縮合反應的定義及分類方法

1、第七章縮合第一節(jié)概述一、縮合反應的定義及分類方法1 定義：凡兩個或多個有機化合物分子通過反應釋出小分子而形成一個新的較大分子的反應；或同一個分子發(fā)生分子內的反應形成新分子都可稱為縮合反應。釋出的簡單分子可以是水、醇、鹵化氫、氨等。也有些是加成縮合，不脫去任何小分子。2 分類：就化學鍵的形成而言，縮合反應包括碳碳鍵和碳雜鍵的形成反應。二、縮合反應的重要性縮合反應是形成分子骨架的重要反應類型之一。廣泛地用于生產香料、醫(yī)藥、農藥、染料等化工產品中。如重要有機中間體乙酰乙酸乙酯的合成：鎮(zhèn)靜催眠藥物中間體2甲基2戊烯醛的合成： 第二節(jié)羥醛縮合醛或酮在一定條件下可發(fā)生縮合反應。縮合反應分兩種情況：一種是相

2、同的醛或酮分子間的縮合，稱為自身縮合；另一種是不同的醛或酮分子間的縮合，稱為交叉縮合。一、羥醛縮合 提供羰基 提供活潑H 羥基醛 、不飽和醛含有活潑H的醛或酮在堿或酸催化作用下經親核加成反應先生成羥基醛（酮），再脫水發(fā)生消除反應便成、不飽和醛或酮。該類型的反應稱為羥醛縮合反應。它包括醛醛縮合、酮酮縮合和醛酮交叉縮合三種反應類型。1醛醛縮合反應 醛醛縮合反應可分為醛的自身縮合和不同醛間的交叉縮合反應兩類。醛醛縮合后可得到羥基醛，羥基醛經脫水后得到、不飽和醛。（1）醛的自身縮合反應 醛的自身縮合是指在堿的催化下，兩分于相同的含H的醛發(fā)生自身縮合反應，得到羥基醛，經脫水后最終得到、不飽和醛的反應。在

3、堿的催化下，乙醛的自身縮合反應式如下式所示：其反應歷程為親核取代反應。 醛的自身縮合在有機合成上的特點是可使產物的碳鏈增長一倍。（2） 不同醛之間的交叉縮合反應A不含H的醛與含H間醛的交叉縮合不含H的醛有甲醛、苯甲醛及其衍生物等。香料肉桂醛含H的碳基化合物在堿催化下，與甲醛縮合，使碳基化合物的H被甲基取代，此反應稱為羥甲基化反應。反應所用的堿性催化劑有氫氧化鈉，氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸氫鈉、叔胺等。多羥基醛會與過量的甲醛發(fā)生康尼查羅（Cannizzaro）反應（亦稱歧化反應），因此甲醛的羥甲基化反應和Cannizzaro反應往往能同時發(fā)生，最后產物為多羥基化合物。如：B含H的醛的交叉縮合 交叉縮

4、合產物為混合物，情況較復雜，一般會有四種縮合產物生成，且這四種產物的物理常數接近，很難分離提純，所以在有機合成中無明顯意義。應盡量避免此情況的發(fā)生。2酮酮縮合反應酮的縮合反應可分為自身縮合反應和不同酮間的交叉縮合反應兩類。通過酮酮的縮合反應可得到羥基酮類化合物，羥基酮經脫水后可得到、不飽和酮。（1） 酮的自身縮合反應： 是指兩分子相同的含活潑氫的酮在酸或堿的催化下，得到羥基酮再脫水后得、不飽和酮的反應。以丙酮的自縮合反應為例：（2）不同酮之間的交叉縮合反應：規(guī)律與不同醛之間的交叉縮合反應類似。3醛酮縮合反應二、胺甲基化合反應1胺甲基化反應含活潑氫原子的化合物與甲醛（或其它醛）和具有氫原子的伯胺

5、、仲胺或銨鹽在酸（堿）性作用下進行脫水縮合，生成氨甲基衍生物的反應稱為胺甲基化反應，也稱曼尼希（Mannich）反應，其產物常稱Mannich堿或Mannich鹽。反應如下：2反應主要影響因素（1） 含活潑H的化合物 常用酮類用于胺甲基化反應。這些化合物分子中若僅有一個活潑H，則產品比較單純；若有兩個或多個活潑H時，在一定條件下，這些活潑H可以逐步被氨甲基所替代。如甲基酮在甲醛和氨（胺）過量時，易發(fā)生如下反應。（2） 胺類化合物 一般使用堿性較強的脂肪仲胺。（3） 酸度 胺甲基化反應通常需在酸性催化劑的弱酸性（pH=37）條件下進行。通常采用鹽酸。酸的主要作用有三：一是催化作用；二是解聚作用；

6、三是穩(wěn)定作用。不同的原料配比對反應產物及其結構影響很大。如采用氨進行反應，在甲醛和含活潑H化合物過量時，生成的Mannich鹽進一步反應，形成仲胺或叔胺的Mannich鹽。因此，胺甲基化反應必須嚴格控制配料和反應條件。3Mannich堿的反應胺甲基反應在精細有機合成反應方法上的意義，不僅在于制備眾多C氨甲基化產物，并可作為中間體，通過消除、加成/氫解和置換等反應而制備一般難以合成的產物。Mannich堿或其鹽不太穩(wěn)定，加熱可消除胺分子形成烯鍵，發(fā)生消除反應。例如藥物利尿酸的合成：Mannich堿或其鹽酸鹽在活潑鎳催化下可以發(fā)生氫解反應，從而制得比原反應物多一個碳原子的同系物。如維生素K的中間體

7、2甲基萘醌的制備。Mannich堿可被強的親核試劑置換而發(fā)生置換反應。如植物生長素吲哚乙酸的制備。第三節(jié) 醛酮與羧酸及其衍生物的縮合一、珀金反應1珀金反應及反應歷程芳香醛與脂肪酸酐在堿性催化劑作用下縮合，生成芳丙烯酸類化合物的反應稱為珀金（Perkin）反應。如糠醛與醋酐縮合，得呋喃丙烯酸。2反應主要影響因素3珀金反應的應用可用于制備芳丙烯酸類化合物。如膽囊造影劑碘番酸（Iopanic Acid） 中間體制備。 二、諾文葛耳多布納縮合1諾文葛耳多布納反應及其反應條件活潑亞甲基化合物在胺（或氨）及它們的羧酸鹽等弱堿性催化劑的催化下，與醛或酮縮合，最后形成，不飽和羰基化合物的反應，稱為諾文葛耳多布

8、納（KnoevenagelDoebner）反應。反應常用的催化劑一般為弱堿，對活性較大的反應物也可不用催化劑。反應時，可用苯、甲苯等有機溶劑來共沸脫水促使反應進行完全，同時又可防止含活潑亞甲基的酯類等化合物水解。諾文葛耳多布納縮合中，其中活潑亞甲基化合物中所含吸電子基團的吸電子能力越強，反應活性越高。位阻小的酮 （如丙酮、甲乙酮、脂環(huán)酮等）與活性較高的活潑亞甲基化合物（如丙二腈、氰乙酸、脂肪硝化合物等）可順利進行諾文葛耳多布納縮合，收率也較高。如：2. 諾文葛耳多布納反應的應用主要用于制備、不飽和酸及其衍生物、不飽和腈和硝基化合物等。其構型一般為E型。思考：防腐防霉劑山梨酸的合成方法。 三、達

9、曾斯縮合1達曾斯反應及其反應條件醛或酮與鹵代酸酯在強堿催化劑作用下縮合，生成、環(huán)氧酸酯（縮水甘油酸酯）的反應稱為達曾斯（Darzens）縮合反應。如：達曾斯縮合反應常用的強堿性催化劑有醇鈉、氨基鈉、叔丁醇鉀等。反應需在無水條件下進行，反應溫度也不高。2達曾斯反應的應用達曾斯縮合反應的主要意義還在于其縮合產物經水解、脫羧等反應，可以轉化成比原反應物醛或酮至少多一個碳原子的醛或酮。通常是將、環(huán)氧酸酯用堿水解后，繼續(xù)加熱脫羧；也可以將堿水解物用酸中和，然后加熱脫羧制得醛或酮。如維生素A（Retinol）中間體十四碳醛制備。第四節(jié) 醛酮與醇的縮合 在有機合成中，在不必要發(fā)生化學變化時利用醛（酮）在酸性

10、條件下與醇反應生成相對惰性的醚類化合物縮醛（酮）來保護醛（酮）基?？s醛（酮）對堿和氧化劑都相當穩(wěn)定，但在稀酸溶液和較高溫度下可水解為原來的醛（酮）和醇。 如：利用 合成 一、醛（酮）與醇縮合反應及其特點醛或酮在酸性催化劑存在下，能與一分子醇發(fā)生加成，生成半縮醛（酮）。半縮醛（酮）很不穩(wěn)定，一般很難分離出來，它可與另一分子醇繼續(xù)縮合，脫水形成縮醛（acetal）或酮。環(huán)狀縮酮（醛）在酸催化下水解，可生成酮（醛）和二醇。因此，在精細有機合成中環(huán)狀縮酮（醛）被用來作羰基的保護基團。制備縮醛（酮）要在干燥的氯化氫氣體或濃硫酸（脫水）存在下進行。二、應用實例1在有機合成中保護醛（酮）基可利用縮醛（酮）酸

11、性水解即可恢復原來的醛（酮）基。如：2聚乙烯醇縮醛粘合劑的合成聚乙烯醇與醛類進行縮醛化反應即可得到聚乙烯醇縮醛。反應如下：工業(yè)中應用最多的縮醛品種是聚乙烯醇縮丁醛和聚乙烯醇縮甲醛。聚乙烯醇縮丁醛是安全玻璃層壓制造最常用的粘合劑。它既要求光學透明度，又要求結構性能和粘合性能。3合成香料蘋果酯的合成合成香料蘋果酯（2甲基2乙酸乙酯1.3二氧茂烷）是由乙酰乙酸乙酯和乙二醇在檸檬酸催化下，用苯作溶劑和脫水劑縮合而成。經減壓分餾精制，收率約60%，產品具有新鮮蘋果香氣。第五節(jié) 酯的縮合在堿性催化劑，具有活潑亞甲基的化合物和酯反應，脫去一分子醇，（不生成雙鍵）生成酮酸酯的反應稱為酯縮合反應，又稱克萊森（C

12、laisen）酯縮合反應。一、酯酯縮合1酯的自身縮合酯分子中活潑H的酸性不如醛、酮大，酯羰基碳上的正電荷也比醛、酮小，加上酯易發(fā)生水解的特點，但在無水條件下，使用活性強的堿（如RONa、NaNH2等）作催化劑，兩分子的酯會通過消除一分子的醇縮合在一起。如乙酰乙酸乙酯的合成： 酯縮合反應需用強堿作催化劑。常用堿催化劑有醇鈉、氨基鈉、氫化鈉和三苯甲基鈉。酯縮合反應在非質子溶劑中進行比較順利。常用的溶劑有乙醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二甲基亞砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）等。有些反應也可不用溶劑。酯縮合反應需在無水條件下完成。 2酯的交叉縮合當兩分子不相同的酯都含有H時，理論上可得到四種不同

13、的縮合產物。因反應產物難以分離，因此在工業(yè)上沒有多少應用價值。若其中一個酯不含H，則生成酮酸酯的產物較單一。常用的不含H的酯有甲酸乙酯、苯甲酸酯、碳酸二乙酯、草酸二乙酯等。如，抗腫瘤藥氟尿嘧啶（Flworouracil）中間體制備： 又如鎮(zhèn)靜催眠藥苯巴比妥（Phenobarbital）中間體制備： 二、酯酮縮合當含有H的酯和含有H的酮反應時，因酮中H活性較大，易形成碳負離子進攻酯的羰基，發(fā)生親核加成而得到二酮類化合物。如：提供乙氧基 提供-H 若酮分子中僅一個碳上有氫原子，或酯不含活潑H，產物都比較單純。如：此外，酯與腈也能發(fā)生類似酯酮縮合反應，得氰基羰基化合物。第六節(jié) 烯鍵參加的縮合一、普林

14、斯縮合烯烴與甲醛（或其他醛）在酸催化下加成而得1,3二醇或其環(huán)狀縮醛1,3二氧六環(huán)及烯醇的反應稱普林斯（Prins）縮合反應。反應如下： 反應常用稀硫酸催化，亦可用磷酸、強酸性離子交換樹脂及ZnCL2等Lewis酸作催化劑。普林斯反應中，除使用甲醛外，也可使用其他醛。例如：二、狄耳斯阿德耳反應共軛二烯與烯烴、炔烴進行加成，生成環(huán)己烯衍生物的反應稱為狄耳斯阿德耳（DielsAlder）反應，也稱為雙烯合成反應。共軛二烯簡稱二烯，而與其加成的烯烴、炔烴稱為親二烯。親二烯加到二烯的1,4位上。親二烯的不飽和鍵上連有吸電子基團時容易進行反應，共軛二烯分子中連有給電子基團時，可使反應速度加快。反應機理：

15、由六個電子參與的4+2環(huán)加成協同反應。發(fā)生狄耳斯阿德耳反應時，兩個雙鍵必須是順式構型。如果兩個雙鍵固定于反式的結構，則不能發(fā)生DA反應。如：狄耳斯阿德耳反應可被AlCl3、BF3、SnCl4、TiCl4等Lewis酸所催化，從而提高反應速度，降低反應條件。含有雜原子的二烯或親二烯也能發(fā)生DielsAlder反應，生成雜環(huán)化合物，如：此外分子內的DielsAlder反應也能發(fā)生，可制備多環(huán)化合物。第七節(jié) 成環(huán)縮合一、成環(huán)縮合反應類型及基本規(guī)律成環(huán)縮合反應是指在有機化合物分子中形成新的穩(wěn)定的六元或五元碳環(huán)、雜環(huán)反應。成環(huán)縮合反應一般分為兩種類型。一種是分子內部進行的環(huán)合，稱為單分子成環(huán)反應。另一種

16、是兩個（或多個）不同分子之間進行的環(huán)合，稱為雙（或多）分子成環(huán)反應。 成環(huán)縮合反應的特點及規(guī)律：（1）具有芳香性的六元環(huán)和五元環(huán)都比較穩(wěn)定，而且容易形成。（2）大多數環(huán)合反應在形成環(huán)狀結構時，總是脫除某些簡單的小分子。（3）反應物分子中適當位置必須有活性反應基團，以便于發(fā)生成環(huán)縮合反應。（4）為形成雜環(huán)，反應物之一必須含有雜原子。二、形成六元碳環(huán)的縮合六元環(huán)碳環(huán)可通過狄克曼（Diekmann）反應、羅賓遜（Robinson）反應、傅瑞德爾克拉夫茨（FriedelCrafts）反應、DA反應等制得。1狄克曼反應（分子內酯酯或酯酮縮合反應）同一分子中有兩個酯基時，在堿催化下，可發(fā)生分子內酯酯縮合反

17、應，環(huán)合成酮酸酯類化合物，稱為狄克曼（Diekmann）反應。其產物經水解加熱脫羧反應可得六元環(huán)酮。若一個分子中同時存在酯基和酮基時，若位置適宜，也可發(fā)生分子內的酯酮縮合，生成環(huán)二酮類化合物。如：2邁克爾加成反應和羅賓遜反應由活潑亞甲基化合物與、不飽和羰基化合物或腈進行1、4共軛加成，稱為邁克爾（Michael）加成反應。例如：將邁克爾加成與分子內羥醛縮合反應組合在一起，稱為羅賓遜（Robinson）反應。如：3DA反應也是形成六元碳環(huán)的主要反應。三、形成雜環(huán)的縮合1香豆素的合成自選原料合成香料香豆素思考過程： 2N甲基2吡咯烷酮的合成N甲基2吡咯烷酮是重要的有機中間體及優(yōu)良的溶劑，為丁酰胺衍生物。可由丁內酯與甲胺的氨解制得。3吲哚的合成吲哚是重要的有機中間體和香料。將鄰氨基乙苯在氮氣流中和在硝酸鋁（或三氧化二鋁）存在下，在550脫氫環(huán)合，再經減壓蒸餾得到二氫吲哚，再在640脫氫，得到吲哚。4吡啶及烷基吡啶的合成吡啶及烷基吡啶是重要的有機化工原料和溶劑。廣泛用于醫(yī)藥、