腫瘤免疫學(xué)復(fù)習(xí)題

1、腫瘤免疫學(xué)復(fù)習(xí)題一.寫出以下名詞的英語并解釋：1. 適應(yīng)性免疫 adaptive immunity特異性免疫又稱獲得性免疫或適應(yīng)性免疫，這種免疫只針對(duì)一種病原。是獲得免 疫經(jīng)后天感染（病愈或無癥狀的感染）或人工預(yù)防接種（菌苗、疫苗、類毒素、免疫 球蛋白等）而使機(jī)體獲得抵抗感染能力。一般是在微生物等抗原物質(zhì)刺激后才形 成的（免疫球蛋白、免疫淋巴細(xì)胞），并能與該抗原起特異性反應(yīng)。分為三個(gè)階段：1感應(yīng)階段 是抗原處理、呈遞和識(shí)別的階段；2反應(yīng)階段 是B 細(xì)胞、T細(xì)胞增殖分化，以及記憶細(xì)胞形成的階段； 3效應(yīng)階段是效應(yīng)T細(xì)胞、 抗體和淋巴因子發(fā)揮免疫效應(yīng)的階段。2 主要組織相容性復(fù)合體 major h

2、istocompatibility complex（MHC）指存在于脊椎動(dòng)物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其編碼的產(chǎn)物 （主要 組織相容性抗原）與特異性免疫應(yīng)答的發(fā)生密切相關(guān)。人類 MH（位于第6號(hào)染色 體，MH（可分為三類基因群。1. I類基因：對(duì)于人類而言，包括 3個(gè)基因位點(diǎn)，即A、B、C。其編碼產(chǎn)物為 MHC分子或抗原。2. U類基因：DP DQ DR三個(gè)亞區(qū)，其編碼的經(jīng)典產(chǎn)物為 MHCU類分子或抗 原，尚有與內(nèi)源性抗原處理有關(guān)的 LMR TAR3. 川類基因：編碼產(chǎn)物 MHCM類分子或抗原。3 免疫球蛋白immunoglobulin簡(jiǎn)Ig,具有抗體活性的球蛋白。是機(jī)體受到病原微生

3、物侵襲或抗原刺激后由漿細(xì) 胞而產(chǎn)生的特異性抗體，存在于血漿及淋巴液等體液中，能和同一抗原發(fā)生特異 性免疫反應(yīng)。免疫球蛋白分為 5種，即IgG、IgA、IgM、IgD、IgE等。它們有 共同的基本結(jié)構(gòu)，即由2條相同的重肽鏈和2條相同的輕肽鏈結(jié)合而成；并都有抗 體的活性，即作用于抗原，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，破壞帶抗原的靶細(xì)胞。免疫球蛋白的功能：一、 V區(qū)的功能：體內(nèi)：中和作用：中和細(xì)菌外毒素中和病毒； 二、C區(qū)的功能：1.激活補(bǔ)體：經(jīng)典途徑： 激活能力以IgM最強(qiáng)（高于lgG500倍以上）。IgM>IgG3> IgG1> IgG2替代途徑：凝聚的IgA, IgG4, IgE。2.與細(xì)胞膜

4、上的Fc受體結(jié)合：多種組織細(xì)胞膜上都有 IgG等抗體的Fc受體，使抗體與不同細(xì)胞結(jié)合，產(chǎn)生 不同的免疫效應(yīng)。調(diào)理作用：IgG類抗體與相應(yīng)細(xì)菌等顆粒性抗原特異性結(jié)合后，通過Fc段與巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞表面相應(yīng)IgGFc受體結(jié)合，所產(chǎn)生的促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)上述顆粒性抗原吞噬的作用稱為抗體的 調(diào)理作用?？贵w依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用：IgG類抗體與腫瘤或病毒感染細(xì)胞表面相應(yīng)抗原表位特異 性結(jié)合后，再通過其Fc段與NK細(xì)胞、M ©和中性粒細(xì)胞表面相應(yīng) IgGFc受體結(jié)合，增強(qiáng)或觸發(fā)上述效應(yīng)細(xì) 胞對(duì)靶細(xì)胞殺傷破壞的作用。介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)：IgE的Fc段可與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的 Fce RI結(jié)

5、合，促使其合成和釋放生物活性介質(zhì)，引起I型超敏反應(yīng)。3.穿過胎盤和粘膜：通過胎盤：IgG選擇性地與FcRn結(jié)合，轉(zhuǎn)移到滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)入胎兒血循環(huán)。穿過粘膜：SIgA可通過呼吸.道、消化道粘膜，是粘膜局部免疫的最主要的因素。4. T 細(xì)胞受體 T cell receptorT細(xì)胞受體(T cell receptor, TCR)是T細(xì)胞表面的特異性受體，負(fù)責(zé)識(shí)別由主要組織相容性復(fù)合體(MHC )所呈遞的抗原，與B細(xì)胞受體不同，并不 能識(shí)別游離的抗原。通常情況下，T細(xì)胞受體與抗原間擁有較低的親和力，因而 同一抗原可能被不同的T細(xì)胞受體所識(shí)別，某一受體也可能識(shí)別許多種抗原。T細(xì)胞受體是異源二聚體，由

6、兩個(gè)不同的亞基所構(gòu)成。95%的T細(xì)胞的受體由a亞基和B亞基構(gòu)成，另外5%的受體由丫亞基和S亞基構(gòu)成。這個(gè)比例會(huì)因?yàn)閭€(gè) 體發(fā)育或是疾病而變化。T細(xì)胞受體與MHC所呈遞的多肽的特異性結(jié)合會(huì)引發(fā) 一系列生化反應(yīng)，并通過眾多的輔助受體、酶和轉(zhuǎn)錄因子激活T細(xì)胞，促進(jìn)其分裂與分化。5細(xì)胞因子cytokines細(xì)胞因子(cytokine,CK )是一類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功 能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。為了維持機(jī)體的生理平衡，抵抗病原微生物的侵襲， 防止腫瘤發(fā)生，機(jī)體的許多細(xì)胞，特別是免疫細(xì)胞合成和分泌許多種微量的多肽 類因子。它們?cè)诩?xì)胞之間傳遞信息，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理過程，提高機(jī)體的免疫力， 在

7、異常情況下也有可能引起發(fā)燒、 炎癥、休克等病理過程。這樣一大類因子已發(fā) 現(xiàn)的有上百種，統(tǒng)稱為細(xì)胞因子，包括淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子、 單核細(xì)胞產(chǎn)生 的單核因子、各種生長(zhǎng)因子等。許多細(xì)胞因子是根據(jù)它們的功能命名的，如白細(xì) 胞介素(IL )、干擾素(IFN)、集落刺激因子(CSF、腫瘤壞死因子(TNF)、紅細(xì) 胞生成素(EPO等。參與免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)，介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫、炎癥反應(yīng)；刺激造血功能；細(xì)胞因子與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)。6 癌癥疫苗 cancer vaccine癌癥疫苗是一種疫苗主要用于預(yù)防和治療腫瘤。用于治療腫瘤的疫苗稱為治 療性疫苗。腫瘤疫苗不同于傳統(tǒng)意義上的疫苗，臨床上傳統(tǒng)意義的疫苗

8、，如乙肝疫 苗等主要用于疾病的預(yù)防而不是治療，而腫瘤疫苗則用于治療，用于消除腫瘤手 術(shù)后的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及清除術(shù)中無法清除的殘留病灶。目前的腫瘤疫苗分為4種: 腫瘤細(xì)胞疫苗，即用腫瘤細(xì)胞免疫獲得的疫苗。(2)腫瘤核酸疫苗，即腫瘤DNA 疫苗。(3)腫瘤肽疫苗。(4)腫瘤基因工程疫苗。主要集中在發(fā)病率較高的腫瘤， 如黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢腫瘤、胰腺癌、宮頸癌、白血病等。7 免疫調(diào)節(jié)分子 Immuno modulatory molecules免疫調(diào)節(jié)分子是參與免疫調(diào)節(jié)中的重要的分子，它們能夠改變和調(diào)控免疫功能包括共刺激分子，對(duì)免疫反應(yīng)發(fā)生和維持十分重要，包括兩個(gè)家族：B7/CD28免疫

9、球蛋白超家族(CD28/B7，CTLA-4, PD-1/B7DC) TNF相關(guān)家族 (CD27/CD70, OX40/OX40L, 4-1BB/4-1BBL)8抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity受體識(shí)別包被于把抗原細(xì)胞通過其表面表達(dá)的 Fc指具有殺傷活性的細(xì)胞如NK 的主要細(xì)胞?？贵w與ADCC細(xì)胞。NK cell是介導(dǎo)段，直接殺傷靶的抗體的Fc的 細(xì)胞其殺傷作用是非特異性的。靶細(xì)胞上的抗原結(jié)合是特異性的，而表面FcR問 答題二;試215)1.簡(jiǎn)述腫瘤免疫編輯理論；總結(jié)腫瘤免疫逃逸機(jī)制(見、 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)、髓

10、性前體抑制細(xì)胞MDSC細(xì)胞Treg述調(diào)節(jié)性胞TAM 及肥大細(xì)胞的特征以及在腫瘤免疫逃逸中的作用。2002年，美國(guó)腫瘤生物學(xué)家希雷伯提出“腫瘤免疫編輯”的假說。免疫編輯理 論認(rèn)為免疫系統(tǒng)不但具有排除腫瘤細(xì)胞的能力，還具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。癌細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)發(fā)生、發(fā)展是免疫系統(tǒng)與癌細(xì)胞相互作用的動(dòng)態(tài)過程。免疫系統(tǒng)在 清除一些腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)另一些腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性進(jìn)行重塑，即“免 疫編輯”。被免疫編輯過的腫瘤細(xì)胞惡性程度越來越高，對(duì)免疫攻擊的抵抗力越 來越強(qiáng)，直至最終摧毀機(jī)體的免疫系統(tǒng)，造成腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)并擴(kuò)散。腫瘤的免疫編輯理論認(rèn)為，免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互關(guān)系可以分為三種不同的狀 態(tài)。第一

11、種稱為“清除”狀態(tài)。 在這個(gè)狀態(tài)下由于新生的腫瘤具有較強(qiáng)的抗原性，較易被免疫 系統(tǒng)識(shí)別并將其清除。非特異的天然免疫機(jī)制(如吞噬細(xì)胞，天然殺傷細(xì)胞等)和特異的獲得性免疫機(jī)制(如CD4+T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞)都參與這個(gè)腫瘤細(xì)胞的清除過程。如果清除過程徹底，腫瘤細(xì)胞被完全排 除，免疫編輯過程就此結(jié)束。如果一些變異的腫瘤細(xì)胞逃過了免疫編第二種狀態(tài)，即“平衡” 輯的“清除”作用而存活下來，它們與免疫系統(tǒng)的關(guān)系就進(jìn)入了狀態(tài)。在這種狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞的抗原性減弱，因而不會(huì)輕易被免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除，但又時(shí)時(shí)處在免疫系統(tǒng)的清除壓力下，因而不能過度生長(zhǎng)， 表現(xiàn)為檢查不到可見的腫瘤，一般認(rèn)為天然免疫機(jī)制不參與這個(gè)過

12、程。免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞的這種平衡狀 態(tài)可以維持幾年、十幾年甚至終身都不發(fā)生變化。因此，免疫編輯的平衡狀態(tài)實(shí)際上就是一種帶瘤生存狀 態(tài)。但這種平衡狀態(tài)是動(dòng)態(tài)的，腫瘤細(xì)胞在免疫系統(tǒng)的壓力下，其基因有可能會(huì)發(fā)生變化，這種基因突變 產(chǎn)生的“積累效“逃逸”階段。在這應(yīng)”達(dá)到一定程度時(shí)，就可能打破平穩(wěn)，使免疫系統(tǒng)與腫瘤的關(guān) 系進(jìn)入個(gè)階段的腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生一系列惡性表型，如不能表達(dá)MHC分子，或不能產(chǎn)生腫瘤肽。由于 MHC+腫瘤肽是T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞的靶標(biāo)，腫瘤細(xì)胞的這種變化，就使T細(xì)胞失去了對(duì)它的識(shí)別能力，使它逃脫了免疫殺傷。此外，腫瘤細(xì)胞會(huì)使自已的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路發(fā)生變化，使免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋 亡

13、機(jī)制失效。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)形成的腫瘤會(huì)產(chǎn)生一個(gè)抑制免疫細(xì)胞的微環(huán)境，在這個(gè)微環(huán)境中， 腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放一些具有免疫抑制功能的分子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B, IL-10，等，并能誘導(dǎo)產(chǎn)生表達(dá) CTLA-4 的調(diào)節(jié)T細(xì)胞，對(duì)其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)腫瘤的免疫耐受。到這個(gè)階段，免疫 系統(tǒng)的抗腫瘤機(jī)制已全面崩潰，腫瘤生長(zhǎng)完全失控并廣泛轉(zhuǎn)移。免疾編輯的終點(diǎn)也就是機(jī)體的死亡?？乖笔Ш涂乖{(diào)變” “漏逸腫瘤細(xì)胞的類分子表達(dá)低下MHCI與腫瘤細(xì)胞 有關(guān)的因腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑缺乏協(xié)同刺激信腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作遞呈功 能低下等APC如宿主免疫功能低下或免疫耐受，與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因腫瘤 微

14、環(huán)境的腫瘤免疫逃逸機(jī)制可歸結(jié):(1腫瘤細(xì)胞自身修飾和代；(2)變。1腫 瘤細(xì)胞自身修飾和代謝 腫瘤抗原性的丟失或改變1.1腫瘤抗原淋巴細(xì)胞表面的抗原識(shí)別受體通過識(shí)別抗原決定簇來區(qū)分自身與異己。 惡變細(xì)胞表達(dá)突變的抗原容，般情況下性的丟失或改變是腫瘤免疫逃逸機(jī)制，一 而腫瘤細(xì)胞能夠通過不表達(dá)抗原來實(shí)現(xiàn)直接逃脫免疫，易引發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)其清除系統(tǒng)的識(shí)別和破壞。腫瘤細(xì)胞免疫原性的減弱1.2的結(jié)合會(huì)抑制淋巴細(xì)分子與 浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表面PD-1腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1這類的免疫抑制分子可以使 惡變細(xì)胞在胞的功能并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，像PD-L1能夠?qū)崿F(xiàn)免疫逃逸。即使被免疫系統(tǒng)識(shí)別出來的情況下腫瘤細(xì)胞表觀遺傳

15、的改變1.3高通量組學(xué)技術(shù)研究對(duì)比腫瘤細(xì)，腫瘤的發(fā)生說明腫瘤細(xì)胞已成功實(shí)現(xiàn)免疫逃逸 為代甲基化、組蛋白 修飾和microRNADNA包和正常細(xì) 胞發(fā)現(xiàn),在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部 以，這其中包括對(duì)于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視 表的表觀遺傳信息發(fā)生了顯著的變化1.4腫瘤胞內(nèi)信號(hào)途徑的變化這樣可以使得腫瘤細(xì)胞避免細(xì),B信號(hào)的持續(xù)性激活很多腫瘤細(xì)胞中伴隨著NF-k導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的慢性炎癥反應(yīng)非常重要的編碼腫瘤抗原、細(xì)胞因胞凋亡同時(shí)誘 子的基因。抑制細(xì)胞凋亡1.5水平的增高會(huì)促進(jìn)IL-4及PGE2等)IL-10(腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如TGF-B、凋亡信號(hào)的平這樣會(huì)打破細(xì)胞內(nèi)促凋亡信號(hào) 與抗，抗凋亡分子如Bcl-xL的表

16、達(dá) 過程中抵抗自身細(xì)胞的凋亡。，衡從而使得 惡變細(xì)胞在免疫監(jiān)視1.6腫瘤細(xì)胞代謝的變化腫瘤細(xì)胞一般是必備的物質(zhì)基礎(chǔ)，消耗腫瘤細(xì)胞額外 的能量是其實(shí)現(xiàn)免疫逃逸于糖酵解為其提 盡量避免線粒體活動(dòng)和氧化磷酸化作 用而是很大程度上依賴，供能量。腫瘤細(xì)胞通過其特異的 代謝方式而產(chǎn)生或隔離氨基酸、脂類和其他化 學(xué) 成分的變換形式，這樣可以在1.6腫瘤干細(xì)胞具有自我更新能力并能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞被稱為腫瘤干細(xì)胞 (CSC),與 其他一般意義 上的干細(xì)胞類似，腫瘤干細(xì)胞同樣也享有一定程 度上的“免疫豁 免”特權(quán)一定程度上直接影響免疫系統(tǒng)的作用。2腫瘤微環(huán)境的改變腫瘤實(shí)體不僅包括腫瘤細(xì)胞，還包括胞外基 質(zhì)

17、、腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞以及細(xì)胞因子 等等,這些 組成了腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行博 弈的場(chǎng)所，因此，免疫抑制 的微環(huán)境在很大程度上決定了腫瘤細(xì)胞能否成功實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。2.1免疫細(xì)胞腫瘤微環(huán)境中聚集了大量的抑制性免疫細(xì)胞 群包括髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC和 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）,此外同樣起到免疫抑制功能的還包括腫瘤 基質(zhì)中的巨噬 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）。Treg是不同于Th1和Th2的具有免疫抑制調(diào)節(jié) 功能的T細(xì)胞群體,很多趨化因 子如CCL22 CCL28及HIF- a能誘導(dǎo)腫瘤招募 Treg,并且在富含IL-10、TGF-b MDSC勺環(huán)境中Treg能夠大量擴(kuò)增。

18、Treg在腫 瘤微環(huán)境中分泌免疫抑制細(xì)胞因 子TGF-B和IL- 10,使得CD4+ CD8+ T細(xì)胞、殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)被鈍 化。另外,Treg還能表達(dá)多種表面分 子如CTLA-4 PD-1和GITR等，這些表面分 子與 抗原呈遞細(xì)胞表面的受體結(jié)合，牽制了抗原呈遞 細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和 呈遞。MDS是骨髓來源的一群異質(zhì)性細(xì)胞，是樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等的前體，具有顯 著抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答的能力。MDS高量表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS ）和精 氨酸酶1,產(chǎn)生的NO誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡、抑制STAT5言號(hào)并形成過氧化亞硝酸鹽， 而精氨酸酶1大大減少腫瘤微環(huán)境中L-精氨酸的含量 并破壞T細(xì)胞的增

19、殖能 力。MDS還能通過限制T細(xì)胞的半胱氨酸的來源、分泌抑制性細(xì)胞因子如IL-10 等以及過量產(chǎn)生活性氧的方式實(shí)現(xiàn)免疫抑制。腫瘤微環(huán)境中的很多因子如IL-4、IL-13、TGF- B和IL-10傾向于招募M2型巨 噬細(xì)胞,M2型巨 噬細(xì)胞分泌低水平的促炎癥因子（如IL-1 B、TNF-a和IL-12） 和高水平的免疫抑制因子（如IL-10、TGF- B和VEGF）,M2型巨噬細(xì)胞形成的這 種免疫抑制環(huán)境通過對(duì)抗M1型巨噬細(xì)胞的抗腫瘤功能、促進(jìn)Treg功能和破壞效應(yīng)T細(xì)胞等多種方式協(xié)助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。腫瘤微環(huán)境中的樹突 狀細(xì)胞往往都是 功能受損的且以免疫抑制形式存在的，腫瘤微環(huán)境中樹突狀細(xì)胞的

20、分化和成熟 受到破壞、誘導(dǎo)生成具有免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞以及成熟的和功能 性的樹突狀細(xì)胞被加速凋亡。因此,腫瘤微環(huán)境中的樹突狀細(xì)胞非但沒有能力啟動(dòng) T 細(xì)胞的抗腫瘤效 應(yīng)，而且還通過分泌TGF-B和IL-10細(xì)胞因子、招 募Treg和 MDSC勺方式增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制效應(yīng)。2.2細(xì)胞因子本文上述提到的免疫逃逸機(jī)制基本都有提到細(xì)胞因子的參與，所以細(xì)胞因子無疑 是確保腫瘤微環(huán)境免疫抑制特征的重要調(diào)節(jié)者?？傮w來講，腫瘤微環(huán)境中的細(xì) 胞因子的作用可以直接促進(jìn)腫 瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，也可以間 接地通過影響血管生成和招募免疫細(xì)胞等方式維 持有利于腫瘤生長(zhǎng)的免疫抑制 微環(huán)境。細(xì)

21、胞因子IL-6、IL-8、IL-10和TGF-B在很多癌癥類型中都能 發(fā)揮促 免疫逃逸的功能，2.3腫瘤微環(huán)境基質(zhì)腫瘤微環(huán)境中其他組分也具有抑制免疫系統(tǒng)的功能?；|(zhì)成纖維細(xì)胞分泌因子可以促進(jìn)T細(xì)胞 反應(yīng)向Th2類型的極化；黑素瘤中的基質(zhì)成纖維細(xì) 胞抑制殺傷 細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)。還 有報(bào)道稱,腫瘤微環(huán)境中血小板將自身的 MHC-I分子轉(zhuǎn) 移給腫瘤細(xì)胞以幫助其逃避殺傷細(xì)胞的殺在腫瘤免疫逃逸中的作用2 Tregs主要來源于胸腺，是一類t細(xì)胞亞群。 在維持機(jī)體免疫自穩(wěn)、調(diào)控免疫應(yīng)答方 面起重要作用，具有免疫無能性和免疫抑制性兩大功能特征，對(duì)免疫反應(yīng)具有抑 制效應(yīng),在免疫病理、移植物免疫耐受以及阻止自身

22、免疫反應(yīng)和維持機(jī)體免疫平 衡諸方面都有一定的作用。按作用方式的不同,Treg細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞因子抑 制和細(xì)胞接觸抑制兩種方式調(diào)節(jié)腫瘤免疫，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)偵測(cè)、 殺傷發(fā)揮免疫抑制的作用，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展。一方面,Treg細(xì)胞通過分 泌多種細(xì)胞因子，TGF-B、IL-10等，抑制抗原特異性的細(xì)胞、細(xì)胞毒性T CD25CD4+其中,TGF- B有全面抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)的功細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞的功能，CD8+T能。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)TGF- B是腫瘤免疫逃逸的最主要調(diào)控者,不僅多方面抑制 機(jī)體的免疫系統(tǒng),而且保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞偵查。IL-I0也是Treg細(xì)胞分 泌的具有免疫抑制作

23、用的細(xì)胞因子。Treg細(xì)胞還可以分泌顆粒酶，誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞 死。另外,Treg細(xì)胞通過細(xì)胞接觸抑制的方式發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。Treg細(xì)胞通過CD25競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-2 后可促進(jìn)自身增殖、分化,進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)效應(yīng)T細(xì) 胞的免疫抑制。Treg細(xì)胞還可以通過調(diào)節(jié)核因子 k B受體活化因子及其配體受 體信號(hào)的途徑對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用，并通過T細(xì)胞上的跨膜受體CTLA-4 介導(dǎo)的細(xì)胞接觸抑制發(fā)揮效應(yīng)。Treg是APC為中介、通過抑APC抗原提呈從而 間接介導(dǎo)效應(yīng)t細(xì)胞抑制作用的。研究者們發(fā)現(xiàn) Treg在與DC表面B7分子結(jié)合 時(shí)還可以增IDO的表達(dá)從而抑制效應(yīng)t細(xì)胞功能。這為腫瘤免疫逃逸機(jī)制的研究 提出了

24、新的觀點(diǎn)。MDSC來源于骨髓祖細(xì)胞和未成熟髓細(xì)胞。正常情況下，該群細(xì)胞可以分化為 DCs巨噬細(xì)胞和（或）粒細(xì)胞。但在某些病理情況下，如腫瘤、炎癥、外傷及自.身免疫疾病，均可以檢測(cè)到MDSC體內(nèi)的擴(kuò)增；尤其腫瘤組織和腫瘤患者的外周 血及腫瘤組織中MDSC數(shù)量和比例均有大幅度的增加、貫穿腫瘤發(fā)生的整個(gè)過程， 且與腫瘤的大小和惡性程度有一定的相關(guān)性。MDSC參與腫瘤免疫逃逸的方式可概括為兩個(gè)方面，一方面MDSCS可以表達(dá)多種 促血管形成因子，如 VEGF bFGF和 MMP s，這些因子能夠直接促進(jìn)腫瘤血管的 形成。另一方面 MDSC可以通過表達(dá)高水平的 ARG1 iNOS和ROSW制9 T細(xì)胞介

25、導(dǎo)的特異性抗腫瘤免疫及 NK和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)天然抗腫瘤免疫。 MDSC表達(dá)高水 平的ARG1 ARG何以分解環(huán)境中存在的T細(xì)胞活化所必需的氨基酸精氨酸， 從而導(dǎo)ZZ鏈缺失導(dǎo)致鏈，還能下調(diào) TCR相關(guān)致CD4+,CD8+細(xì)胞活化受阻；此 外，MDSCsCD4+,CD8+T胞活化信號(hào)不能傳遞；MD2SC可以誘導(dǎo)T細(xì)胞阻滯G0/G1 周期。MDSC還能夠誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生。MDSCs除了抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫,對(duì)巨噬細(xì)胞和NK介導(dǎo)的天然免疫 也有抑制作用。MDSC通過分泌Th2型細(xì)胞因子IL210下調(diào)巨噬細(xì)胞Th1型細(xì)胞 因子IL212的產(chǎn)生.TAM!中瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞來 源于血液中的單核細(xì)胞，在多種

26、細(xì)胞因子、 趨化因子等的作用下匯集于腫瘤組織,并發(fā)揮免疫抑制作用.與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn) 移密切相關(guān).TAM介導(dǎo)的免疫抑制主要通過兩種途徑實(shí)現(xiàn)，一是直接 抑制T細(xì)胞的活性，二 是分泌一些趨化因子來募集那些無細(xì) 胞毒功能的T細(xì)胞至腫瘤組織中。TAM可 以產(chǎn)生大量的免疫抑制細(xì)胞因子（IL-10和TGF- B ）。這些免疫抑制因子對(duì)炎 癥進(jìn)行調(diào)節(jié)并促進(jìn)Treg的分化。比如在結(jié)直腸癌荷瘤小鼠模型中觀察到,TAM 還可以通過上調(diào)CCL20的分泌募集Treg,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的形成。在這一過程中 CSF-1發(fā)揮了重要作用。臨床研究中發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、肺癌、膠質(zhì)瘤、胃癌和等多 種腫瘤中，發(fā)現(xiàn)TAM的數(shù)量和腫瘤血管的等級(jí)正

27、相關(guān)。TAM可以分泌許多與腫瘤 血管新生密切相關(guān)的趨化因子，如CCL2、CXCL5 CXCL1 CXCL13和 CXCL12等。 同時(shí)TAM還可以分泌一些生長(zhǎng)因子，如VEGF PDGFTGF3和FGF家族的一些 成員和基質(zhì)重塑的酶類可以直接激活內(nèi)皮細(xì)胞的增生以及促進(jìn)它們?cè)诩?xì)胞外基 質(zhì)中遷移。淋巴管的新生和血管新生同樣，對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移十分重要。在人的卵巢癌 小鼠模型中，TAM通過分泌VEGF-C和VEGF-D來激活淋巴管特異性受體血管內(nèi) VEGFR-3.在人宮頸癌、胰腺癌和前列腺癌中也發(fā)現(xiàn) TAM來源的VEGF-C參與了 腫瘤淋巴管的形成。促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移如果在腫瘤細(xì)胞中外源性的高表達(dá) CS

28、F-1,則會(huì)增加TAM的密 度并加快腫瘤的轉(zhuǎn)移率。TAM可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)及其向細(xì)胞外基質(zhì)的遷 移。TAM可分泌多種細(xì)胞外基質(zhì)重塑 相關(guān)的分子，如基質(zhì)降解酶和基質(zhì)蛋白等。 特別是TAMT生絲氨酸蛋白酶、MMP（ MMP-2 MMP-9）和組織蛋白酶，這些 酶對(duì) 于細(xì)胞間連接、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的組成和基底膜的降解都很重要。TAM還能夠分泌一些誘導(dǎo)MMP表達(dá)和激活的細(xì)胞因子,特別MMP-9和uPA受體。MMP-7能夠 增強(qiáng)核因子k B受體激活蛋白配體RANK的釋放和激活,RANKL具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn) 移的作.RANKL所以它們可能也通過 MMP-7的表達(dá),用。而TAM在腫瘤的缺氧區(qū)域可以 上調(diào) 促進(jìn)

29、了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。）cell 肥大細(xì)胞 （mast主要分布于 皮膚、呼吸道、胃腸道黏膜下結(jié) C3a/C5a過敏毒素PRR、締組織和血管壁周圍 組織中，其表面具有模式識(shí)別受體（受體。肥大細(xì)胞不能吞噬、殺傷侵入的病原 體，但可通過受體和親和力高IgE Fc活化的肥大細(xì)胞通過脫顆上訴識(shí)別受體與相應(yīng)配體結(jié)合而激活或處于致敏狀態(tài)。?？舍尫呕蚝铣梢恍┝醒装Y介質(zhì)（組胺/白三烯等）和促炎細(xì)胞因子從而在機(jī)體抗感染/抗腫瘤和免疫調(diào)IL-1/IL-4/IL-8/TNF 等）引發(fā)炎癥反映，（就、抗體結(jié)合，可通過節(jié)中發(fā)重要作 用。變應(yīng)原與致敏肥大細(xì)胞表面特異性 IgE型超敏反映。受體交聯(lián)而使肥大細(xì) 胞脫顆粒，引發(fā)I介導(dǎo)

30、高親和力IgE FcNKT cell 并說明 NKT cell 的異同，和 NKT cell ?比較 T cell , NK cell2.什么是的腫瘤免疫機(jī)制。NKT cell是一類天然存在的介導(dǎo)先天性免疫和獲得性免 ？疫的免疫細(xì)胞。表達(dá)NK細(xì)胞表面分子NK1.1和TCR-CD3復(fù)合物 的T細(xì)胞亞群。此類細(xì)胞可在胸 腺內(nèi)或胸腺外分化、發(fā)育,IL-7是誘導(dǎo)其分化、發(fā)育的重要細(xì)胞因子。NK T細(xì)胞的 主要生物學(xué)作用是細(xì)胞毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用。NKT cells表面表達(dá)TCR表達(dá)密度較低（約為外周血 T cell的1/3 ）。且缺乏多 樣性，抗原識(shí)別譜窄，可識(shí)別CD1分子所提呈的磷脂和糖脂類抗原，且

31、不受MHC 限制。NKT細(xì)胞表達(dá)IL- 12和IFN 丫等細(xì)胞因子受體，在相應(yīng)抗原或細(xì)胞因 子的作用下可被激活，發(fā)揮如下效益：1.分泌穿孔素或通過Fas / Fas受體途徑 殺傷靶細(xì)胞；2分泌IL 4誘導(dǎo)CD4+ThO細(xì)胞向CD4+Th2細(xì)胞分化，參與體 液免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生lgE類別轉(zhuǎn)換；3.分泌IFN 丫和IL 12誘導(dǎo) CD4+ThO細(xì)胞向CD4+Th1細(xì)胞分化，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，并可激活巨噬細(xì)胞 和NK細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗感染的抗腫瘤的能力；4.分泌MCP 1A、MIP 1B等多種趨化因子參與炎癥反映。NK細(xì)胞來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，其分化，發(fā)育依賴于骨髓和胸腺微環(huán)境，主 要分布于外

32、周血和脾臟，在淋巴結(jié)和其他組織中也有少量存在。NK細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體，是不同于 T/B淋巴細(xì)胞的第三類淋巴細(xì)胞。目前將人 TCR-, mlg-, CD56+, CD16+淋巴樣細(xì)胞鑒定為NK細(xì)胞。NK細(xì)胞無需抗原預(yù)先 致敏，即可殺傷某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，故在機(jī)體抗腫瘤、早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的免疫應(yīng)答起重要作用。NK細(xì)胞表面表達(dá)IGG FC受體（FCYRIII），也可借助ADCC作用殺傷靶細(xì)胞。NK細(xì)胞可被IFN-A/B,IL-2,IL-12,IL-15,IL-18等細(xì)胞因子所激活，活化 NK細(xì)胞可分泌 IFN-Y,TNF-A等細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體抗感染效應(yīng)并參與免疫調(diào)節(jié)。N

33、K細(xì)胞殺傷作用機(jī)制：分泌穿孔素/顆粒酶或通過 Fas/Fas受體以及TNF-A/TNFR-I途徑 殺傷靶細(xì)胞。T cellsNK cellsNKT cells比例（人外周血-2%0.01單核細(xì)胞）成熟場(chǎng)所成熟于胸腺成熟于骨髓/淋巴 結(jié)/脾臟/扁桃體 胸腺等發(fā)育也胸腺內(nèi)或胸腺外抗原識(shí)別MH（和TCR識(shí)別抗原組成復(fù)合物型凝集素，CKIRs, LIRS, LAIRS 識(shí)別MH（和抗原組成復(fù) 合物樣分MHC可識(shí)別 分子所提CD1d子 呈的磷脂和糖脂類 MHC抗原，且不受 限制發(fā)現(xiàn)病毒或感染的 分子細(xì)胞，MHC呈 遞非正常的肽段。釋放毒素前不需要 識(shí)別特異性抗原。 細(xì)胞和t不表達(dá)tcrcd3的表面標(biāo)志

34、物細(xì)胞受體，表igb 和達(dá)這對(duì)自我不表 達(dá) CD56/CD16 （Fcy RIII）。in humansNK1.1 orNK1.2 in C57BL/6類分mhci1 mice子細(xì) 胞的識(shí)別非常重 要一旦激活將迅表達(dá)tcr ， 速表達(dá)許多細(xì)胞因子：，IL-4, IL-13, IFN- 丫還可 以刺激and IL-17。其他細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因 子。獲得性免疫大多數(shù)是天然免疫自身免疫/感染/ 腫瘤干細(xì)胞結(jié)合來識(shí)別自我，使用穿孔素來殺傷腫瘤細(xì)細(xì)胞都與MH（和細(xì)胞毒性NK cell t胞和病毒感染過的細(xì)胞，沒有吞噬溶解作用。3.描述TGF-B在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用TGF-B是一種多功能的多肽類細(xì)胞因子,

35、幾乎體？?jī)?nèi)的所有細(xì)胞都能產(chǎn)生TGF- B并存在其受體。TGF-B對(duì)腫瘤的？作用是多樣的，在腫瘤發(fā)生的早期可抑制細(xì)胞增 殖、 ?啟動(dòng)細(xì)胞分化、誘導(dǎo)凋亡 ; 但在腫瘤的進(jìn)展期則可抑 ?制免疫功能、增加血 管的生成、誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。 其信號(hào)傳到主要是 經(jīng)過Smac通路實(shí)現(xiàn)的，Smac與把基因啟動(dòng)子結(jié)合完成對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用， 其也能激活MAPK1路等其他信號(hào)通路。若TB R基因突變或Smacg白功能的喪失,細(xì)胞丟失對(duì)TGF- B誘導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制和 凋亡信號(hào)的敏感性 ,細(xì)胞的生長(zhǎng)失去調(diào)控 ,誘發(fā)細(xì)胞突變 ,導(dǎo)致癌變的發(fā)生。在許 多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)發(fā)生 TBR 的改變,表現(xiàn)為基

36、因突變、水平降低、功能喪失。 TGF-B下游信號(hào)Smac家族的功能喪失。Smad4基因最初是作為一種腫瘤抑制基 因從胰腺癌中分離出來的,在50%胰腺癌中Smad4突變,Smad4突變已經(jīng)在10% 的所有結(jié)腸癌。Smad7是 TGF-B作用的靶基因之一，作為TGF- B信號(hào)的抑制因 子可反饋調(diào)節(jié)Smad信號(hào)通路,維持信號(hào)通路的平衡。Smad7表達(dá)的紊 亂,可影 響細(xì)胞對(duì)TGF- B的應(yīng)答,促進(jìn)細(xì)胞的惡性 轉(zhuǎn)化。有報(bào)道在胰腺癌中Smad7高表 達(dá),轉(zhuǎn)染Smad7基因的胰腺癌細(xì)胞惡性度增高，裸鼠成瘤能 力增強(qiáng)，提示 Smad7表達(dá)異常有助于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。TGF-B對(duì)進(jìn)展期腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用

37、。TGF-B主要通過免疫抑制/逃逸、增加血管生成、增加腫瘤細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用來促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。 ?大量研究表明：腫瘤細(xì)胞分泌的TGF- B可抑制機(jī)體的免疫功能，幫助腫瘤細(xì)胞 逃避宿主的免疫監(jiān)視。TGF-B首先抑制T淋巴細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞在免疫反應(yīng)時(shí) 可分化為殺傷(CD8+;CTLs)或輔助(CD4+; TH1和TH2)T淋巴細(xì)胞。TGF-B也對(duì)其 他免疫活性細(xì)胞NK細(xì)胞和單核細(xì)胞等起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。此外,在不同的細(xì)胞中可 通過一個(gè)Smad3依賴的機(jī)制抑制MHCII轉(zhuǎn)錄激活物而抑制MHCII的表達(dá)?？傊?， 從異體移植和轉(zhuǎn)基因模型得到的證據(jù)證實(shí) TGF- B可通過免疫抑制而促進(jìn)腫瘤進(jìn) 展。

38、腫瘤細(xì)胞的新生血管對(duì)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移是必要的 , 這些血管是募集腫瘤周圍的 成熟血管脫落的內(nèi)皮細(xì)胞而形成的不成熟的脈管結(jié)構(gòu) , 這些血管的通透性較大 , 腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲至血液系統(tǒng)，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。TGF-B可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞 中血管生成因子如VEG!和連接組織生長(zhǎng)因子CTG的表達(dá),并可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和 腫瘤細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白 酶MMP-2和 MMP-9勺表達(dá)、分泌和激活,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞 從基底膜上脫離。TGF-B抑制纖維母細(xì)胞中血管生成素受體酪氨酸激酶配體 (可保持血管的完整性)的表達(dá)。因此,TGF- B信號(hào)通路介導(dǎo)的EMT被認(rèn)為促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。TGF- B還能上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)纖維蛋白

39、溶解酶激活因子(PA), 如尿激酶 (uPA) 降解細(xì)胞外基質(zhì) , 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移T細(xì)胞抗細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原的過程以及 TT細(xì)胞殺傷腫瘤的機(jī)制；根據(jù)4.說明 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫治療方案（見圖）。腫瘤免疫的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)一種 T腫瘤抗原在細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體內(nèi)降解為腫瘤肽，然后轉(zhuǎn)移到MHC） I類限制：（1I類分子結(jié)合，進(jìn)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞表面，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)與新組裝的MHC-的輔助下丫等殺傷腫瘤細(xì)胞或在 ThCD8 + CTL被識(shí)別，活化的CTL分泌IFN-介 導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。殺傷腫瘤細(xì)胞或分泌穿孔素顆粒酶，fas /fasl攝取、加工成腫瘤抗原先從腫瘤細(xì)胞上脫落，然后由 APC:） （2MHCJ類限

40、制CD4+ ThCD* Th 再由細(xì)胞表面的MHCH類抗原分子呈遞給細(xì)胞。多肽分子，從而參與抗腫 APCCT可產(chǎn)生淋巴因子增強(qiáng)的功能并可激活巨噬細(xì)胞或其他瘤作用。I 2. CTfi T細(xì)魁rCD獷丁細(xì)認(rèn)在機(jī)體抗腫瘤骰應(yīng)中起黃德作用比外阿歩、DC等抗原述旱掃煦町?dāng)z取、加 丁處理和蹇呈腫樹抗原.通過徼茨特異性T蝴威 免疫而發(fā)揮抗腫瘤蝴或.»過蘇童體說別腫病削胞上的特異性2t在Thfli腮的軸助下活化T直接殺布解麟犧腥.活化的CTL-*CK4P dgT麗播殺傷腫瘴舸聰k畀有51115英分子圏M的糸備作用 L匚D1+丁細(xì)胞攜與R細(xì)脂、巨噬址魁、訊K細(xì)胸和CH.的牯化 和抗欄號(hào)應(yīng) 特異性識(shí)別腫

41、*如T直活k坤或其它4PL-.> 與抗腫痼效應(yīng) 具有MHOI】類分于陽制的殺瘤作用釋腰務(wù)種CK 辟彊C(jī)T【的功能如：l/Tf殺傷嚅師胸+ UTi -+MygNKC MAF 7縣活巨啤輛胞十M*承瘤能力增騷.1 C0&+CTL1F kCDBCTLH 卞識(shí)和?,Fr1kCD4*Wm 捉粧的細(xì)HMM尹一、博甲齢忙山乩鬥椅彳件魚怙-勺 ，-臉MCDS+過弘CTL社閘CDe+CTLff;7；怕匚D4+Th蘭J<初毎抓胞礫i MHOJ f , ; 的脾霜抗更圧込脫公爼TNF甲井E!號(hào)”皚關(guān)艙Fb>H TNF-ftr.汁 后*湎過草誌暄內(nèi) Cjispaw 盜耳凡網(wǎng) 也欄代yBTfl

42、F：定執(zhí)行非特并黨 疫作用的T細(xì)胞.分布于也股 和上皮組織.町直接殺傷某些腫臨細(xì)咆， 殺傷機(jī)制與CD8+CTL=F胞基 本相同，也可分建棗種細(xì)利 市注弁質(zhì)和阿胞因作與機(jī) 休抗腫癒免疫作用工 墓于F崛血為件AUE點(diǎn)的解霑實(shí)嗆性免畫疔注15JW11諄內(nèi)活RCTL的饋琦在輕論上，溝尋杭腫滯保護(hù)性仲疔應(yīng)弄護(hù)可誡ii主為免陛于擬爭(zhēng)塚玄的，日內(nèi)潔比CTL尼沱力-血柏成用揮承基呂律迷岳有三崇.1. 1 iMiitt-hti的DC成桿酒腿聊AFC臨卅中介"M用DC強(qiáng)尢的抗ffiY*gl3力倉進(jìn)行抻桶含嵐訊咒就饑馬St體旳債背CTL的盎試+這些牌尊擾05觀崔山am 除W1r矣丹于序出連旳.rr*上%掘

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45、LM_蛟韋與皮應(yīng)也的他蜒阻刈乎專:.rt處. 畑知拭暢冊(cè)簿扯的礎(chǔ)堆3!堆蚊垃蛀血訂丘此皓代 農(nóng)航胖地威建喜鮒韓內(nèi)fl犠出平.口趙專家們輒 罰”川曲汁樸五比昭.81.屜出広和申克嗚削曲蛙押戎什么是腫瘤抗原？腫瘤抗原產(chǎn)生的原因可能有哪些？列舉幾種已作為上市腫5.瘤抗體藥物靶點(diǎn)的腫瘤抗原。有別于正常組織的抗原的總稱。不論是物理因，腫瘤抗原 腫瘤細(xì)胞上新生的 在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞表面都存在有腫瘤抗原。，素、 化學(xué)物質(zhì)或病毒誘生的腫瘤可以刺激生長(zhǎng)腫瘤的宿主腫瘤抗原分為兩類。一類為存在于細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)，稱為腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原。另一類則為某 本身產(chǎn)生免疫應(yīng)答的抗原，稱為胚胎抗原。些腫瘤病人在體內(nèi)產(chǎn)生了

46、胚胎時(shí)期的 蛋白細(xì)胞癌變過程中使原本不表達(dá)的基因基因突變；產(chǎn)生原因一一可能機(jī)制為：抗原合成過程的某寫環(huán)節(jié)發(fā)生異常（如糖基化異常導(dǎo)致蛋白質(zhì)特殊降被激活； 某些基因產(chǎn)解產(chǎn)物的產(chǎn)生）：胚胎時(shí)期抗原或分化抗原的異常、異位表達(dá)；外 源性基因（如病毒基因）的表達(dá)。物尤其是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的過度表達(dá)；的單抗 藥物，其作用靶點(diǎn)是her2靶點(diǎn)的赫賽汀是一種針對(duì)乳腺癌 HER2靶向治療2her -胞外域，其受體在多種癌細(xì)胞（包括某些乳腺癌）表面都表達(dá)，其可使麥羅塔） 是人源化受體的表達(dá)下調(diào)，制止信號(hào)通路，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（Mylotarg °cd33細(xì)胞 性蛋自單抗，該單抗的作用靶是細(xì)胞表面的90%該抗原在

47、以上髓糖點(diǎn)白血病患 者 的白細(xì)胞表達(dá)。（見圖片）I -UttLun *IXIET血科笛青甲撫h兀常MBbrhcml鼻*準(zhǔn)L墾包靑人凰JI舸足U HI*良單萬苛喪人啊點(diǎn)牛 艮牡.UrtiiMnftftWtAtfiiiM!訊屯潅曲西牧SU扭諛®去込希ffB紙麹土據(jù)來扈上司凸$卜左 肯戶証胯E%憂核fL叫相¥事的時(shí)E甑畫H!I粗口涇芷琳管量二圧！&冏斤蠱這COlJftWvW *犧帝令曲巴均臣?xì)rii it：適為日煙11乍需奇吉埔l.tlnlint UWiTJiM.nwh.ffl覽氐睥單嫌"岸作科亍占豪人髀局中桂W于忸HEIR J 陀齟外榔 Ylm«l I

48、血曲zn 1 .氏生»在人悴的上肄需嗎百真達(dá).JC屮直対骸.畑的孔履品:Hwwpiii HElt-2Kli的握迭下刖離世瓏燉前內(nèi)勺屯域上廉上空斗劃嵋展亡iiaOftM乜建機(jī)計(jì)右爻"體申也苓世杞乩癢舸Jt相介耳葷裁tl ADC<H:EiT；是牛呻豹榔禮蛹CK詢眥沁想郴觀-山嵐蓉號(hào) HHU哪附勺屜 頫，血ii訶1±就為E 粋輕純脯也皿朋越期% 6 feutr TimoiH里一牛底的負(fù)顱HE松.ihhOK的審抗tjHfili?矗處討M，A*卻上 恥伽n祁I(lǐng)鮭曲辺IF為血吋的B療注才紳刖貞耐血価腳丈號(hào)詳療 禎酬耶7F*M 超歸匚閘.醉曹單住用也利封I那口電頤譏応跆韓

49、，卅訓(xùn) 怦財(cái)是貼生翎理*IECFk康雌芒事颶 州戟也幽酣阿、鼻叢廈扣慣懇 則往辟申EGFR蛹1H魁° E駙HEGF1齡耳10揪躬?jiǎng)h砂占畛WN KMWft= EMuumEGH趙鐵脈科解占陀普昶鈴見 計(jì)騙噺H合肝汙箱騷;簡(jiǎn)述抗體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制（90頁）簡(jiǎn)述抗體結(jié)構(gòu)及功能（見 34/42頁）6.說明腫瘤抗體藥物可能的作用機(jī)制。受體激動(dòng)：（a）直接的腫瘤細(xì)胞殺傷可通過 下列方式抗體殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制。受體拮抗劑活；，引起凋亡劑活性，如抗體與 腫瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合并使其活化，如抗體與細(xì)胞表面受體結(jié)合并阻斷受體二 聚化、激酶活化及下游信號(hào)通路性， 信號(hào)通路阻滯和抗體與酶結(jié)合可誘導(dǎo)中和作用、從而導(dǎo)致增殖減少及細(xì)胞凋亡；）或放射性核素如藥物、毒素、小干擾 RNA細(xì)胞死亡；偶聯(lián)抗體可輸送效應(yīng)分 子（補(bǔ);:誘導(dǎo)吞噬作用到腫瘤細(xì)胞。（b）免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷可通過下列方 式通過單鏈抗體將基因修飾的（ADCC）;體活化；抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞 毒細(xì)胞活T引起 細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞；抗體介導(dǎo)的抗原交叉提呈到樹突狀細(xì)胞T（c） 4 （CTLA4）的抑制。如細(xì)胞毒 T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原化；T細(xì)胞抑制受體， 血管受體拮抗劑或配基捕獲誘導(dǎo)血管和通過間接作用于腫瘤血管和基質(zhì)細(xì)胞：輸送毒素到血輸送毒素到基質(zhì)細(xì)胞；未顯