腦出血病理生理機(jī)制研究新進(jìn)展(1)

1、    腦出血病理生理機(jī)制研究新進(jìn)展(1)    腦出血病理生理機(jī)制是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。既往認(rèn)為，活動(dòng)性腦出血是一次性的，腦出血后血腫壓迫微循環(huán)是引起腦組織損害的主因素。但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腦出血患者于發(fā)病后有繼續(xù)出血現(xiàn)象，這種現(xiàn)象可導(dǎo)致早期病情惡化。腦出血后血腫分解釋放多種活性物質(zhì)對(duì)腦組織具有損害作用，可表現(xiàn)為局部腦血流和代謝的變化、腦水腫、血腦屏障的損害及對(duì)腦細(xì)胞的毒性損傷等諸多方面。腦出血的發(fā)生率、死亡率和致殘率均較高，目前臨床上除運(yùn)用傳統(tǒng)脫水藥外，治療手段較少。人們希望通過(guò)對(duì)腦出血病理生理機(jī)制的進(jìn)一步研究為

2、臨床治療提供新的依據(jù)和方法。本文就腦出血后腦內(nèi)血腫病理的重新認(rèn)識(shí)，尤其是局部腦血流的變化、腦水腫、血腦屏障的改變和腦細(xì)胞的毒性損傷等方面作一綜述。1 對(duì)腦內(nèi)血腫病理作用的重新認(rèn)識(shí)既往認(rèn)為，活動(dòng)性腦出血多是一次性的，很少持續(xù)1 h以上，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)起病1 h后出血仍可持續(xù)。Brott等1報(bào)道，至少有38%患者的血腫在腦出血后24 h內(nèi)有擴(kuò)大，其中多數(shù)出現(xiàn)在34 h。少數(shù)病后214 d內(nèi)病情加重者也系血腫擴(kuò)大所致2。因此，腦出血發(fā)病后仍有繼續(xù)出血現(xiàn)象，血腫擴(kuò)大多與病情，尤其是早期病情加重有關(guān)3。血腫繼續(xù)擴(kuò)大多發(fā)生于以下情況：(1)年齡較輕；(2)病變部位較深，如丘腦、殼核和腦干；(3)高血壓未能得到有

3、效控制；(4)急驟過(guò)度脫水治療；(5)病前服用阿司匹林或其他抗血小板藥；(6)血腫不規(guī)則。既往認(rèn)為，源于腦內(nèi)血腫的腦損傷是血腫本身壓迫周圍腦組織的微循環(huán)，產(chǎn)生血腫周圍區(qū)域的腦缺血和水腫所致。但目前認(rèn)為，除血腫本身的占位性損害外，尚有周圍腦組織血液循環(huán)障礙、代謝紊亂(如酸中毒)、血管運(yùn)動(dòng)麻痹、血腦屏障受損和血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性物質(zhì)對(duì)腦組織的損害。有學(xué)者用50 l微氣囊充脹模型研究了單獨(dú)占位效應(yīng)引起的缺血性改變，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔區(qū)缺血性損傷明顯輕于注入同等血量的腦出血模型，說(shuō)明血液分解釋放的多種活性物質(zhì)對(duì)腦組織有損害作用。2 局部腦血流的變化實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，出血后血腫周圍組織的血流可出現(xiàn)短暫下降，其

4、下降程度與血腫大小呈正相關(guān)。在出血量相同的情況下，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)局部腦血流(rCBF)一般也逐漸下降。腦出血后雖存在缺血，但梗死的出現(xiàn)取決于缺血程度和持續(xù)時(shí)間。實(shí)驗(yàn)表明，猴腦血流下降至1012 ml/(100 g·min)達(dá)23 h才出現(xiàn)梗死，而血流量在25 ml/(100 g·min)時(shí)，即使持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間也不會(huì)出現(xiàn)梗死3，而腦出血后腦血流的改變均在缺血性損害的閾值1520 ml/(100 g·min)以上，并且4 h內(nèi)均已恢復(fù)正常。因此，腦出血后局部組織缺血的程度和時(shí)間均不足以導(dǎo)致缺血損害。3 腦水腫既往認(rèn)為，腦出血后血腫壓迫微循環(huán)可引起周圍組織缺血，在腦出血后

5、水腫的產(chǎn)生中起主作用。近年來(lái)的研究更多地集中在腦出血后局部血腫在腦水腫形成中的作用，血腫釋放的某些活性物質(zhì)或血液本身的成分可能是腦水腫產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦內(nèi)分別注入全血和陽(yáng)性腦脊液后，前者產(chǎn)生的水腫更為顯著，表明腦出血后腦水腫與血腫本身的關(guān)系更為密切。3.1 凝血酶近年來(lái)，在腦出血后腦水腫形成的機(jī)制研究中，凝血酶成為人們最為關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)。凝血酶可誘發(fā)腦水腫形成，凝血酶抑制劑則可阻止凝血酶誘發(fā)的腦水腫形成，因此，凝血酶被認(rèn)為是腦出血后腦水腫形成中較為重的物質(zhì)4-6。1996年，Kevin在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將全血或加入凝血酶原復(fù)合物的血漿注入大鼠基底節(jié)區(qū)可誘發(fā)腦水腫，而將同樣未凝血的

6、血漿或凝血后產(chǎn)生的血清注入大鼠腦內(nèi)卻未能誘發(fā)腦水腫。另一方面，如果在全血中加入特異性的凝血酶抑制劑水蛭素，進(jìn)行同樣的實(shí)驗(yàn)，則腦水腫亦不會(huì)出現(xiàn)。因此，Kevin認(rèn)為，凝血酶在腦出血后腦水腫的形成中起重作用5。同一年，Lee等用類似方法證實(shí)，另一種凝血酶抑制劑-NAPAP可減輕腦內(nèi)血腫邊緣腦水腫，而-NAPAP并不能改變血凝塊的實(shí)際容積，這表明    凝血酶本身的化學(xué)刺激作用大于血凝塊的機(jī)械壓迫作用。Kevin在1997年的研究中發(fā)現(xiàn)，腦組織中注入凝血酶后可破壞血腦屏障。他的實(shí)驗(yàn)還表明，通常腦出血的血凝塊所產(chǎn)生的凝血酶能夠破壞腦細(xì)胞。上述結(jié)果表明，凝血酶對(duì)神

7、經(jīng)細(xì)胞的毒性作用和對(duì)血腦屏障的破壞可能是腦出血后腦水腫形成的重機(jī)制之一。研究表明，腦和脊髓組織中含有大量的凝血酶結(jié)合位點(diǎn)，低濃度凝血酶對(duì)腦細(xì)胞具有保護(hù)作用，而高濃度凝血酶則會(huì)損傷腦細(xì)胞7，Xi等8在1999年的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低濃度凝血酶對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，小劑量凝血酶預(yù)處理可減輕大劑量凝血酶注入大鼠尾狀核后產(chǎn)生的腦水腫，這種作用可能與熱休克蛋白27(HSP27)的表達(dá)有關(guān)。由此可見(jiàn)，凝血酶本身和凝血過(guò)程中產(chǎn)生的一系列物質(zhì)是引起腦出血早期腦水腫的重因素。臨床資料表明，腦出血后血凝塊釋放凝血酶的時(shí)間大約持續(xù)2周左右，與腦出血后腦水腫持續(xù)的時(shí)間相符，也表明凝血酶是引起腦出血后腦水腫形成的主原因。水蛭

8、素是凝血酶的特異性抑制劑，理論上可用于臨床治療。目前水蛭素肽已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。3.2 血紅蛋白近年來(lái)的研究表明，腦內(nèi)注入濃縮血細(xì)胞或紅細(xì)胞并不能產(chǎn)生顯著的水腫。1998年，Xi等9用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了紅細(xì)胞對(duì)自發(fā)性腦出血后腦水腫形成的影響。他們分別將全血、壓積紅細(xì)胞、溶解紅細(xì)胞、鼠血紅蛋白和凝血酶注入大鼠右側(cè)基底節(jié)，然后將大鼠在不同時(shí)間處死，檢測(cè)腦組織水分和鹽離子含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射溶解紅細(xì)胞后24 h產(chǎn)生明顯腦水腫，而注入血紅蛋白可以模擬這種腦水腫的形成，注入凝血酶后2448 h出現(xiàn)腦水腫的高峰期，注入壓積紅細(xì)胞3 d后才引起腦組織水含量增高10。因此，在腦出血后腦水腫形成的中、晚期，紅細(xì)胞

9、的內(nèi)容物，如血紅蛋白和ADP等起重作用。3.3 血漿蛋白1996年，Wagner等11觀察到，豬腦葉出血后1 h，血腫周圍腦水分含量高于對(duì)側(cè)10%，血腫周圍區(qū)域血清蛋白免疫活性很強(qiáng)，此時(shí)血管內(nèi)的Evans藍(lán)尚未進(jìn)入腦組織，提示血腦屏障完整。這一結(jié)果表明，來(lái)源于血腫的血漿蛋白，聚積于血腫周圍白質(zhì)并迅速引起了腦出血后腦水腫。            關(guān)鍵詞 腦出血；病理生理；腦水腫；凝血酶 摘 腦出血病理生理機(jī)制是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。既往認(rèn)為，活動(dòng)性腦出  

10、60;      本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。3.4 其他影響因素1998年，Winking等12連續(xù)觀察了12例腦出血后手術(shù)治療的患者和5例保守治療的患者，檢測(cè)治療前、后尿中半胱氨酸白細(xì)胞三烯(cys-LT)的代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)，cys-LT含量與血腫周圍腦組織水含量顯著相關(guān)(P<0.01)，治療結(jié)束后，手術(shù)治療組尿中白細(xì)胞三烯水平低于保守治療組(P<0.05)，因此認(rèn)為cys-L

11、T可能是加劇腦出血后腦水腫的一個(gè)因素。1998年，Mayer等13用SPECT觀察腦出血急性期血腫邊緣腦血流的變化發(fā)現(xiàn)，水腫形成早期腦血流較低，但在72 h內(nèi)即恢復(fù)正常，而最初血腫邊緣缺血再灌注的范圍影響了腦水腫的程度。這提示，血腫邊緣缺血的高峰期是出血后的早期，而再灌注損傷是血腫邊緣水腫形成的發(fā)病機(jī)制之一。4 對(duì)血腦屏障的影響血腫形成24 h后，同側(cè)大腦半球血腦屏障的滲透性明顯增高14。正常動(dòng)物注入凝血酶可產(chǎn)生程度相同的血腦屏障破壞，提示凝血酶在血腦屏障破壞中起直接作用。血腦屏障滲透性的明顯增高，可使腦水腫液明顯增多，加重腦水腫。對(duì)單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)研究提示，凝血酶以劑量依賴方式增高通透

12、性15。來(lái)源于不同組織的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)凝血酶的反應(yīng)不同，極低濃度的凝血酶即可使腦內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生明顯改變16。凝血酶破壞血腦屏障的確切機(jī)制尚不清楚，最近的研究顯示腦血管內(nèi)皮細(xì)胞缺乏密集的凝血酶受體，因此可能與受體介導(dǎo)的途徑無(wú)明顯關(guān)系17。此外，腦出血后4 h即可出現(xiàn)腦水腫，而此時(shí)血腦屏障的破壞尚不明顯，因此，腦出血后早期腦水腫的形成與凝血酶對(duì)血腦屏障完整性的影響無(wú)關(guān)。5 對(duì)腦細(xì)胞的毒性損傷大鼠尾狀核注血后10 min，尾狀核rCBF下降，3 h后rCBF恢復(fù)至接近正常，甚至輕微過(guò)度灌注，而此時(shí)病理檢查發(fā)現(xiàn)仍存在缺血性損傷的形態(tài)學(xué)改變。Matz等18研究rCBF與病理改變的關(guān)系證實(shí)，腦缺血性損傷

13、的形態(tài)學(xué)改變并不因rCBF的恢復(fù)而好    轉(zhuǎn)，因此，腦出血后血腫周圍的腦細(xì)胞損傷可能與血液成分有關(guān)。研究證實(shí)，腦損傷是腦血流量和腦代謝率降低的共同結(jié)果，兩個(gè)參數(shù)中任何一個(gè)紊亂均會(huì)導(dǎo)致腦損傷。凝血酶的直接毒性在出血量為50 ml左右的腦血腫中，主表現(xiàn)為通過(guò)影響代謝而不是使血流下降引起細(xì)胞損傷。最近，Vaughan等19證明，小劑量凝血酶對(duì)腦細(xì)胞具有保護(hù)作用，可激活神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的凝血酶受體，阻止細(xì)胞凋亡，但稍大劑量的凝血酶對(duì)腦細(xì)胞具有損傷作用。腦出血后最初的腦損傷和水腫表現(xiàn)為血流下降引起的代謝紊亂，這是由血腫中彌散入腦的凝血酶引起的，而代謝紊亂導(dǎo)

14、致了腦組織缺血壞死，甚至在腦血流高于一般腦缺血臨界水平時(shí)也發(fā)生這一改變。研究者們認(rèn)為，早期的腦水腫是直接細(xì)胞毒性作用所致。這種毒性作用可能通過(guò)細(xì)胞毒性受體或被凝血酶激活的酶原傳遞的，通過(guò)軸突、樹(shù)突引起其他神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞突起回縮，造成細(xì)胞損傷20。凝血酶對(duì)腦細(xì)胞的毒性損傷作用，還可導(dǎo)致腦細(xì)胞的電生理異常。6 小結(jié)盡管近年來(lái)對(duì)腦出血病理生理機(jī)制的研究揭示了腦出血對(duì)腦損害的病理過(guò)程，明顯改善了腦出血的治療現(xiàn)狀，但腦出血的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，對(duì)它的認(rèn)識(shí)有待進(jìn)一步深入。 參 考 文 獻(xiàn)1 Brott T, Broderick J, Kothari R, et al. Early hemorrhage

15、 growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke, 1997, 28(1): 1-5. 2 Wijdicks EF, Fulgham JR. Acute fatal deterioration in putaminal hemorrhage. Stroke, 1995, 26(10): 1953-1955.3 Kingman TA, Mendelow AD, Graham DE, et al. Experimental intracerebralhemorrhage mass description of model, intr

16、acranial pressure changes and neuropathology. J Neuropathol Exp Neurol,1998, 47(2): 118-137.4 Lee KR, Betz AL, Keep RF, et al. Intracerebral infusion of thrombin as a cause of brain edema. J Neurosurg, 1995, 83(6): 1045-1050.5 Lee KR, Colon GP, Betz AL, et al. Edema from intracerebral hemorrhage: th

17、e role of thrombin. J Neurosurg, 1996, 84(1): 91-96.6 Lee KR, Kawai N, Kim S, et al. Mechanisms of edema formation after intracerebral hemorrhage: effects of thrombin on cerebral blood flow, blood-brain barrier permeability, and cell survival in a rat model. J Neurosurg, 1997, 86(2): 272-278.7 Vaugh

18、an PJ, Pike CJ, Cotman CW, et al. Thrombin receptor activation protects neurons and astrocytes from cell death produced by environmental insults. J Neurosci, 1995, 15(7 Pt 2): 5389-5401.8 Xi G, Keep R F, Hua Y, et al. Attenuation of thrombin-induced brain edema by cerebral thrombin preconditioning.

19、Stroke, 1999 , 30(6): 1247-1255.9 Xi G, Wagner KR, Keep RF, et al. Role of blood clot formation on early edema development after experimental intracerebral hemorrhage. Stroke, 1998, 29(12): 2580-2586.10 Xi G, Keep RF, Hoff JT. Erythrocytes and delayed brain edema formation following intracerebral he

20、morrhage in rats. J Neurosurg, 1998, 89(6): 991-996.11 Wagner KR, Xi G, Hua Y, et al. Lobar intracerebral hemorrhage model in pigs: rapid edema development in perihematomal white matter. Stroke,1996, 27(3): 490-497.12 Winking M, Deinsberger W, Joedicke A, et al. Cysteinyl-leukotriene levels in intra

21、cerebral hemorrhage: an edema-promoting factor? Cerebrovasc Dis, 1998, 8(6): 318-326.13 Mayer SA, Lignelli A, Fink ME, et al. Perilesional blood flow and     edema formation in acute intracerebral hemorrhage: a SPECT study. Stroke, 1998, 29(9): 1791-1798.14 Yang GY, Betz AL, Chen

22、evert TL, et al. Experimental intracerebral hemorrhage: relationship between brain edema, blood flow, and blood-brain            關(guān)鍵詞 腦出血；病理生理；腦水腫；凝血酶 摘 腦出血病理生理機(jī)制是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。既往認(rèn)為，活動(dòng)性腦出         本篇論文是由3COM

23、E文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。barrier permeability in rats. J Neurosurg, 1994, 81(1): 93-102.15 Tatakis DN. Blood coagulation factors in periodontal pathophysiology: a review with emphasis on the role of thrombin. Semin Thromb Hemost, 1992, 18(1): 28-33.16 Belloni PN, Carney DH, Nicolson GL. Organ-derived microvessel endothelial cells exhibit differential responsiveness to thrombin and other growth factors. Microvasc Res, 1992, 43(1): 20-45.17 Weinstein JR, Gold SJ, Cunningham DD, et