執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育中藥匯總

1、糖尿病治療藥物及其研究進(jìn)展張慶柱第一部分 胰腺內(nèi)分泌與糖尿病人和動(dòng)物的胰島細(xì)胞以形態(tài)和染色特點(diǎn)可分為四類：分別稱為、胰島的構(gòu)成與功能a細(xì)胞、B細(xì)胞、丫細(xì)胞 和PP細(xì)胞。a細(xì)胞約占胰島細(xì)胞的20%，分泌胰高血糖素（glucagon）; B細(xì)胞的數(shù)量最多，約占胰島細(xì)胞的75%，分泌胰島素（insulin ）; 丫細(xì)胞占胰島細(xì)胞的5%,分泌生長(zhǎng)抑素（somatostat）; PP細(xì)胞的數(shù)量很少，分泌胰多肽（pan creatic poly pep tide ）。其中胰島素是促進(jìn)合成代謝、 調(diào)節(jié)血糖濃度的主要激素, 胰高血糖素則是一種促進(jìn)分解代謝的激素, 具有很 強(qiáng)的促進(jìn)糖原分解和糖異生的作用,它們共

2、同調(diào)節(jié)和維持血糖的水平。血糖水平是影響胰島素和胰高血糖素分泌的重要因素。二、分泌的調(diào)節(jié)3 細(xì)胞分泌的胰島素和 丫細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)抑素可直接作用于鄰近的a細(xì)胞，抑制胰高血糖素的分泌。血糖降低時(shí)， 胰高血糖素分泌增 加;血糖升高時(shí)，胰高血糖素分泌減少，胰島素分泌增加。氨基酸也能影響兩者的分泌。當(dāng) 血中氨基酸增多時(shí)， 一方面可促進(jìn)胰島素分泌， 使血糖降低; 另一方面還能刺激胰高血糖分 泌，對(duì)防止低血糖有一定生理意義。胰島素通過(guò)降低血糖間接刺激胰高血糖素的分泌，但三、糖尿病的發(fā)生與類型糖尿?。╠iabetes mellitus, DM ）是由于胰島素分泌絕對(duì)不足或相對(duì)不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)、水及電解

3、質(zhì)代謝紊亂的疾病，臨床以高血糖為主要特征，久病可引起多系統(tǒng)損害。其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。遺傳、 環(huán)境、自身免疫等因素及其相互作用可能參與發(fā)病 過(guò)程。而從胰島 B細(xì)胞合成和分泌胰島素，經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞，再與靶細(xì)胞特異性結(jié)合， 通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝效應(yīng)，這個(gè)過(guò)程中任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，均可導(dǎo)致糖尿病。目前世界各國(guó)均采用 1999 年 WHO 咨詢報(bào)告的 DM 分型標(biāo)準(zhǔn)， 將糖尿病分成四大類型。 1 型 DM （胰島素依賴型， insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM ）：自主免疫反應(yīng)損害 B細(xì)胞，胰島素分泌絕對(duì)不足，需外源性胰島素治療，口服降

4、血糖藥無(wú)效；2型DM （非20%30%的病人需用胰島素治療，DM ;妊娠糖尿?。℅DM ）。臨床常見(jiàn)的胰島素依賴型， non insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM ）：占糖尿病總數(shù)的 90%以上。 多因與正常細(xì)胞受體結(jié)合減少，胰島素相對(duì)缺乏所致， 大多數(shù)用口服降糖藥治療即可；其他特殊類型 是 1 型 DM 及 2型 DM 。近年來(lái)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生率越來(lái)越高,嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病。 WHO已成為繼心腦血管疾病、 腫瘤之后第三位報(bào)告，全世界目前約有 1.5 億糖尿病患者，預(yù)測(cè) 2025年將上升到 3億。估計(jì)我國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者約 3千

5、萬(wàn)，居世界第二位（印度第一， 美國(guó)第三）。因此對(duì)此病發(fā)病機(jī)制、預(yù)防、治療等的研究，是醫(yī)學(xué)界的重大課題之一。第二部分胰島素胰島素是由胰腺胰島B細(xì)胞分泌，相對(duì)分子量為56000的小分子酸性蛋白質(zhì)，由含 21個(gè)氨基酸的A鏈和含30個(gè)氨基酸的B鏈通過(guò)二硫鍵相連。藥用品多由豬、羊、牛等胰臟中提得?，F(xiàn)已有重組的人胰島素，是經(jīng)FDA批準(zhǔn)后（1982年）第一個(gè)投放市場(chǎng)的生物工程蛋白質(zhì)藥物。另外，還可將豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人胰島素?！倔w內(nèi)過(guò)程】胰島素口服無(wú)效，因易被消化酶破壞。皮下注射吸收快，血漿結(jié)合率低9min。于10%，半衰期約10min。主要經(jīng)肝、腎滅活，經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫

6、鍵，再由蛋白水 解酶水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。其起效為0.51h, 15h作用達(dá)高峰，持續(xù)58h。靜注作用出現(xiàn)快，但消失也快，血漿半衰期小于為延長(zhǎng)胰島素的作用時(shí)間，可加入堿性蛋白質(zhì)（如精蛋白）使胰島素的等電點(diǎn)接近體液的pH值，降低溶解度，在皮下注射部位形成沉淀，使作用時(shí)間延長(zhǎng)，成為中效、長(zhǎng)效制劑。加入微量的鋅可使制劑的穩(wěn)定性增加。表35-1幾種胰島素制劑的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)類別制 齊y注射用途起效時(shí)間（h）峰時(shí)間（h）作用維持時(shí)間（h）短效普通胰島素靜注立即0.52（正規(guī)胰島素）皮卜0.5 12468中效珠蛋白鋅胰島素皮卜2461012 18低精蛋白鋅胰島素皮卜348121824長(zhǎng)

7、效精蛋白鋅胰島素皮卜3614 2024 36【藥理作用】1. 糖代謝 胰島素使血液中葡萄糖來(lái)源減少，去路增加，因而降低血糖。促進(jìn)肌肉、 脂肪組織等細(xì)胞膜葡萄糖載體將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞，促進(jìn)組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝??； 促進(jìn)葡萄糖的酵解和氧化，誘導(dǎo)肝內(nèi)葡萄糖激酶，使肝內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖；誘導(dǎo)丙酮酸脫氫酶，磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等活性，使葡萄糖的酵解和氧化加速； 加速糖原合成，抑制糖原分解；阻抑糖異生中的關(guān)鍵酶，拮抗胰高血糖素、腎上腺素及糖皮質(zhì)激 素的糖異生作用。因此胰島素不足時(shí)，可引起血糖增加，當(dāng)高于腎閾值時(shí)，就會(huì)發(fā)生尿糖。2. 脂肪代謝 促進(jìn)脂肪合成；抑制脂肪酶活性，減少脂肪分解生成游離

8、脂肪酸和 酮體；增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其利用增加。3. 蛋白質(zhì)代謝 可增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，同時(shí)又抑制蛋白質(zhì)的分解。4. 鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn) 促進(jìn)K+內(nèi)流入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi) K+濃度，故有降血鉀的作用?！咀饔脵C(jī)制】 胰島素屬多肽類激素，分子較大，一般認(rèn)為它不易進(jìn)入靶細(xì)胞而只作用于膜受體，通過(guò)第二信使而產(chǎn)生生物效應(yīng)。胰島素受體是由2個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為13.5萬(wàn)的a亞單位和兩個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為9萬(wàn)的B亞單位組成的大分子蛋白復(fù)合物。a亞單位位于細(xì)胞膜外，含胰島素結(jié)合部位，B亞單位為跨膜蛋白，含酪氨酸激酶，行使接受與傳遞信息的功能。胰島素與胰島素受體結(jié)合后，激活B亞單位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸殘基

9、磷酸化，引起細(xì)胞內(nèi)活性蛋白的磷酸級(jí)聯(lián)放大，導(dǎo)致生物效應(yīng)產(chǎn)生?！九R床應(yīng)用】1.糖尿病 適用于胰島素缺乏的各型糖尿病。主要用于：I型糖尿??；n型糖尿 病經(jīng)飲食和口服降血糖藥治療未獲得良好控制者； 糖尿病酮癥酸中毒、 高血糖高滲性昏迷 和乳酸性酸中毒伴高血糖；合并重癥感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型 糖尿??；全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。2高鉀血癥與細(xì)胞內(nèi)缺鉀由于胰島素及葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓡r(shí)，可將 K +帶入細(xì)胞，因此可將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴治療高鉀血癥。臨床上將葡萄糖、胰島素、氯化 鉀合用（ GIK 極化液），可促進(jìn)鉀內(nèi)流糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀，提供能量，防治心肌梗死時(shí)的心率 失常

10、。不良反應(yīng)】1低血糖 最為常見(jiàn)，多為胰島素用量過(guò)大或未按時(shí)進(jìn)食所致。早期表現(xiàn)為饑餓感、 出汗、心跳加快、焦慮、震顫等癥狀，嚴(yán)重者可引起昏迷、休克及腦損傷，甚至死亡。為防 止低血糖嚴(yán)重后果，應(yīng)教會(huì)病人熟知反應(yīng)癥狀，以便及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)攝食和飲用糖水?；颊?應(yīng)備有甜食，嚴(yán)重者應(yīng)立刻靜脈注射 50葡萄糖。2過(guò)敏反應(yīng) 多為使用牛胰島素所致，可刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體而引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。一般輕微而短暫，如蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，偶見(jiàn)過(guò)敏性休克。3胰島素耐受 是指在無(wú)酮癥酸中毒及其他內(nèi)分泌疾病引起繼發(fā)性糖尿病情況下，每 日胰島素用量超過(guò) 200 單位。急性耐受性可由創(chuàng)傷、感染、手術(shù)、情緒激動(dòng)等引起，可能與 血中具有

11、抗胰島素作用的腎上腺皮質(zhì)激素增多有關(guān)， 只要正確處理誘因， 調(diào)整酸堿、 水電解 質(zhì)平衡， 加大胰島素劑量?？扇〉昧己茂熜?。 慢性耐受性可能與體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體 或靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)量減少有關(guān)， 處理方法是換用高純度胰島素或人胰島素， 并適當(dāng) 調(diào)整劑量。4皮下注射可局部出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮等，所以注射部位應(yīng)有計(jì)劃地順序 轉(zhuǎn)換。第三部分 口服降血糖藥人工合成的口服降血糖藥口服有效，使用方便，是治療非胰島素依賴型糖尿?。╪型）的主要手段。臨床常用的主要有磺酰脲類（sulfonylureas ）和雙胍類（diguanides）。此外還有糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑等其他新型的口服降血糖

12、藥。、磺酰脲類tolbutamide ）、醋磺己脲磺酰脲類是應(yīng)用最早、品種最多、臨床應(yīng)用也最廣泛的口服降糖藥，共同結(jié)構(gòu)是 苯磺酰脲，只是兩端側(cè)鏈結(jié)構(gòu)不同。第一代藥物有甲苯磺丁脲（acetohexamide）、妥拉磺脲（tolazamide）和氯磺丙脲（chlorpropamide ）;第二代藥物有格 列本脲（ glyburide ，優(yōu)降糖） 、格列吡嗪（ glipizide ，美吡達(dá)） 、格列齊特（ gliclazide ，達(dá)美 康）等。第三代藥物有格列美脲（ glimepiride ，亞莫利 ）。第一代產(chǎn)品已經(jīng)逐漸退出市場(chǎng)，第 二代和第三代磺酰脲類降糖藥的不良反應(yīng)較輕微，藥效穩(wěn)定，是n型糖尿

13、病治療的首選藥?！倔w內(nèi)過(guò)程】 該類藥物口服在胃腸道吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率高，多數(shù)藥物分布容積約0.2 L/kg，在肝內(nèi)氧化成羥基化合物，并迅速?gòu)哪蛑信懦觥?表35-2磺脲類藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物起效時(shí)間(h)作用持續(xù)時(shí)間(h)t1/2(h)代謝/消除甲苯磺丁脲16125.6肝代謝失活，經(jīng)腎排出(tolbutamide)醋磺己脲110 145肝代謝。代謝產(chǎn)物活性(acetohexamide)與原型藥相同或更強(qiáng)妥拉磺脲4610 147肝代謝。代謝物活性較(tolazamide)原型藥弱，經(jīng)腎排出氯磺丙脲17235肝代謝，部分原型經(jīng)腎排出(chlor prop amide)格列本脲1.518

14、2424肝代謝。50%經(jīng)腎排出(glyburide)格列吡嗪110 2437肝代謝失活。經(jīng)腎排出(gli pizide)格列美脲218 2846肝代謝失活(glime pitide)【藥理作用】1 降血糖作用磺脲類能降低正常人和胰腺功能尚未完全喪失的糖尿病患者的血糖，但對(duì)嚴(yán)重糖尿病或完全切除胰腺的糖尿病人則無(wú)效。其作用機(jī)制是磺酰脲類與胰島 B細(xì)胞表面的磺酰脲受體結(jié)合，使 ATP敏感性K+通道關(guān)閉，引起去極化，使電壓 ATP敏感性Ca2+ 通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流增加，引起胰島素釋放。并降低肝臟對(duì)胰島素的消除；還可降低血清糖原水平并增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力。長(zhǎng)期應(yīng)用且胰島素已恢復(fù)至給藥前水平的

15、情況下，其降血糖作用仍然存在，說(shuō)明降血糖機(jī)制還有胰外作用，可能通過(guò)抑制胰島素代謝、提也可促高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性、 增加胰島素受體的數(shù)目和親和力等增強(qiáng)胰島素的作用。進(jìn)生長(zhǎng)抑素釋放和抑制胰高血糖素的分泌。2. 其它 格列本脲和氯磺丙脲能促進(jìn)抗利尿激素分泌，增加游離水的重吸收。格列齊特和格列波脲有抑制血小板黏附、刺激纖溶酶原合成和恢復(fù)纖溶活性的作用，還能降低微血管對(duì)血管活性胺類的敏感性?！九R床應(yīng)用】1 .糖尿病 用于胰腺功能尚存的n型糖尿病且單用飲食控制無(wú)效者。對(duì)胰島素產(chǎn)生耐 受性的病人加用本類藥物可刺激內(nèi)源性胰島素分泌，增強(qiáng)胰島素的作用。2.尿崩癥氯磺丙脲0.1250.5g/d，可使病人尿量明

16、顯減少?！静涣挤磻?yīng)】1.低血糖所有磺酰脲類藥物都能誘發(fā)低血糖，尤其當(dāng)劑量過(guò)大、飲食不當(dāng)、使用長(zhǎng)效藥物或同時(shí)應(yīng)用能增加磺酰脲類降糖作用的藥物。老年人和肝腎功能不全的患者使 用長(zhǎng)效磺酰脲類藥物尤易發(fā)生。2胃腸道反應(yīng) 常見(jiàn)惡心、嘔吐、胃痛、厭食和腹瀉,多與劑量有關(guān),減少劑量或繼 續(xù)服藥可消失。偶可引起膽汁淤積性黃疸、肝功能損害。3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 通常發(fā)生在劑量過(guò)大的情況下,可有頭痛、頭暈、感覺(jué)異 常、嗜睡、耳鳴、視力減退、震顫、共濟(jì)失調(diào)等。4其他 少數(shù)病人可出現(xiàn)紅疹或紅斑、瘙癢等過(guò)敏反應(yīng)，以及白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血、溶血性貧血、血小板減少等血液系統(tǒng)反應(yīng)。藥物相互作用】 水楊酸類

17、、磺胺類、保泰松、雙香豆素類和甲氨蝶啶等與血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物，素、噻嗪類利尿藥、響本類藥物的作用，二、雙胍類可使本類藥物游離型增多，作用增強(qiáng)而誘發(fā)低血糖。氯丙嗪、糖皮質(zhì)激口服避孕藥均可降低磺酰脲類的降血糖作用。 肝藥酶誘導(dǎo)和抑制劑可影 從腎小管分泌排泄的有機(jī)酸可與氯磺丙脲競(jìng)爭(zhēng)而增強(qiáng)其作用。雙胍類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)由雙胍核加側(cè)鏈所構(gòu)成。國(guó)內(nèi)常用的有二甲雙胍（甲福明，metformin ）、苯乙雙胍（苯乙福明， phenformin ）等?！倔w內(nèi)過(guò)程】 二甲雙胍口服后吸收迅速，約 2h 血藥濃度達(dá)峰值，不經(jīng)肝臟代謝，主要以原形經(jīng)腎排出。半衰期 3 h。苯乙雙胍口服可吸收 50%70%, 24 h血

18、藥濃度達(dá)高峰,蛋白結(jié)合率為20%, 1/3在肝內(nèi)代謝，其余原形經(jīng)腎排出。 半衰期為3 h,作用可持續(xù)46h?！舅幚碜饔谩?無(wú)論胰島功能是否喪失的糖尿病人,雙胍類均能明顯降低其血糖水平, 但對(duì)正常人血糖無(wú)影響。其降血糖作用與抑制糖原異生,減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生,增加肌肉、 脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性, 增加胰島素與其受體的結(jié)合能力, 抑制胰高血糖素的釋放, 促 進(jìn)組織對(duì)葡萄糖攝取和降低葡萄糖在腸道的吸收有關(guān)。臨床應(yīng)用】 可單獨(dú)用于飲食控制無(wú)效的非胰島素依賴型糖尿病患者。主要用于輕、中度n型糖尿病人，尤其是有胰島素耐受的肥胖病人。對(duì)于不穩(wěn)定型糖尿病患者，可使 血糖波動(dòng)性下降,有利于血糖的控制。與磺脲類降

19、糖藥作用機(jī)理互補(bǔ),合用或復(fù)方制劑 可以更好地控制血糖,使療效增強(qiáng),副作用降低,胰島素用量減少。二甲雙胍在降低血糖的 同時(shí),還能減少糖尿病心腦血管危險(xiǎn)因素及其引發(fā)的不良事件。偶見(jiàn)皮膚紅斑、蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)；還可抑制維生素 血。該類藥物有使肝、腎功能進(jìn)一步惡化的危險(xiǎn)，肝、 本類藥物可增加糖的酵解， 使乳酸產(chǎn)生增多。酸血癥， 通常發(fā)生在合并嚴(yán)重心肺和腎臟功能受損， 在多個(gè)國(guó)家禁用。此類藥物單獨(dú)使用不會(huì)導(dǎo)致低血糖， 可增加低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)性。【不良反應(yīng)】 有口苦、金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉或疲倦、體重減輕等反應(yīng)；B12經(jīng)腸道吸收，引起巨幼紅細(xì)胞性貧 腎功能不良的患者最好不用。尤以苯乙雙胍易引起乳酸

20、性酸中毒, 即乳 或者老年以及用藥劑量過(guò)大的患者, 已 但與胰島素或促胰島素分泌劑合用a -葡萄糖苷酶抑制劑目前臨床使用的有阿卡波糖（acarbose）、伏格列波糖（voglibose ）、米格列醇（miglitol ） 等。a葡萄糖苷酶，阻止1,藥理作用】 本類藥物主要在小腸黏膜刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制各種4-糖苷鏈水解， 使淀粉類分解為麥芽糖進(jìn)而分解為葡萄糖的速度以及蔗糖分解為葡萄糖的速 度減慢，吸收延緩，使餐后血糖降低，而不增加胰島素的分泌?！九R床應(yīng)用】 降血糖作用較弱，主要用于輕癥，或采用磺酰脲類藥物餐后高血糖控制 不理想的非胰島素依賴型患者， 加用本類藥物可明顯降低餐后血糖。 對(duì)于胰島素治療

21、而血糖 波動(dòng)大的胰島素依賴型糖尿病患者， 合用本藥后可改善血糖控制， 使餐后血糖峰值降低， 血 糖波動(dòng)減少?！静涣挤磻?yīng)】 主要是胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為腹脹、噯氣、腸鳴、肛門排氣增多等。少數(shù) 患者有腹痛、便秘或腹瀉。服藥從小劑量開(kāi)始，逐漸加量可減少上述反應(yīng)。潰瘍病人慎用。 個(gè)別患者可出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。四、胰島素增敏劑胰島素增敏藥(insulin action enhancer)能改善胰島素抵抗，糾正相關(guān)糖及脂質(zhì)代謝紊亂，對(duì)非胰島素依賴型糖尿病及其心血管并發(fā)癥有明顯的療效。主要為噻唑烷二酮(thiazolidinedione )的衍生物，包括羅格列酮(rosiglitazone )、環(huán)格列酮格列酮(Pi

22、oglitazone )、恩格列酮(englitazone)等?！舅幚碜饔谩縞iglitazone )、吡才能產(chǎn)生效 本類藥物是細(xì)胞核1降血糖作用 該類藥物對(duì)胰島素分泌沒(méi)有影響，需要有胰島素存在時(shí)，過(guò)氧化物酶體增殖活化受體丫（ peroxisomal proliferator activated receptor應(yīng)。主要通過(guò)增加肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性而發(fā)揮降血糖作用。、PPARy)的選擇 性激動(dòng)藥，與PPARy結(jié)合后，激活胰島素反應(yīng)基因，通過(guò)以下途徑改善胰島素抵抗：增 加脂肪細(xì)胞數(shù)量， 提高胰島素敏感性； 增強(qiáng)胰島素的信號(hào)傳遞， 增加胰島素受體的數(shù)量并 抑制高血糖對(duì)酪氨酸蛋白激酶的毒性

23、作用；降低腫瘤壞死因子a( TNF- a)的表達(dá)，因?yàn)門NF- a通過(guò)干擾胰島素受體酪氨酸磷酸化等作用，而引起胰島素抵抗；降低肝臟葡萄糖生成及增加肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和攝取。2糾正脂質(zhì)代謝紊亂糾正胰島素抵抗病人的脂質(zhì)代謝異常，降低血中非酯化脂肪酸和硝酸甘油含量，增加高密度脂蛋白水平?！九R床應(yīng)用】 可單獨(dú)應(yīng)用，也可與胰島素或其他口服降血糖藥物合用。對(duì)尚有一定胰島功能、以胰島素抵抗為主的患者和其他降血糖藥療效不佳的n型糖尿病人，單獨(dú)使用有效。尤其適合于合并高血壓、 血脂異常的患者應(yīng)用。 對(duì)于胰島功能已經(jīng)嚴(yán)重?fù)p害、 不能分泌胰島 素的糖尿病人，如I型糖尿病、n型糖尿病胰島嚴(yán)重?fù)p害者，單獨(dú)使用

24、是無(wú)效的?！静涣挤磻?yīng)】 主要有嗜睡、水腫、體重增加、頭痛、肌肉痛和骨骼痛以及胃腸道刺激女性患者有增加癥狀， 與胰島素合用時(shí)較為明顯。 單獨(dú)使用不導(dǎo)致低血糖， 但與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián) 合時(shí)低血糖發(fā)生率增加。 對(duì)已有潛在心衰危險(xiǎn)的患者可以誘導(dǎo)或加重心衰。骨折的風(fēng)險(xiǎn)?；顒?dòng)性肝病和血清轉(zhuǎn)氨酶增高者禁用。第四部分 新型抗 糖尿病藥物、苯甲酸類衍生物有瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide )?？诜o藥后快速經(jīng)胃腸道吸收入作用機(jī)制與磺脲類相似，抑制K+外流，使細(xì)胞膜去極化，從而開(kāi)放電壓依賴 導(dǎo)B細(xì)胞分泌胰島素而降低血糖。適用于飲食控制、糖的n型糖尿病、老年糖尿病以及糖尿

25、病腎病患者。血，主要由肝臟代謝，其代謝物主要由尿液和糞便排出。具有吸收快、起效快和作用時(shí) 間短的特點(diǎn)。通過(guò)與不同受體結(jié)合阻滯胰島3細(xì)胞膜上ATP敏感K+通道,餐前即刻服用， 可單獨(dú)或與其他降糖藥Ca2+通道，使細(xì)胞外 Ca2+流入增加，誘 降低體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制高血物聯(lián)合應(yīng)用(磺酰脲類除外) 。 一般耐受良好,偶見(jiàn)空腹感、腹痛、惡心、嘔吐和便秘等胃腸道反應(yīng),皮膚搔癢、 發(fā)紅、蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)。嚴(yán)重肝腎功能不全者應(yīng)減量或慎用,18歲以下兒童和 75歲以上老人不推薦使用。二、利拉魯肽( liraglutide )是一種胰高血糖素樣肽 -1( GLP-1 )類似物， 在天然 GLP-1 分子結(jié)構(gòu)上更換一個(gè)氨基酸， 并增加一個(gè) 16 碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，能夠激動(dòng) GLP-1 受體。 GLP-1 是人體內(nèi)存在的一種多 肽，可根據(jù)葡萄糖水平按需促進(jìn)胰島 3細(xì)胞分泌胰島素， 并抑制胰高血糖素分泌而發(fā)揮降血 糖作用?；颊叱霈F(xiàn)低血糖反應(yīng)的幾率非常低。加之能改善利拉魯肽僅需每日 1次注射就能起到良好降糖作用，由于具有葡萄糖依賴性降糖機(jī)制，3細(xì)胞功能，降低血壓，可以延緩糖尿病進(jìn) 展并減少心血管并發(fā)癥。 它在體內(nèi)自然分解， 不依賴于腎臟排泄。 在用藥的早期階段有與劑 量相關(guān)的惡心