藥物合成反應(yīng)復(fù)習(xí)(共13頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上 第一章 鹵化反應(yīng) 一、烯丙型、芐基型化合物自由基鹵化反應(yīng)鹵化試劑：NBS 、鹵素 溶劑：CCl4、氯仿、苯、石油醚或反應(yīng)底物自身 2、 芳香環(huán)上的親電鹵化反應(yīng)（1） 鹵素單質(zhì)為鹵化劑的親電取代反應(yīng)（2） 氫鹵酸及其鹽為鹵化劑的鹵化反應(yīng)（三）胺氮鹵化劑為鹵化劑的鹵代反應(yīng)（N-氯代丁二酰亞胺NCS，N-溴代丁二酰亞胺NBS，N-溴代乙酰胺NBA，N-氯代乙酰胺NCA）（四）次鹵酸及其衍生物的鹵化劑的鹵化反應(yīng)3、 芳香烴鹵甲基化反應(yīng)（Blanc反應(yīng) ） 鹵甲基化試劑：甲醛-鹵化氫、多聚甲醛-鹵化氫、鹵甲醚等。 質(zhì)子酸：硫酸、磷酸、乙酸和Lewis acid等均可催化反應(yīng)。

2、4、 不飽和烴與鹵素的親電加成反應(yīng)機(jī)理：1橋金屬離子歷程 2碳正離子歷程五不飽和烴與鹵化氫、氫鹵酸的親電加成六、羰基化合物-位鹵化反應(yīng)鹵化劑：X2、N-鹵代酰胺、 次鹵酸酯、硫酰鹵 溶劑：CCl4, CHCl3, Et2O, AcOH7、 羥基的置換鹵化反應(yīng)鹵化劑：鹵化氫、氫鹵酸、鹵化磷、含硫鹵化物（基本規(guī)律：1芐醇=烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇2HI>HBr>HCL>HF) 二章 硝化反應(yīng)直接硝化（電子云密度高的芳烴） 第四章 氧化反應(yīng)1、 Baeyer-Villiger貝耶爾-菲林格氧化（酮類化合物用過氧酸氧化生成酯） 機(jī)理：酮羰基先與過氧酸發(fā)生親核加成，然

3、后遠(yuǎn)羰基上的一個烴基帶著一對電子遷移到過氧鍵的氧原子上，同時過氧鍵異裂，脫去過氧酸中的羧酸而形成酯。2、 Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng) 在過渡金屬配合物催化下，用烷基過氧化氫作氧化劑，可選擇性地對烯丙醇的雙鍵進(jìn)行環(huán)氧化。用四異丙醇鈦提供金屬配位中心，在反應(yīng)中引入不對稱結(jié)構(gòu)的酒石酸導(dǎo)引實(shí)現(xiàn)了氧化反應(yīng)的對映選擇性，形成了Sharpless 反應(yīng)。3） Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)三、Oppenauer氧化 反應(yīng)可逆，加大丙酮量（既作溶劑又作氧化劑） 氧化特點(diǎn)： 第五章 還原反應(yīng)一、克萊門森還原鋅粉在HCl、CH3COOH中可還原多種化合物，鋅汞齊與鹽酸的組合可將醛、酮中的羰基還原為亞甲

4、基。 鋅粉在氫氧化鈉介質(zhì)中是芳香硝基化合物發(fā)生雙分子還原生成氧化偶氮化合物，偶氮化合物，氫化偶氮化合物等還原產(chǎn)物。氫化偶氮苯在酸作用下，發(fā)生重排，生成聯(lián)苯胺。2、 凱希涅-吳爾夫-黃鳴龍法 是一種聯(lián)氨還原羰基為亞甲基的化學(xué)還原方法。反應(yīng)是將羰基化合物轉(zhuǎn)化為腙之后，不經(jīng)分離直接在強(qiáng)堿村不在下強(qiáng)熱，分子中的氮轉(zhuǎn)化為氮?dú)馀懦赀€原為亞甲基。 機(jī)理：醇鈉或氫氧化鉀首先奪取腙氨基上的氫，同時N-H鍵上的健電子轉(zhuǎn)移形成N=N，此時碳表現(xiàn)出親核性而與溶劑中的氫結(jié)合生成偶氮化合物，堿進(jìn)一步奪取最后一個氫放出碳負(fù)離子，進(jìn)而從化水中奪取氫完成還原反應(yīng)。 優(yōu)點(diǎn)：1 不會生成副產(chǎn)物醇或不飽和化合物2 可用分子量較大

5、的羰基化合物的還原，不影響收率3用于對酸敏感的化合物4受空間效應(yīng)影響小。 條件：溫度高170180°C 沸點(diǎn)高的二乙二醇縮水化合物，常壓進(jìn)行。操作方便，時間短，收率高。反應(yīng)體系中過多水對反應(yīng)有極大的影響，造成腙的水解羰基唄還原成醇，產(chǎn)品純度降低，少量水會催化。 第六章 烴基化反應(yīng)一、Williamson 醚合成方法結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚（親核取代反應(yīng)）二、鹵代烴作為烴基化試劑的N-烴化反應(yīng)通式 R可以是脂肪基、脂環(huán)基或芳香基，X為鹵素（Cl、Br、I）。 Gabriel 反應(yīng) 概念：以鄰苯二甲酰亞胺和烴基化劑為原料，在堿性條件下經(jīng)N-烴基鄰苯二甲酰亞胺，再水解形成伯胺。反

6、應(yīng)通式： R為烷基、烯丙基、芐基等， X為鹵素（Cl、Br、I）、OTf、OMs等。水解方式：（1）酸性條件水解；（2）水合肼肼解3、 芳烴的Friedel-Crafts烴基化反應(yīng) （親電取代反應(yīng)）概念：反應(yīng)是在路易斯酸或質(zhì)子酸催化下完成的，烴基化劑可以是鹵代烴、醇或不飽和烴等。 反應(yīng)通式鹵代烴活性順尋：RF<RCL<RBr<RI4、 Grignard試劑為烴基化劑 概念：有機(jī)鹵化物與金屬鎂在無水乙醚中反應(yīng)生成有機(jī)鎂化合物，即Grignard試劑。反應(yīng)通式：反應(yīng)機(jī)理： 第七章 ?；磻?yīng) O-?；?. 羧酸為?；瘎?采用質(zhì)子酸、Lewis酸、強(qiáng)酸型離子交換樹脂或者負(fù)載Lewis

7、酸的樹脂進(jìn)行催化。屬可逆反應(yīng)，應(yīng)除生成之水。 可逆反應(yīng)2. 羧酸酯為酰化劑 酯可以與醇、羧酸和酯發(fā)生交換反應(yīng)，與醇的交換反應(yīng)稱為醇解。酸催化的反應(yīng)機(jī)理：堿催化的反應(yīng)機(jī)理一般要求ROH的酸性比ROH的酸性強(qiáng) 各類醇的相對酸性強(qiáng)度：甲醇 > 一級醇 > 二級醇 > 三級醇3 酸酐為?；瘎?酸酐為一強(qiáng)?；瘎嘤迷诜磻?yīng)困難或位阻較大的醇羥基?；?，反應(yīng)時常用酸或堿進(jìn)行催化。酸催化 堿催化：4酰鹵為?；瘎?酰鹵很活潑，可酰化位阻大的醇以及酚，在不易制備(混)酸酐的情況下，酰鹵法更具優(yōu)越性。反應(yīng)一般要加入有機(jī)或無機(jī)堿作縛酸劑。第2節(jié) 氮原子上的酰化反應(yīng) 胺類化合物(脂肪胺或者芳胺) 可

8、以采用羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮?；?，氨基氮上的電子云密度越大、空間位阻越小，反應(yīng)的活性就越強(qiáng)。 1. 羧酸為?；瘎┮话阈枰趶?qiáng)熱條件并有脫水劑存在時反應(yīng)。 2. 酸酐作為?；噭?酸酐的?；钚员容^強(qiáng)，反應(yīng)是不可逆的，可加入催化量的酸或堿催化反應(yīng)。阿莫西林的工業(yè)生產(chǎn)： 也可以使用混合酸酐如羧酸-羧酸酐、羧酸-磺酸酐、羧酸-磷酸酐以及羧酸-碳酸酐等作為?；瘎?。 4. 酰鹵作為酰化試劑 常用的酰鹵是酰氯，活性高，?；磻?yīng)進(jìn)行很劇烈。 一般加入有機(jī)或無機(jī)堿作為反應(yīng)的縛酸劑。 第3節(jié) C原子?；?、 芳烴的C-?；?. Friedel-Crafts?；磻?yīng) ?；瘎┰谫|(zhì)子酸或Lewis酸催化下對

9、芳烴進(jìn)行親電取代形成芳酮的反應(yīng)。 4. Vilsmeier-Haauc反應(yīng)以N-取代的甲酰胺為甲?；瘎┰谌然趿椎淖饔孟?，在芳環(huán)或芳雜環(huán)上引入甲?；姆磻?yīng)。 第八章 縮合反應(yīng)1、 Aldol 縮合反應(yīng) 含有活性-氫的醛或酮，在堿或酸的催化下發(fā)生自身縮合，或與另一分子的醛或酮發(fā)生交叉縮合，生成-羥基醛或-羥基酮的反應(yīng)，稱Aldol縮合（醛醇縮合，羥醛縮合）。-羥基醛或-羥基酮不穩(wěn)定，易脫水生成，-不飽和醛或酮。2、 酯縮合反應(yīng) 酯與具有活性甲基、亞甲基的化合物在堿催化劑下縮合，脫去一分子醇，生成-羰基類化合物的反應(yīng)稱為酯縮合反應(yīng)，又稱Claisen酯縮合反應(yīng)。三、 Michael反應(yīng) 活性亞甲

10、基化合物在堿性催化劑存在下，與，-不飽和羰基類化合物之間發(fā)生的共軛加成反應(yīng)稱為Michael反應(yīng)四、 Robinson環(huán)化反應(yīng)脂環(huán)酮與，-不飽和酮在堿催化下，通過Micheal加成、Aldol縮合以及脫水消去等3步反應(yīng)，在原來環(huán)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入一個新環(huán)，此反應(yīng)稱為Robinson環(huán)化反應(yīng)。5、 Knoevenagel反應(yīng) 醛或酮與含有活性亞甲基的化合物在氨、胺或它們的羧酸鹽等弱堿催化下，發(fā)生縮合反應(yīng)，脫水而生成，-不飽和化合物的反應(yīng)稱為Knoevenagel反應(yīng)。6、 Darzens反應(yīng) 醛或酮與-鹵代羧酸酯在強(qiáng)堿催化下縮合，生成，-環(huán)氧羧酸酯的反應(yīng)稱為Darzens反應(yīng)，又稱為縮水甘油酯縮合（

11、Glycidic ester condensation）。7、 Reformatsky反應(yīng) 醛或酮與-鹵代酸酯在金屬鋅存在下縮合生成-羥基酸酯或，-不飽和酸酯的反應(yīng)稱為Reformatsky反應(yīng)。八、 Mannich反應(yīng) 含有活性氫的化合物與甲醛（或其他醛）以及胺（伯胺、仲胺）發(fā)生縮合，活性氫被胺（或氨）甲基所取代的反應(yīng)稱為Mannich反應(yīng)，又稱為胺甲基化反應(yīng)。其反應(yīng)產(chǎn)物叫做Mannich堿或Mannich鹽。3、 4+2環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng) 4+2 環(huán)加成是加熱允許的反應(yīng)。 光照是禁阻的。Diels-Alder反應(yīng)的特點(diǎn) 1）Diels-Alder反應(yīng)是可逆反應(yīng)，其逆反應(yīng)又

12、稱為逆Diels-Alder反應(yīng)。2）二烯體的s-順式構(gòu)象是Diels-Alder反應(yīng)能夠發(fā)生的先決條件，如果兩個雙鍵固定于反式結(jié)構(gòu)，不能通過單鍵的旋轉(zhuǎn)得到順式構(gòu)象，則不能夠發(fā)生反應(yīng)。3）在正常電子要求的反應(yīng)中，含有供電基的二烯體和含有吸電基的親雙烯體（如CHO, COR, COOR, CN, C=C, Ph, 或鹵素）有利于反應(yīng)的進(jìn)行。4）順式加成規(guī)則：雙烯體和親雙烯體的立體化學(xué)特征仍然保留在加成產(chǎn)物中。5）區(qū)域選擇性規(guī)則：取代基相互之間為1,3-位的產(chǎn)物始終不是主要的。6）內(nèi)向加成（endoaddition)規(guī)則：加成反應(yīng)過程中如果可能有兩種異構(gòu)體生成物，則在過渡態(tài)中不飽和單元彼此靠近的那

13、個異構(gòu)體形成較快，得到內(nèi)向加成產(chǎn)物。Diels-Alder反應(yīng)的應(yīng)用由蒂巴因?yàn)樵虾铣砂Ｍ蟹鹊倪^程中，利用蒂巴因C環(huán)的二烯體結(jié)構(gòu)和乙烯基甲基酮發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，然后再與正丁基溴化鎂發(fā)生格氏反應(yīng)完成整個轉(zhuǎn)化。 重排反應(yīng)1、 Pinacol重排反應(yīng) 在酸的催化下，鄰二叔醇失去一分子水，形成碳正離子，經(jīng)過R基團(tuán)的1,2-遷移，重排生成醛或酮的反應(yīng)稱為Pinacol重排反應(yīng)。 遷移基團(tuán)的活性趨勢是苯基烷基氫。當(dāng)芳基上包含有不同取代基時，也會影響遷移活性，推電子基有利于芳基遷移。大體上變化趨勢為：對甲氧基取代對甲基取代鄰甲基取代鄰甲氧基取代無取代對氯取代間甲氧基取代間氯取代。2、 Benzilic acid重排反應(yīng) 二苯基乙二酮在堿的作用下重排生成-二苯基羥基乙酸衍生物反應(yīng)被稱為Benzilic acid重排反應(yīng)。使用醇鉀（如叔丁醇鉀），重排產(chǎn)物為相應(yīng)的-羥基乙酸酯（10-31）。如果是非對稱的乙二酮，重排反應(yīng)表現(xiàn)出一定的選擇性。二芳基乙二酮的重排產(chǎn)物與環(huán)上取代基的電子效應(yīng)相關(guān)。3、 Beckman重排反應(yīng) 肟類化合物在酸性條件下重排形成N-烴基酰胺的反應(yīng)稱為Beckma