奧美拉唑的合成進展

1、奧美拉唑的合成進展饒國武,胡惟孝,楊忠愚(浙江工業(yè)大學制藥工程研究所,浙江杭州310014摘要:介紹了抗胃潰瘍新藥奧美拉唑的各種合成方法,并評價了其優(yōu)缺點。參考文獻29篇。關鍵詞:奧美拉唑;抗胃潰瘍;苯并咪唑;烷基吡啶;合成;綜述中圖分類號:R975+.5,TQ463+.53文獻標識碼:A文章編號:100521511(2002042297205D evelop m en t i n Syn thesis of Om eprazoleRAO Guo2w u,HU W ei2x iao,YAN G Zhong2yu(Institute of Phar m aceutical Engineering

2、,Zhejiang U niversity of T echno logy,Zhejiang310014,Ch inaAbstract:Syn thesis m ethods fo r new drug om ep razo le of pep tic an tiu lcer w ere review ed and their advan tages and disadvan tages w ere described w ith29references.Keywords:Om ep razo le;p ep tic an tiu lcer;benzi m idazo le;alkylpyri

3、dine;syn thesis;review奧美拉唑【Om ep razo le,化學名為52甲氧基222(42甲氧基23,52二甲基222吡啶甲基亞磺?；?1H2苯并咪唑( 】為第一個上市的質子泵抑制劑。其化學穩(wěn)定性好,對組胺、五肽胃泌素、乙酰膽堿、食物及刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌均有強而持久的抑制作用。在治療消化道潰瘍方面,比H2受體拮抗劑如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好,具有迅速緩解疼痛、療程短、病變愈合率高的優(yōu)點。該藥無嚴重的副作用,耐受性良好,適用于治療胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎、卓2艾氏綜合癥,是目前已發(fā)現(xiàn)的胃酸抑制劑中療效最強者之一1。奧美拉唑是由瑞典A STRA公司研究開發(fā)

4、的,于1988年上市,到1992年已有65個國家批準使用。1998年銷售額為40.47億美元,按單一藥品銷售額計列第一位,國家“九五”計劃曾將該藥列為二類新藥開發(fā)項目。目前國內的生產(chǎn)廠家有:常州四藥制藥有限公司、海南三葉藥業(yè)有限公司、康恩貝金華生物制藥廠和華義精細化工(華東醫(yī)藥集團等。M eO NNSOHOM eN奧美拉唑( 1合成方法奧美拉唑最早的合成專利報道于1979年。奧美拉唑結構分為苯并咪唑和吡啶兩部分,雖然其合成包括了許多步驟,但合成方法大致可分為兩大類。1.1縮合直接制備該類合成方法是由甲基亞磺?；籽趸讲⑦溥驂A金屬鹽和烷氧基吡啶金翁鹽縮合直接制備。反應溫度一般在0120,取決于

5、所用堿金屬離子M和組分X,溶劑的沸點是最佳操作溫度,收率72%2。792合成化學Ch inese Journal of Synthetic Chem istry收稿日期:2001206205作者簡介:饒國武(1975-,男,漢族,江西撫州人,浙江工業(yè)大學碩士研究生。主要從事藥物及中間體的合成。通訊聯(lián)系人:胡惟孝,博士,教授,博導,主要從事藥物及中間體的合成和藥物構效關系的研究。T el.xx862571288320557,Fax.M eONN SOMH+OM eNHX M =K +,N a +,L i +;X =鹵離子,烷基硫酸根離子等1.2硫醚氧化制備先合成硫醚( ,再將硫醚氧化制備成 ,有

6、4條合成路線:M eONN SH OM e N硫醚( (1由52甲氧基21H 2苯并咪唑222甲硫醚堿金屬鹽和22氯23,52二甲基242甲氧基吡啶制備3,4,再氧化得 。M eONN SMH +C lOM eNbenzene O M =K +,N a +,L i +(2由甲氧基鄰苯二胺和(3,52二甲基242甲氧基2吡啶基甲基2硫代甲酸制備 ,收率為75%3,5;或由甲氧基鄰苯二胺和(3,52二甲基242甲氧基2吡啶基甲基2硫代甲酸酯制備 ,收率90%以上6,7,再氧化得 。M eON H 2N H 2N+OM eSCO 2RN O R =H;C 1-C 4烷基(3由22氯252甲氧基苯并咪

7、唑和42甲氧基23,52二甲基222吡啶基甲硫醇醚化得3,8,再氧化得 。M eONN C l H +OM eSHNN aO H E tOH O (4由22巰基252甲氧基2苯并咪唑( 和22氯甲基23,52二甲基242甲氧基吡啶( 的鹽酸鹽制備,反應不用質子受體。反應溫度一般在0150,溫度取決于所用溶劑的沸點,反應時間在0.5h 12h ,收率85%3,4,9,10,11, 再氧化得 。M eONN SH H+OM eC lNHC lN aOH M eOH O 此該類合成方法最后一步都是將 氧化成 。常用的氧化劑列入表1。其中間氯過氧化苯甲酸最為常用。但序號3選用的氧化劑較佳,不僅反應條件

8、簡單、快捷、收率高,且對環(huán)境無污染,反應后產(chǎn)物也不帶毒性;序號5選用的氧化劑雖使反應操作簡單,反應要求也不高,但過量的雙氧水易使亞砜進一步氧化,使用溶劑二氯甲烷對環(huán)境有害,另外,催化劑V 2O 5使產(chǎn)品帶有毒性6。2重要中間體的合成2.1 的合成以對甲氧基苯胺為原料,經(jīng)乙?；⑾趸磻?2甲氧基222硝基乙酰苯胺,收率85%18;再水解得42甲氧基222硝基苯胺( ,收率90.5%,m .p .12212419。 經(jīng)還原、環(huán)合可得 。892合成化學V o l.10,2002 表1不同氧化劑氧化硫醚合成奧美拉唑一覽表序號氧化劑溶劑及催化劑收率(%備注1CO 3HC lCH 2C l 2-928

9、712不使用溶劑可減少成本及對環(huán)境的污染132I O C lE tCO 2H9014,153OOOM gO O M eOH H 2O92(純度99.5%10反應30m in 164N a I O 4-7555H 2O 2 M e 3COHCH 2C l 2 V 2O 593.5室溫下反應1h 17M eONH 2A c 2OM eON HA cHNO 3M eONO 2NHA cH 2O ,N aOHM eONO 2N H 2(1還原、環(huán)合反應分兩步進行第一步還原有兩種方法20:一為用氯化亞錫還原,但操作復雜、輔料貴、“三廢”多、單耗大,收率只有42%62%;二為用R aney N i 催化氫

10、化,雖然收率較高(84%,“三廢”較少,但需345kPa 551kPa 的氫氣,生產(chǎn)場所必須防爆防火,后處理需高真空減壓蒸餾,生產(chǎn)上有一定困難。第二步環(huán)合文獻21用二硫化碳和氫氧化鉀在85%乙醇溶液中回流完成,反應溫度高,溶媒體積大,產(chǎn)品純化需柱層析,收率也較低(72%,批量生產(chǎn)存在較大困難,特別是由于中間體42甲氧基21,22苯二胺( 極易氧化,室溫存放變色很快。分步反應對終產(chǎn)物的質量和收率帶來較大影響。(2還原、環(huán)合一鍋燴用鐵粉還原得到 ;不經(jīng)分離,加入乙氧基荒酸鉀直接縮合閉環(huán)制備 ,兩步總收率為94%22;或以水為溶媒, 中加入硫化堿,用聚乙二醇作催化劑,30條件下與二硫化碳環(huán)合合成23

11、,實質上是以聚乙二醇為催化劑的相轉移反應。兩步反應一鍋燴,中間體 不必分離,不僅在生產(chǎn)中避免了高真空蒸餾和 的氧化損失,提高了產(chǎn)品質量和收率,且原料價廉易得,生產(chǎn)成本低,易工業(yè)化。M eON H 2N H 22.2 的合成(1以22甲基乙酰乙酸乙酯為原料和液氨在80條件下,高壓反應14h 得32氨基222甲基222丁烯酸乙酯,收率99%;再和22甲基丙二酸二乙酯環(huán)合,制得42羥基23,5,62三甲基22(1H 2吡啶酮,收率76%;然后和磷酰氯在高壓下150反應4h 得到2,42二氯23,5,62三甲基吡啶,收率95%;選擇性氫解得到42氯22,3,52三甲基吡啶( 24,25。992第4期饒

12、國武等:奧美拉唑的合成進展O OO E t +N H 3(L H 2NOO E tE tOO O O E tOHON HPOC l 3C lC lNH C lN氧化成相應的N 2氧化物,再與醋酐,甲醇鈉,亞磺酰氯反應制得3,24,26,27,28。H 2O 2 M eCO 2HC lNOA c 2OC lOHNM eON aOM eOHNSOC l 2OM eC lN或者 先與甲醇鈉反應得到42甲氧基2 2,3,52三甲基吡啶;再氧化成相應的N 2氧化物;然后與醋酐,亞磺酰氯反應制得 3,24,28,29。M eON aOM eN H 2O 2 M eCO 2HOM eNOA c 2OOM e

13、O HNSO C l 2(2以2,3,52三甲基吡啶(TM P 為原料,氧化得到相應的N 2氧化物;再選擇性硝化成42硝基衍生物;硝基被甲氧基取代成42甲氧基22,3,5-三甲基吡啶2N 2氧化物;然后與醋酐,亞磺酰氯反應制得3,27,28,29。的合成方法一所用的基本原料為22甲基乙酰乙酸乙酯和22甲基丙二酸二乙酯,目前國內尚無廠家生產(chǎn),同時工藝路線較長,總收率低,成本高。合成方法二所用的基本原料為TM P ,它可以從煤焦油或巖頁油中分離精制得到,或用合成的方法制備,該原料市場上有售,且以TM P 為起始原料制備 ,工藝成熟,總收率較高(約為40%。因此方法二較佳。3對合成方法的評價第一類合

14、成方法中化合物甲基亞磺?；籽趸讲⑦溥驂A金屬鹽的制備要求在低溫下進行,因而使用丁基鋰作原料,該物質非常昂貴,且遇到水或氧就分解,操作條件苛刻,反應收率低。第二類合成方法路線(1與第一類合成方法相類似。路線(2用(3,52二甲基242甲氧基2吡啶基甲基2硫代甲酸制備 時,需在酸性條件操作,而 中的亞胺基具有酸性,次胺基具有堿性,在酸性條件下 不穩(wěn)定,致使產(chǎn)品質量不好;用(3,52二甲基242甲氧基2吡啶基甲基2硫代甲酸酯制備 時,只需在中性條件下進行,收率在90%以上。路線(2該反應的優(yōu)點是反應時間短, 的產(chǎn)率較高,反應條件溫和。但(3,52二甲基242甲氧基2吡啶基甲基2硫代甲酸(或硫代甲酸

15、酯制備困難,工003合成化學V o l.10,2002藝路線較長,后處理麻煩,收率也低。路線(3合成 已有專利文獻報導,但相對來說其合成等價物不易得到。路線(4中 和 的鹽酸鹽反應屬于S N2反應,巰基是可極化性高、堿性弱的反應基團,親核性較強。且 的制備條件溫和, 的制備工藝成熟,因此,路線(4具有合成路線短,收率高的優(yōu)點。4結論綜上所述,合成奧美拉唑的方法目前以第二類合成方法中的路線(4為最佳。即以對甲氧基苯胺為原料,經(jīng)乙酰化,硝化反應得42甲氧基222硝基乙酰苯胺,再水解反應得 , 再經(jīng)還原、環(huán)合一鍋燴得到 ;以TM P為原料,氧化,硝化,取代反應得到42甲氧基22,3,52三甲基吡啶2

16、N2氧化物,再與醋酐,亞磺酰氯反應制得 。 和 的鹽酸鹽反應得到 ,再以表1序號3選用的氧化劑氧化得到目標產(chǎn)物。參考文獻1王汝龍,原正平.化工產(chǎn)品手冊藥物M.第三版,北京:化學工業(yè)出版社,1991:514-515.2Gelp i V intro J.M.,Dom ingo Co to A.P reparati onof Om ep razo le by Condensati on of(M ethylsulfinylm ethoxybenzi m idazo le Salts w ithA lkoxydi m ethyl m ethoxypyridinium SaltsP,Span.ES202

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18、ti on of the Gastric Secreti on Inh ibito r52M ethoxy222(42m ethoxy23,52di m ethyl222pyridylm ethylsulfinybenzi m idazo leP,Span.ES550070,1987.6梁亮,崔英德,羅宗銘.廣州化工J,1999,27(2:10-13.7程卯生,王慶河,潘莉等.吡啶衍生物的制備方法P,CN1102411A,1995.8Fernandez M.I.,Izquierdo Sanj o se M.,M artinezSanz A.,et al.Benzi m idazo lyl Py

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20、nylbenzi m idazo les having Gastric5129,1979.(bJunggren.U lf K.,Sj oestrand S.E.GastricA cid Secreti on Inh ibiting Substituted22(22Benz2i m idazo lylpyridines,Phar m aceutical P reparati onsContaining them and M ethod fo r Inh ibiting Gas2tric A cid Secreti onP,Can.CA1129417,1982.12B raendstroem A

21、rne E lof.I mp roved M ethod fo rSynthesisP,PCT Int.A pp l.WO18895,1991.13R ubi o Zurita P.P rocess fo r the P reparati on of2222(3,52di m ethyl242m ethoxypyridylm ethyl2sulfinyl252m ethoxybenzi m idazo leP,Span.ES543816,1986.14L inan Castellet I.,O liver M ir M.Om ep razo leP,Span.ES539793,1985.15Garcia Bernardo J.P rocess fo r the P reparati on ofOm ep razo leP