潰瘍性結(jié)腸炎與腸道細(xì)菌研究進(jìn)展

1、潰瘍性結(jié)腸炎與腸道細(xì)菌研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】 潰瘍性結(jié)腸炎【摘要】 潰瘍性結(jié)腸炎（ UC） 是一種慢性非特異性的炎癥性腸病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前多以為是由多種因素一起作用的結(jié)果，要緊包括感染、免疫、遺傳、精神及心理等因素，其中感染因素在U她病中發(fā)揮重要作用，已在多項(xiàng)研究中取得證明。最近幾年來，關(guān)于各類腸道病原微生物在UC中的損傷機(jī)制及其引發(fā)的一系列免疫學(xué)、微生態(tài)學(xué)、病理生理等方面的轉(zhuǎn)變顯現(xiàn)了研究和報導(dǎo)，同時由于微生態(tài)制劑在腸道免疫調(diào)劑、操縱炎癥反映等方面的優(yōu)勢已大量用于醫(yī)治UC。 本文就潰瘍性結(jié)腸炎與腸道菌群紊亂研究進(jìn)展和微生態(tài)制劑醫(yī)治U畸述如下。關(guān)鍵詞 潰瘍性結(jié)腸炎細(xì)菌 微生態(tài)制劑潰瘍

2、性結(jié)腸炎（ UC） 是一種病因不十分明確的慢性非特異性腸道炎性疾病。 此刻研究以為該疾病是由多種因素作用的結(jié)果， 包括 :基因易感性、腸道細(xì)菌作用、自身免疫失衡、環(huán)境因素等。最近幾年來針對UC的病因、發(fā)病機(jī)制的研究，和臨床醫(yī)治均愈來愈重視腸道細(xì)菌及其他病原體在其間所起的作用。1腸道病原體與UC 發(fā)病的相關(guān)性感染因素一直被以為是UC勺要緊致病因素，雖尚未被證明，但 許多研究均說明細(xì)菌是UC的始發(fā)因素，在無菌動物模式中不能誘發(fā)與UC類似的炎癥1-4;改變宿主腸道內(nèi)菌群散布即可改變其腸道粘膜的炎癥反映和免疫反映進(jìn)程5-7。Borody等8報導(dǎo)了 6例通過挑選的UC病人在通過2周的抗炎醫(yī)治后，即停用一

3、切抗炎醫(yī)治改用健康人腸道菌群灌注療法至少5年，別離停用113年后，該6例患者都未復(fù)發(fā)。故推測腸道內(nèi)多 種具有抗微生物活性的菌群可愛惜腸道免受病原體入侵，同時正常的腸道細(xì)菌可分泌細(xì)菌素抑制病原體的生長 9 。由于炎性腸疾?。↖BD）的病癥與典型的腸道感染、Johne' s病較相似，在過去的數(shù)十年中，許多病原體都被推測為 IBD 的病因，例如沙門菌屬、志賀菌屬、彎曲桿菌屬、耶爾森鼠疫桿菌、組織內(nèi)阿米巴屬及雙核阿米巴屬、分枝桿菌屬、副結(jié)核桿菌屬等1013?？墒?，沒有一種病原體可被持續(xù)發(fā)覺或單獨(dú)證明。利用經(jīng)典的糞標(biāo)本腸道菌培育法來分析腸道菌群已超過15年了，但是，只有10%-40%腸道細(xì)菌可用

4、這種方式被辨別出來。 最近幾年隨著RT-PCR、 原位熒光雜交、PCR單鏈構(gòu)象多態(tài)fi分析技術(shù)（SSCP及其他基因片段分析技 術(shù)的進(jìn)展，可加倍精準(zhǔn)地分析腸道菌群的組成和轉(zhuǎn)變。 Ott 等用 SSCP技術(shù)發(fā)此刻UC和CD的患者中，腸道細(xì)菌的多樣性較正常對照人群明顯增高 13，但仍需做進(jìn)一步研究以明確該種轉(zhuǎn)變是原發(fā)性仍是繼發(fā)性的。Fite等用RT-PC做術(shù)發(fā)覺UC患者的腸粘膜活檢標(biāo)本中100%t脫硫弧菌屬的脫硫菌（SRB4, SRB在大腸中將硫酸鹽轉(zhuǎn)化成硫化物， 后者對結(jié)腸上皮有細(xì)胞毒作用， 而用常規(guī)細(xì)菌辨別法，大約有92%U愚者和52%£炎癥性腸病患者的粘膜活檢組織中發(fā)覺SRB 15

5、。在一項(xiàng)回憶性研究中 16 ， 除考慮細(xì)菌感染為 IBD 的首發(fā)緣故外，還發(fā)覺了病毒感染也可能參與其間，在三個患者組織中發(fā)覺腺病毒，一個患者發(fā)覺了腸病毒，另一個患者發(fā)覺有高滴度的巨細(xì)胞病毒（CMV抗體并有血清學(xué)反映。2腸道細(xì)菌在UC發(fā)病進(jìn)程中的作用最近幾年來的研究說明可能是腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物作用于基因易感性宿主，使之產(chǎn)生免疫應(yīng)答，三者在炎癥的開始和持續(xù)進(jìn)展中起了重要的協(xié)同作用，即“扳機(jī)”樣作用 17 。在 IBD 中，病原微生物引發(fā)的感染可致使組織損傷，腸上皮由于細(xì)菌、內(nèi)毒素的侵害可誘導(dǎo)細(xì)胞因子（如TNF-%）分泌而增加了黏膜的滲透性。一旦腸黏膜屏障被沖破，侵入的腸道內(nèi)抗原就可引發(fā)慢性的持續(xù)

6、性刺激，招募各類免疫活性細(xì)胞，引發(fā)一系列的炎癥反映。在臨床，亦可發(fā)覺季節(jié)性發(fā)病的舊D患者多于春秋季發(fā)病，可能與潛在的感染有關(guān)18。而非消化道感染亦可引發(fā) 舊D的復(fù)發(fā)頻率增高，其中40%- 60%勺復(fù)發(fā)與呼吸道感染有關(guān)。在UC舌動期患者的腸黏膜活檢發(fā)覺 SRB SRBPI分解產(chǎn)生H2 S, 故推測SRB是致使UC的一個活躍的致病因素 19,它可提高腸道 內(nèi)硫酸鹽的濃度而致結(jié)腸黏膜潰瘍。在動物模式中，用硫化鈉溶液灌注鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞，在生理濃度范圍內(nèi)呈劑量一效應(yīng)關(guān)系，現(xiàn)結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡、杯狀細(xì)胞減少、黏膜糜爛潰瘍 20 。丁酸酯類是結(jié)腸上皮細(xì)胞獲能的重要來源之一，而 H 2 S 卻會抑制丁酸醋類的氧

7、化和利用。因此SRBFF擾丁酸酯類的代謝可致腸絨毛層的萎縮，而腸絨毛層萎縮及杯狀細(xì)胞增生肥大正是活動性結(jié)腸炎的一個特點(diǎn) 21 。某些腸道菌群可引發(fā)腸道丁酸代謝紊亂， 而丁酸代謝異樣那么致使腸黏膜UC樣改變。Ohkusa等22用變形梭菌(F varium )培育上清液灌注小鼠結(jié)腸細(xì)胞24h 后的轉(zhuǎn)變與用丁酸溶液(32mmol/L)灌注的轉(zhuǎn)變相同，都顯現(xiàn)黏膜下潰瘍、炎性細(xì)胞聚集及細(xì)胞凋亡樣表現(xiàn)。推測 F varium 中致病因子為丁酸，后者對結(jié)腸Vero 細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。研究發(fā)覺，UC患者結(jié)腸上皮細(xì)胞氧化丁酸的能力較正常人群的結(jié)腸上皮細(xì)胞明顯降低，局部高濃度的丁酸超過了病變區(qū)域的腸上皮細(xì)胞代謝處

8、置能力， 而直接造成對粘膜的損傷。 隨后在對活動性UC患者的結(jié)腸黏膜組織活檢并進(jìn)行免疫化學(xué)分析證明， F varium 可侵入 結(jié)腸黏膜并在隱窩內(nèi)生存，其產(chǎn)生的丁酸直接對腸上皮有細(xì)胞毒性作用。3 菌群紊亂引發(fā)結(jié)腸上皮細(xì)胞的炎癥反映在腸道常存在著大量的細(xì)菌、食物抗原及其他種類的抗原，而消化道相關(guān)淋巴結(jié)（ GALT可愛惜宿主免受潛在病原體的解決或由腸道內(nèi)抗原引發(fā)的異樣免疫反映。這是一個抑制和激活彼此拮抗的進(jìn)程。通常引發(fā)消化道病變的免疫反映有以下幾個特點(diǎn)：（1）在IBD炎癥的腸段固有層中的T、B細(xì)胞較非炎癥區(qū)域表達(dá)更多的細(xì)胞活化標(biāo)志物。 （ 2） IBD 患者粘膜的 T 細(xì)胞表達(dá)的前炎癥因子增加，U

9、C患者可能表現(xiàn)出來的是一系列Th2細(xì)胞激活的疾病，與CD的發(fā)病機(jī)制不同，固然這種理論還未完全證明。（3）激活固有層 T 細(xì)胞引發(fā)炎癥反映的是經(jīng)歷性抗原，與引發(fā)正常粘膜免疫反映的抗原不同，其引發(fā)組織增生為主。另外，抗原刺激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而以避免疫細(xì)胞增生的機(jī)制在 舊D患者中也是異樣的。（4）與正常對照組比較， IBD 患者分泌血漿IgA 細(xì)菌減少，而分泌血漿IgG 和 IgM 的細(xì)胞增多，部份是針對原籍菌的。（5）在舊D患者中遞呈抗原的腸上皮細(xì)胞激活的是CD4 + Th 細(xì)胞，而不是CD8 + Ts 細(xì)胞。而在免疫反映異樣的開始時期，粘膜屏障的缺損似為一個重要的緣故。在一個用N-鈣粘素陰性基因取代

10、正常E-鈣粘素的小鼠模型中，它們的腸黏膜中既有正常的腸粘膜區(qū)域也有較薄弱的區(qū)域，在其較薄弱的區(qū)域中表現(xiàn)出慢性舊D樣改變23。Dionne 等 24 在活檢組織中能夠觀看到，隨著細(xì)菌的刺激，腫瘤壞死因子-% （TNF-%）、白介素-1 （IL-1 ）、白介素-1受體拮抗物（IL-1RA）增加。在UC患者的直腸活檢組織中，TNF-%非刺激性分泌明顯增加， 且與炎癥的嚴(yán)峻程度相關(guān)聯(lián)。 脂多糖（ LPS） 在炎癥組織中只適度地刺激TNF-%的分泌，而美洲商陸絲裂原（PWM在UC患者和正常對照人群中都可引發(fā) TNF-%的分泌，在UC患者中引發(fā)更明顯的增加。 超抗原金葡菌腸毒素A（ SEA） 可引發(fā)炎似的

11、效應(yīng)， 程度較 PWM輕。SE的各組中是最強(qiáng)的TNF-%誘導(dǎo)劑，在炎癥組織中尤其明顯。IL-1的分泌較TNF-%相對減少。SE的誘導(dǎo)作用較LPS強(qiáng)，但較誘導(dǎo)TNF-%的效應(yīng)減弱。另外，IL-1RA也是由細(xì)菌刺激產(chǎn)生的，IL-1RA/IL-1 率相對穩(wěn)固。在炎癥組織中，炎癥因子 TNF-%和IL-1分泌增加， 而抗炎因子IL-1RA 只由正常腸上皮細(xì)胞分泌增加。 由于細(xì)菌內(nèi)毒素和LPS協(xié)同可增加腸粘膜的滲透性，LPS或細(xì)菌毒素在 舊D患者的血漿中測得， 菌群失調(diào)及/ 或腸膜通透性增加進(jìn)一步引發(fā)了內(nèi)毒血癥。Bene等25發(fā)此刻CD及UC患者中抗微生物熱休克蛋白65（HSP65抗體明顯低于健康人群，

12、在活動性 CD及活動性、減緩期UC可測得低水平HSP6抗體，故推測可能是由細(xì)菌HSP6瞰其抗原決定簇引發(fā)的宿主針對腸道 細(xì)菌感染的免疫反映紊亂亦參與其間。過去一直以為腸上皮細(xì)胞只是被動地應(yīng)付細(xì)菌的侵襲， 此刻發(fā)覺腸上皮細(xì)胞在對病原微生物的識別及隨后的一系列反映中都起著踴躍的作用。用細(xì)菌內(nèi)毒素刺激體外培育腸上皮細(xì)胞，可發(fā)覺細(xì)胞低表達(dá)內(nèi)毒素受體TLR-4 26 。但近來有資料說明腸上皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞內(nèi)TLR-4,且只在內(nèi)毒素區(qū)域表達(dá)。在內(nèi)毒素的阻礙下，腸上皮細(xì)胞還可調(diào)劑內(nèi)毒素結(jié)合蛋白分泌（BPI,增強(qiáng)殺菌滲透性蛋白）。NF-kB和絲裂原活化蛋白（ MAP） 激酶在腸上皮細(xì)胞內(nèi)調(diào)劑內(nèi)毒素誘導(dǎo)的反映，而

13、核受體PPAR,途徑可抑制前二者的活化途徑。腸道細(xì)菌可誘導(dǎo) PPAR彳表達(dá)，而在UC患者中表達(dá)相對較低。在結(jié)腸炎模型中，醫(yī)治 性激活PPAR,途徑可減輕炎癥的嚴(yán)峻程度27。4 抗腸道病原體醫(yī)治及微生態(tài)制劑的應(yīng)用柳氮磺胺毗咤類藥物是醫(yī)治 UC勺傳統(tǒng)藥物。近來研 究發(fā)覺它有抑制腸道內(nèi)氨基酸分解產(chǎn)生硫化物的作用?；前愤拎]有此項(xiàng)功能，5-ASA 作用較小。而其新型制劑（Olsalazine 和 Balsalazide ）的成效那么較明顯 28 。基于感染理論的運(yùn)用， 抗生素在臨床上利用較普遍。 專門是甲硝嚏、氯林可霉素、環(huán)丙沙星結(jié)合萬古霉素醫(yī)治發(fā)作期的UC成效較好。這些抗生素要緊針對厭氧菌和一些革蘭

14、陽性菌 （如腸球菌等） 。 但是在一組隨機(jī)對如實(shí)驗(yàn)中，抗生素的醫(yī)治成效卻不睬想，這可能是由于還不明確何為致病菌，何時該給予抗生素、抗生素的配伍及利用療程的問題29。最近幾年來發(fā)覺CMW加重用激素難以操縱的 舊D患 者的病情3031 ,故臨床上對這種病人加用抗病毒藥物醫(yī)治， 取得了較好的療效乃至有的病人進(jìn)入了減緩期3233。在對UC的動物模型臨床研究中發(fā)覺，UC發(fā)作期與健康對照組糞 便菌群比較，腸桿菌和腸球菌呈成心義增加，尤以腸鏈球菌數(shù)增加顯著，而酵母菌轉(zhuǎn)變不顯著，乳酸桿菌也略有減少。要緊原籍菌雙歧桿菌、真桿菌、類桿菌和消化鏈球菌都呈成心義減少，雙歧桿菌檢出率尤其低34。因此微生態(tài)制劑已被普遍用

15、于醫(yī)治和改善UC炎癥活動情形。微生態(tài)制劑一樣包括乳酸菌、雙歧桿菌和消化鏈球菌，但其具體醫(yī)治機(jī)制目前未完全明確。有研究以為， 乳酸菌通過阻礙樹突狀細(xì)胞的活性， 可介導(dǎo)白介素-12 (IL-12 )和TNF-%分泌，上調(diào) MHOI分子的表達(dá)。但是有些亞型 的乳酸菌可引發(fā)相反的效應(yīng)，例如:L reuteri介導(dǎo)IL-12和TNF-%作 用及上調(diào)MH分子表達(dá)的作用較小，對IL-10無阻礙。Lcasei那么 可抑制IL-1二、TNF-%、IL-6的合成。Shibolet 等 35 發(fā)此刻用微生態(tài)制劑醫(yī)治由不同誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的UC動物模型的療效有明顯不同。微生態(tài)制劑(VSL#3包括4種亞型的乳酸菌、 3 種亞

16、型的雙歧桿菌和一種消化鏈球菌)在醫(yī)治由巰基阻滯劑誘導(dǎo) （ Iodoacetamide ） 的動物模型療效明顯， 而對由硫磺二硝基苯酸（DNBS誘導(dǎo)的動物模型幾無療效，微生態(tài)制劑的愛惜效應(yīng) 要緊表此刻結(jié)腸的損傷面積和結(jié)腸濕重減少，并伴有PGE2代謝物和MPCM少，NOS舌性增加。航基復(fù)合物在維持消化道上皮的完整性方面 起到了重要的作用，有抗自由基的作用。lodoac etamide誘導(dǎo)的UC 動物模型反映了氧自由基損傷粘膜的生化進(jìn)程，該研究揭露微生態(tài)制 劑可能有增加內(nèi)源性巰基復(fù)合物的作用，或清除氧自由基的作用。Suhultz 36 用乳酸菌（ L plantarum299V ）醫(yī)治 IL-10

17、基因 敲除的小鼠UC模型，發(fā)覺炎癥進(jìn)程明顯緩和，粘膜中IgG、ITF- 丫和 IL-12 含量降低。如繼續(xù)利用，那么在組織學(xué)上可看到明顯改善。在 體培育中還發(fā)覺活性乳酸菌可增強(qiáng)血液中吞噬細(xì)胞和腹膜中吞噬細(xì)胞 的活性。但目前在臨床上，微生態(tài)制劑一樣只用于預(yù)防或減緩炎癥反 映加重，而非急性期的醫(yī)治。在另一項(xiàng)隨機(jī)對照的臨床實(shí)驗(yàn)中， Ishikawa 等 37 用含有 雙歧桿菌的牛奶（BFM作為日常食物提供給UC患者，BFM組劑量是 100ml/d ， 持續(xù) 1 年。 實(shí)驗(yàn)終止后別離考察兩組的腸鏡表現(xiàn)、 血液學(xué)檢 查及腸道菌群培育結(jié)果。發(fā)此刻BFMfi （入選11人）中有3人病情加 重， 而在對照組中

18、 （入選 10 人） 中有 9 人病情加重。 腸道菌群培育結(jié) 果顯示，BFM組中腸桿菌屬及丁酸鹽類的濃度較對照組明顯降低。故 推測雙歧桿菌有預(yù)防UC 復(fù)發(fā)的作用。而在比較抗生素和微生態(tài)制劑的作用方面， Marotta 等 38 設(shè)計了以下那個實(shí)驗(yàn)，選擇了 26 名減緩期UC患者隨機(jī)分為兩組，另選了對照組 15人，別離先測定其血常規(guī)、 內(nèi)毒素濃度、 脂多糖結(jié)合蛋白（ LBP） 和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF的濃度。然后一組予以甲硝噪（250mgtid ）,另一組予以復(fù) 合微生態(tài)制劑SCM-H （包括嗜酸性乳酸菌和L helveticus、雙歧桿菌 及維生素類， 3ml tid ） ，各醫(yī)治

19、2 周，通過 6 周洗脫期后再進(jìn)行互換醫(yī)治。在每次醫(yī)治前后對各組進(jìn)行血液學(xué)檢查。發(fā)覺醫(yī)治組與對照組的內(nèi)毒素水平無明顯不同，而內(nèi)毒素水平隨著病程的遷延反復(fù)和病變范圍的擴(kuò)大可明顯升高，SCM-II有降低內(nèi)毒素水平的作用，而甲硝噪 無此作用。關(guān)于 M-CSF SCMiII已有明顯的下調(diào)作用，而甲硝噪對此 亦無作用。而在LBP水平及血漿抑制內(nèi)毒素作用方面，SCM-I組與甲 硝噪組無明顯不同。故建議不管何種類型的UC患者都可長期加用微生 態(tài)制劑醫(yī)治。盡管微生態(tài)制劑有價廉、平安、無害等優(yōu)勢，但可否長期應(yīng)用微生態(tài)制劑尚無定論，因其具體機(jī)制還未完全說明，但能夠確信微生態(tài)制劑在醫(yī)治 IBD 方面是一類超級有前景

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