或三氧化二鋁）存在下，在550脫氫環(huán)合，再經(jīng)減壓蒸餾得到二氫吲哚，再在640脫氫，得到吲哚。4吡啶及烷基吡啶的合成吡啶及烷基吡啶是重要的有機(jī)化工原料和溶劑。廣泛用于醫(yī)藥、