淺析GL受體激動劑的比較

1、諾和力（利拉魯肽），用于治療2型糖尿病的人GLP-1類似物,每日注射一次淺析淺析GLP-1受體激動劑的比較受體激動劑的比較GLP-1在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負荷口服葡萄糖負荷 靜脈輸注葡萄糖靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)10 56012018010時間時間 (分分)5015血漿葡萄糖血漿葡萄糖 盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強于靜脈輸注葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強于靜脈輸注

2、葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素胰島素 (mU/L)8060402010 5601201800時間時間 (分分)腸促胰素腸促胰素效應(yīng)效應(yīng)GLP-1受體激動劑對人體具有多重直接的生理作用受體激動劑對人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出肝糖輸出胃腸運動胃腸運動*動物試驗動物試驗認知與記憶功能認知與記憶功能* 保護與改善功能保護與改善功能腦腦 胰島素分泌胰島素分泌 (葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性) 細胞細胞敏感性敏感性 胰高糖素分泌胰高糖素分泌 (細胞，細胞，葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性) 胰島素合成胰島素合成細胞細胞量量*胰腺胰腺肝肝能量攝入能量攝入*胃腸道胃腸道心臟心臟已在中國上市的已在中國上市的

3、GLP-1受體激動劑受體激動劑GLP-1受體受體激動劑激動劑人人GLP-1類似物類似物利拉魯肽利拉魯肽（每日一次注射）（每日一次注射）基于基于Exendin-4 的治療的治療艾塞那肽艾塞那肽（每日兩次注射）（每日兩次注射）抗體增加的患者抗體增加的患者 (%)97% 的氨基酸序列的氨基酸序列與人與人 GLP-1同源同源 53% 的氨基酸序列的氨基酸序列與人與人 GLP-1 同源同源 利拉魯肽抗體并不影響其療效利拉魯肽抗體并不影響其療效天然人天然人 GLP-1利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽不同不同GLP-1受體激動劑的同源性不同受體激動劑的同源性不同利拉魯肽利拉魯肽1 艾塞那肽艾塞那肽238%8

4、.6%6%低滴度高滴度1. Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100利拉魯肽藥代動力學(xué)曲線較艾塞那肽平穩(wěn)利拉魯肽藥代動力學(xué)曲線較艾塞那肽平穩(wěn)* Time of day = 07:0009:00* Time of day = 17:0019:00Rosenstock et al. Diabetes 2009利拉魯肽利拉魯肽1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID箭頭顯示注射時間箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間一次給藥后時間(h)02

5、46810*12141618202224利拉魯肽濃度利拉魯肽濃度 (nmol/L)艾塞那肽濃度艾塞那肽濃度 (pmol/L)LEAD-6: : 利拉魯肽與艾塞那肽的直接比較利拉魯肽與艾塞那肽的直接比較1880歲成人歲成人T2D患者患者HbA1c: 7.011.0% BMI 45 kg/m2在美國及歐洲在美國及歐洲132個研個研究中心進行究中心進行隨機、開放、對照研究隨機、開放、對照研究利拉魯肽利拉魯肽 (n = 233)0.6 mg OD 1周 1.2 mg OD 1周1.8 mg OD 24周周 繼續(xù)試驗前的二甲雙胍和/或磺脲類服用劑量艾塞那肽艾塞那肽 (n = 231)5 g BID 4周

6、10 g BID 22周周 篩選篩選26周周延長延長: 14周周利拉魯肽利拉魯肽1.8 mg OD 14周周 利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg OD 12周周 1.2 mg OD 1周 0.6 mg OD 1周Buse et al. Lancet 2009;374:3947 利拉魯肽降低利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽顯著優(yōu)于艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療治療 ( (第第2626周周) )利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽0HbA1c目標值均值 (2標準誤)其中所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù)7.21%6.

7、95%pBuse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03治療時間治療時間 (周周)2640周周HbA1c水平變水平變化化(%)艾塞那肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽利拉魯肽pHbA1c的變化的變化 (%)艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽，HbA1c能進一步降低利拉魯肽降低利拉魯肽降低FPGFPG亦顯著優(yōu)于艾塞那肽亦顯著優(yōu)于艾塞那肽0利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)為利拉魯肽艾塞那肽組轉(zhuǎn)為利拉魯肽 (26(26周周) )利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽艾

8、塞那肽時間時間 (周周)Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 均值 (2標準誤)其中所用026周數(shù)據(jù)僅包括參加LEAD-6擴展研究的患者數(shù)據(jù)艾塞那肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽利拉魯肽FPG 26至40周的變化 (mmol/L) NSpp細胞功能的改善細胞功能的改善利拉魯肽對利拉魯肽對HOMA-B改善高于艾塞那肽改善高于艾塞那肽Liraglutide 1.8 mg ODExenatide 10 g BID

9、治療變化 p深色柱子 = 基線值淺色柱子 = 自基線的變化HOMA-B (%)Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6; beta-cell function: HOMA-B and pro-insulin:insulin ratio)3數(shù)據(jù)為均數(shù)（2倍標準差）；HOMA-B, 細胞功能穩(wěn)態(tài)評估模型利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID利拉魯肽降低體重的作用與艾塞那肽相當利拉魯肽降低體重的作用與艾塞那肽相當0治療時間治療時間 (周周)艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療艾塞那肽組轉(zhuǎn)換至利拉魯肽治療 ( (第第2626周周) )利拉

10、魯肽利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽 利拉魯肽利拉魯肽2640周周 體重變化體重變化(kg) 無顯著性意義無顯著性意義pBuse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 利拉魯肽利拉魯肽惡心發(fā)生率明顯低于艾塞那肽惡心發(fā)生率明顯低于艾塞那肽圖中數(shù)據(jù)是指暴露治療的患者數(shù)量(%) (安全性人群);第26周全人群變化值的估計治療間差異* p治療時間治療時間(周周)Buse e

11、t al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03艾塞那肽艾塞那肽 10ug BID利拉魯肽利拉魯肽 1.8mg QD時間（周）時間（周）受試者比例受試者比例 (%)總結(jié)：總結(jié)：利拉魯肽艾塞那肽與人GLP-1同源性97%（抗體生成少）53%注射方式一日一次一日兩次平均HbA1c降幅*（26周）1.1%0.8%空腹血糖降幅*（mmol/L）1.610.6HOMA-B* (%)323惡心發(fā)生率*（26周）3%9%艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療后HbA1cHbA1c和和FPGFPG進一步下降進一步下降Buse et al. L