藥品注冊專家解答綜合類

1、一、綜合類1、對已有國家標準的藥品，如申請人對該標準進行了完善，并獲得注冊標準，請問上市后其它部門如藥檢所不知道該注冊標準，如何執(zhí)行？答：對已有國家標準的藥品，申請人可以根據(jù)實際情況對國家標準進行提高完善；上市后，其它部門如藥檢所可以根據(jù)品種的文號，查詢該品種執(zhí)行的是國家標準還是注冊標準，如執(zhí)行注冊標準，藥檢部門可通過一定方式得到該質(zhì)量標準。當然企業(yè)也可主動告知相關(guān)部門該品種的執(zhí)行標準情況。2、藥品生產(chǎn)中使用了較多的二類溶劑，經(jīng)對大生產(chǎn)的數(shù)批產(chǎn)品證明，工藝中使用的有機溶劑已檢不出，是否在申報生產(chǎn)的質(zhì)量標準中保存對這些有機溶劑殘留的檢查？答：在藥品生產(chǎn)中使用的二類溶劑，經(jīng)過對大生產(chǎn)的數(shù)批產(chǎn)品證明

2、，如工藝中使用的有機溶劑已檢不出，在申報生產(chǎn)時，質(zhì)量標準可不保存這些有機溶劑殘留的檢查，但應(yīng)提供較為充分的數(shù)據(jù)積累的結(jié)果。3、有關(guān)物質(zhì)檢查時，輔料在HPLC圖譜中有峰，按不加校正因子的自身對照品法計算約為0.1，有關(guān)物質(zhì)的限度為1.0，假設(shè)用輔料空白進行扣除時，是扣輔料峰保存時間相同的峰？還是扣除空白輔料峰的面積？答：應(yīng)該扣除空白輔料峰的面積。此種方法適用性較差，最好進一步完善方法，防止輔料的干擾。4、對于國外尚處于I期臨床階段的新藥，其質(zhì)量標準往往只對含量進行規(guī)定，而對有關(guān)物質(zhì)等其它工程均無規(guī)定。1對這類情況下的新藥，在我國申請I期和臨床試驗的批準，CDE如何評價其質(zhì)量標準？2只有一批樣品是

3、否可以？答：國外尚處于I期臨床階段的新藥，其質(zhì)量標準并不只對含量進行規(guī)定，對有關(guān)物質(zhì)那么進行更加全面的研究。國內(nèi)對這類新藥的質(zhì)量標準，在批準I期和臨床試驗的時候，在保證質(zhì)量可控、平安可控的前提下，有些問題是可以在臨床期間完善的，但對于與平安性相關(guān)的指標有關(guān)物質(zhì)、有機殘留、雜質(zhì)檢查等，在批準臨床前必需做到平安、可控。只進行含量研究是不可行的。 鑒于與國外研究相比，目前國內(nèi)相關(guān)方面的研究明顯缺乏，在進行質(zhì)量研究時，應(yīng)至少采用三批樣品進行研究。5、某一原料藥標準規(guī)定，含量96，有關(guān)物質(zhì)TLC法不大于8，現(xiàn)在仿制過程中擬改為HPLC法測定，含量96，有關(guān)物質(zhì)HPLC法是否必需不大于4；或更寬？制劑過程

4、中有關(guān)物質(zhì)有可能增加，其有關(guān)物質(zhì)可否放寬？答：假設(shè)在仿制過程中原料藥擬改為HPLC法測定，含量96，有關(guān)物質(zhì)HPLC法應(yīng)該不大于4；該限度不能隨意放寬，應(yīng)以標準的質(zhì)量比照研究為依據(jù)，以確定其限度。制劑的有關(guān)物質(zhì)應(yīng)根據(jù)被仿品種的有關(guān)物質(zhì)和自身產(chǎn)品長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進行確定，一般其雜質(zhì)數(shù)量和總量均不能多于被仿制藥。6、某一化合物內(nèi)含2分子結(jié)晶水，已有國家標準，其含1分子結(jié)晶水化合物性狀與2分子結(jié)晶水的性狀不同，可否按新藥申報含1分子結(jié)晶水的化合物，同時按幾類藥申報？答：按現(xiàn)行法規(guī)，目前含1分子結(jié)晶水化合物不能按新藥申報。7、請介紹新抗生素標準品標化方法。答：請咨詢該專業(yè)相關(guān)專家如中檢所相關(guān)部門。8

5、、2005年版藥典中個別品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，對相對保存時間提出了要求，主要目的是什么？答：2005年版藥典中個別品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，并對相對保存時間提出了要求，目的在于對雜質(zhì)進行控制，與輔料等其它色譜峰區(qū)分開，更好的控制質(zhì)量。9、指導(dǎo)原那么中提及能證明已上市品種輔料及生產(chǎn)工藝一致的，可免相關(guān)研究；事實上目前幾乎無法獲得上市品種完整的原輔料及工藝資料，有什么方法可以提供上述證明或者以此進行比照研究嗎？答：如申報單位不能證明本品與已上市品種輔料及生產(chǎn)工藝一致，那么應(yīng)按照相應(yīng)技術(shù)要求進行系統(tǒng)的藥學(xué)研究。10、仿制原料時，無法買到被仿品時，被仿品可否從市售制劑中提??？答：一般可

6、以，但其意義有限。如果此原料藥為難溶性藥物，就可能存在多晶型現(xiàn)象，如用不同溶劑從制劑中提取的原料藥的物理性質(zhì)可能存在差異。11、2005版藥典收載的原料品種，溶媒法、凍干法制備的產(chǎn)品為同一標準，假設(shè)市售無凍干原料，可否用溶媒法原料作為被仿制品進行質(zhì)量比照？答：因工藝的差異，兩者在質(zhì)量上有一定不同，如溶媒法提取的原料的有機殘留物會與凍干法制備原料不同，一般應(yīng)采用凍干原料進行質(zhì)量比照；假設(shè)市售無凍干原料，采用溶媒法原料作為被仿制品進行質(zhì)量比照，其意義有限，應(yīng)該進行相關(guān)的藥學(xué)研究。12、化學(xué)藥品復(fù)方制劑多種活性成份如何建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法，尤其是檢查干擾明顯時？答：請參考中心電子期刊中關(guān)于?化學(xué)藥物

7、復(fù)方制劑雜質(zhì)研究的考慮要點?一文。13、對于已有國家標準的化學(xué)藥，在原標準中已有含量、有關(guān)物質(zhì)等的限度和方法，根據(jù)什么條件來判斷是否還需要進行方法學(xué)驗證？答：雖然已有國家標準的化學(xué)藥，其含量、有關(guān)物質(zhì)等在原標準已有規(guī)定，但是因采用的合成路線、處方工藝、輔料等的不同，使得方法的物質(zhì)根底不同，因此仍應(yīng)進行方法學(xué)驗證工作。14、在方法學(xué)驗證中，藥典中所要求的方法學(xué)研究，如專屬性、線性、重復(fù)性是否必須做？答：應(yīng)按照藥典要求進行相應(yīng)的方法學(xué)研究。還可參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原那么。15、在注冊申報6類藥品時，假設(shè)中檢所暫無該品對照品出售，是否會要求申請人同時申報注冊對照品？答：在注冊申報6類藥品時，假設(shè)中檢所

8、暫無該品對照品出售，申請人應(yīng)同時提供注冊對照品的純化方法和對照品的質(zhì)量標準。16、如臨床研究結(jié)束后需對處方工藝進行調(diào)整，應(yīng)進一步進行哪些研究？答：對于口服固體制劑，如果處方工藝調(diào)整變化不大，一般來說應(yīng)進行新舊處方的體外研究，如溶出度、釋放度研究等，在多種一般至少為三種條件下進行溶出/釋放的比照研究，如新舊處方的溶出/釋放行為均相當，那么可不做其他進一步要求；如處方工藝調(diào)整變化較大，或者是緩控釋制劑的一些關(guān)鍵調(diào)整如骨架材料的調(diào)整那么除了體外研究，還應(yīng)進行新舊處方的生物等效性研究，根據(jù)兩處方是否生物等效來判斷處方工藝調(diào)整的合理性。 對于注射制劑，如為均相體系，那么一般處方工藝的調(diào)整根本上是為了提高

9、產(chǎn)品的質(zhì)量，此時應(yīng)注意新舊處方的質(zhì)量研究方面和穩(wěn)定性方面的差異，如對新處方工藝產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)進行研究以確定有關(guān)物質(zhì)種類和量的改變情況，如研究結(jié)果顯示兩者無明顯差異或新處方工藝產(chǎn)品有一定的質(zhì)量提高，平安性有保證，那么可不做其他進一步要求；如研究結(jié)果顯示新處方工藝產(chǎn)品質(zhì)量偏低，那么不能認可處方工藝的調(diào)整。如注射制劑為復(fù)雜體系，如脂質(zhì)體等，考慮到新舊處方工藝產(chǎn)品在吸收、組織分布等方面都可能有所不同，就需進行兩產(chǎn)品的藥代比照研究，根據(jù)結(jié)果判斷處方工藝調(diào)整是否合理。 對于局部應(yīng)用制劑，如為局部應(yīng)用局部起效制劑，那么應(yīng)提供相應(yīng)體內(nèi)外資料證實調(diào)整處方工藝沒有造成療效的降低，必要時可能需要進一步進行新處方工藝

10、藥品的臨床試驗；如為局部應(yīng)用全身起效制劑，那么應(yīng)進行兩產(chǎn)品的藥代比照研究以判斷處方工藝調(diào)整是否合理。17、穩(wěn)定性研究如果要增加新的考察工程，那么原有的穩(wěn)定性研究資料如何對待？是否僅進行對新增考工程的考察？答：由于需要，穩(wěn)定性研究中可能要增加新的考察工程，以全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。原有的穩(wěn)定性研究資料仍然很有意義，反映了前一階段產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在后續(xù)進行的穩(wěn)定性考察中，不應(yīng)僅進行新增工程的考察，而是應(yīng)進行所有工程的考察，只有這樣得到的結(jié)果才能全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。18、穩(wěn)定性試驗已進行了一年半，期間分析方法有所改變，那么穩(wěn)定性試驗是重做，還是繼續(xù)用舊方法做？數(shù)據(jù)還具有可比性嗎？答：穩(wěn)定性研究期間，如

11、果分析方法有改變，那么需要首先驗證新方法的合理性，同時應(yīng)對新舊兩種方法的試驗結(jié)果進行比照研究，以判斷兩種方法測定結(jié)果有何不同。然后可以決定采用新方法繼續(xù)進行穩(wěn)定性考察，由于已經(jīng)有了兩種方法的比照結(jié)果，因此前后得到的數(shù)據(jù)是具有可比性的。19、化學(xué)合成藥的每步反響產(chǎn)物是否都需進行必要的結(jié)構(gòu)確證？這是必須的還是建議？最終產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)確證時有對照品或標準圖譜，而中間體一般沒有，如對中間體進行結(jié)構(gòu)確證，需做光譜分析中的哪些能說明問題？答：在打通合成路線的階段，為驗證每步反響是否成功，研發(fā)人員需根據(jù)對每一步反響熟悉掌握的程度及文獻資料的充足程度，對反響得到的中間體進行必要的結(jié)構(gòu)確證。在此所說的“必要的結(jié)構(gòu)

12、確證是指我們要根據(jù)該步反響的目的選擇結(jié)構(gòu)確證的方法，例如，某步反響是將原料中的羥基氧化成羰基，那么在驗證該反響是否成功時，只需做一個紅外圖譜，即可到達目的。這一結(jié)構(gòu)確證的步驟無論從理論上還是實際操作中都是必須的，但注冊申報資料中沒有明確要求報送，除非是為了輔助說明原料藥的結(jié)構(gòu)或其它原因。至于哪些分析能說明問題，已在昨天的講座中做了詳細的說明：需根據(jù)該中間體結(jié)構(gòu)特征、文獻資料等情況選擇針對性強的分析方法。20、請問多晶型藥物對不同晶型的命名的依據(jù)是什么？有無這方面的依據(jù)？答：國內(nèi)外均無這方面的依據(jù)。之所以給不同的晶型命名，如、等，主要是為了區(qū)分不同的晶型。如果是自己首先發(fā)現(xiàn)的晶型，可以自行選用方

13、便的名稱，但如果是文獻中已有報道的晶型，其名稱應(yīng)與文獻一致，以免造成不必要的混亂。21、口服液160mL/瓶，三批中試規(guī)模樣品化學(xué)藥的批量要求有多大？答：首先應(yīng)明確中試放大的目的是為了將小試研究出來的處方與工藝平穩(wěn)地過渡到工業(yè)化生產(chǎn)，以保證工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量與小試、中試生產(chǎn)的質(zhì)量一致?；诖四康?，中試放大的設(shè)備設(shè)計要求和操作原理、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)根本一致，能夠反映工業(yè)化生產(chǎn)的實際情況，包括原材料的質(zhì)量、過程控制及終產(chǎn)品的質(zhì)量。其批量一般不得小于工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的1/10。所以判斷中試規(guī)模的關(guān)鍵不是看其批量是否到達某一個具體的數(shù)量，而是看該工藝能否全面反映工業(yè)化生產(chǎn)的實際情況。也就是說判斷比擬

14、的根底是工業(yè)化生產(chǎn)，這與中試放大的目的是一致的。22、結(jié)構(gòu)確證時買不到對照品怎么辦？答：對此問題我們一定要牢固樹立這樣一種觀念：結(jié)構(gòu)確證用對照品并非確證結(jié)構(gòu)時所必須的，有對照品只是能減少我們結(jié)構(gòu)確證研究的工作量及難度。因此，沒有對照品時，我們只需根據(jù)結(jié)構(gòu)確證的一般原那么：在全面分析所需確證結(jié)構(gòu)的化合物結(jié)構(gòu)特征的根底上，結(jié)合其制備工藝、文獻數(shù)據(jù)等已有的研究信息，選擇針對性強的分析方法，同樣可以確證該化合物的結(jié)構(gòu)。23、新產(chǎn)品上市后，在貯藏過程中發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)超過質(zhì)量標準的限度，在質(zhì)量標準轉(zhuǎn)正時可以放寬有關(guān)物質(zhì)限度嗎？是不是質(zhì)量標準的修訂只能更嚴？答：有關(guān)物質(zhì)的限度應(yīng)有平安性的依據(jù)，也就是說只有在平

15、安性有保障的前提下，才可以考慮工藝水平、流通、貯藏、使用過程的影響。而不能以貯藏過程中有關(guān)物質(zhì)超標來放寬有關(guān)物質(zhì)的限度，因為此種放寬沒有平安性依據(jù)。除非進行了標準的平安性試驗包括臨床前和臨床試驗，證實該限度的有關(guān)物質(zhì)可以保證平安性和有效性，才可以調(diào)整有關(guān)物質(zhì)的限度。24、研制已有國家標準的復(fù)方制劑，國家標準中沒有訂入有關(guān)物質(zhì)檢查項，復(fù)方中兩個成分的有關(guān)物質(zhì)檢查方法分別為HPLC法和TLC法，在進行質(zhì)量研究時，是否一定要找出一種方法，比方HPLC法，來同時測定兩種成分的有關(guān)物質(zhì)？分別采用HPLC法和TLC法來研究控制各自的有關(guān)物質(zhì)是否可行？答：首先，國家標準中沒有訂入有關(guān)物質(zhì)檢查項，研制單位在進

16、行此類品種的質(zhì)量研究時就應(yīng)自己建立有關(guān)物質(zhì)的檢查方法。對復(fù)方制劑，可以采用一種方法同時研究控制全部的有關(guān)物質(zhì)，也可以采用兩種或多種方法分別研究控制有關(guān)物質(zhì)，關(guān)鍵是采用的方法可行，可以對有關(guān)物質(zhì)進行有效的控制。25、研制已有國家標準的藥物，在質(zhì)量研究的方法學(xué)驗證方面與新藥相比是否可以簡化或免做？答：研制已有國家標準的藥物，在方法學(xué)驗證方面與新藥相比可以簡化，不能免做，具體可參考方法再驗證的內(nèi)容。26、已有國家標準注射劑的質(zhì)量標準中未制訂內(nèi)毒素限值，是否必須做細菌內(nèi)毒素研究？同一品種不同的質(zhì)量標準中內(nèi)毒素的限值不同，如何確定合理的內(nèi)毒素限值？答：對于靜脈用注射劑，必須對產(chǎn)品中的細菌內(nèi)毒素進行研究，

17、并在質(zhì)量標準中規(guī)定內(nèi)毒素限值。關(guān)于同一品種不同的質(zhì)量標準中內(nèi)毒素限值不同的問題，研制單位應(yīng)根據(jù)說明書中的用法用量最大用量及人體最大內(nèi)毒素耐受量進行計算，確定質(zhì)量標準中內(nèi)毒素限值。27、請詳細介紹一下新藥對照品的標化方法？研制已有國家標準藥品，如果中檢所沒有該對照品，是否可以仿制？答：關(guān)于對照品的問題，?藥品注冊管理方法?中明確規(guī)定，注冊申請人在申報生產(chǎn)的同時，將對照品報送中國藥品生物制品檢定所，由其進行標化分發(fā)。也就是說，上市后藥品檢驗的對照品應(yīng)購自中檢所。如果對照品暫時未買到，仍然可以研制已有國家標準藥品。至于新藥研發(fā)過程中所用的對照品，應(yīng)由專業(yè)人員進行制備并標化。外購的對照品，應(yīng)有來源，并

18、應(yīng)明確對照品的適用范圍。28、新產(chǎn)品上市后，在貯藏過程中發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)超過質(zhì)量標準的限度，在質(zhì)量標準轉(zhuǎn)正時可以放寬有關(guān)物質(zhì)限度嗎？是不是質(zhì)量標準的修訂只能更嚴？答：關(guān)于有關(guān)物質(zhì)限度的問題，有關(guān)物質(zhì)的限度應(yīng)有平安性的依據(jù)，也就是說只有在平安性有保障的前提下，才可以考慮工藝水平、流通、貯藏、使用過程的影響。而不能以貯藏過程中有關(guān)物質(zhì)超標來放寬有關(guān)物質(zhì)的限度，因為此種放寬沒有平安性依據(jù)。除非進行了標準的平安性試驗包括臨床前和臨床試驗，證實該限度的有關(guān)物質(zhì)可以保證平安性和有效性，才可以調(diào)整有關(guān)物質(zhì)的限度。29、在采用紫外分光光度法測定藥物的溶出度時，藥物的吸收度值如果在0.150.20之間，但線性和回收

19、率均較好，是否需要改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的體積以使藥物的吸收度值為0.20.7？答：采用紫外分光光度法測定藥物的吸收度，一般考慮其吸收度值在0.20.7之間，這是因為朗伯比爾定律本身的缺陷，超出0.20.7之外吸收度的線性不好。故為了保證測定結(jié)果的準確，通常使吸收度在這個范圍之內(nèi)。如果藥物的吸收度值在0.150.20之間，且線性和回收率均較好，那么不需要改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的體積使藥物的吸收度值為0.20.7。另，如果藥物的吸收度確實太低，還可以考慮采用視差分光光度法，以減少儀器的測定誤差。30、陰道凝膠劑歸屬哪類劑型？如申報克霉唑凝膠劑，而后再申報克霉唑陰道凝膠劑，是否是重復(fù)申報？答：凝膠劑系藥物與能形成凝膠

20、的輔料制成的稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑可用于皮膚、體腔如皮膚、陰道和直腸等給藥途徑。陰道凝膠劑屬凝膠劑的一種。如果先申報克霉唑凝膠劑，而后再申報克霉唑陰道凝膠劑，假設(shè)先前申報的克霉唑凝膠劑是限定用于非陰道途徑，那么再申報克霉唑陰道凝膠劑不是重復(fù)申報；假設(shè)已申報了可用于陰道的凝膠劑，再申報同品種的陰道凝膠劑就屬重復(fù)申報。31、輔料與主藥相容性研究中，具體試驗方法是什么？如主輔料比例為多少？穩(wěn)定性影響因素試驗的具體要求？這局部試驗的過程及數(shù)據(jù)必須列入工藝申報資料中嗎？答：主藥與輔料相容性研究是處方前研究工作中的一項重要內(nèi)容。相容性研究的具體試驗方法應(yīng)根據(jù)制劑品種的具體情況確定。例如對于口服固體制

21、劑，可選假設(shè)干種輔料，如輔料用量較大的如填充劑等，可用主藥：輔料1：5的比例混合，假設(shè)用量較小的如潤滑劑等，那么用主藥：輔料20：1的比例混合，取一定量，按穩(wěn)定性影響因素試驗方法，分別在強光4500±500Lux、高溫60、高濕相對濕度90±5%的條件下放置10天，用HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無變化，同時觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。 穩(wěn)定性影響因素試驗的具體要求在穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么中有詳細介紹。主藥與輔料相容性研究是藥物制劑處方工藝研究工作的重要內(nèi)容，其試驗的過程及數(shù)據(jù)是處方工藝研究資料的重要組成局部。32、改變處方中某種輔料，是否需