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1、附件 2尿液分析試紙條注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)尿液分析試紙條注冊(cè)申 報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě), 同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料 提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)尿液分析試紙條的一般要求, 申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù) 產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用, 若不適用, 需具體闡述 理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù), 并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料 的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。不涉及如有能夠滿足法本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件, 注冊(cè)審批等行政事項(xiàng), 亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 規(guī)要求的其他方法, 也可以采用, 但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn) 證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是
2、在現(xiàn)行法規(guī)、 標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定 的,隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展, 指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。一、適用范圍以下簡(jiǎn)稱尿利用尿液分析儀從方法學(xué)考慮, 本指導(dǎo)原則的尿液分析試紙條 試紙條)是指以化學(xué)顯色反應(yīng)為基本原理, 括全自動(dòng)、半自動(dòng)尿液分析儀,下同)或目測(cè)分析,在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn) 室對(duì)人體尿液中的成分進(jìn)行半定量或定性檢測(cè)的試劑。 依據(jù) 外診斷試劑注冊(cè)管理辦法(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 號(hào)),尿試紙條管理類別為二類,分類代號(hào)為 6840。本指導(dǎo)原則不適用于:(一)配合尿試紙條和尿液分析儀使用的尿液分析質(zhì)控物。(二)定量測(cè)定的尿液分析試劑。(三)人體尿液激素檢測(cè)
3、(如 HCG 檢測(cè)) 的尿液分析試劑。(四)提供給個(gè)人自監(jiān)測(cè)用的產(chǎn)品, 但自監(jiān)測(cè)產(chǎn)品可以參考 本原則的要求。二、注冊(cè)申報(bào)材料要求 (一)綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、 產(chǎn)品描述、 有關(guān)生物安全 性的說(shuō)明、 研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi) 容,應(yīng)符合體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法 (國(guó)家食品藥品監(jiān)督 管理總局令第 5 號(hào))和關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要 求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告 (國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公 告 2014 年第 44 號(hào))的相關(guān)要求, 下面著重介紹與尿試紙條預(yù)期 用途有關(guān)的臨床背景情況。尿試紙條與尿液分析儀配套使用(或用目測(cè)法測(cè)試) ,可對(duì) 人體尿液中的
4、單項(xiàng)或多項(xiàng)化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行半定量 /定性檢測(cè),常見(jiàn) 指標(biāo)的包括酸堿度(pH)、尿比重(SG)、蛋白質(zhì)(PR0)、 葡萄糖(GLU八 酮體(KET八 膽紅素(BIL )、尿膽原(URO)、 亞硝酸鹽(NIT)、白細(xì)胞(LEU或WBC )、隱血(BLD )、 維生素C( VC)等,是測(cè)定多組分的試劑,可為臨床檢驗(yàn)和診 斷提供參考。尿試紙條在臨床上廣泛使用, 量大面廣, 是臨床尿 液分析最常見(jiàn)、最基本的檢驗(yàn)項(xiàng)目。尿試紙條典型產(chǎn)品一般由支撐基材、膠或半透膜、測(cè)試塊、 空白塊(可無(wú))等部分組成。典型的結(jié)構(gòu)和組成如圖 1 所示:測(cè)試如空白塊(可無(wú)) 膠圖1尿試紙條結(jié)構(gòu)和組成圖例尿試紙條是利用化學(xué)顯色反應(yīng)原理對(duì)
5、尿液進(jìn)行分析的試劑, 尿試紙條中各項(xiàng)目的測(cè)試塊是尿試紙條的主要功能部分,它的反應(yīng)原理是利用尿液中各項(xiàng)待測(cè)成分與測(cè)試塊中的試劑特異性結(jié) 合(反應(yīng))并產(chǎn)生顏色變化, 反應(yīng)顏色的深淺與相應(yīng)的檢測(cè)成分 含量成一定比例關(guān)系,從而對(duì)相應(yīng)的檢測(cè)成分含量進(jìn)行定性和半 定量檢測(cè)。尿試紙條與尿液的接觸通常有兩種,傳統(tǒng)的、常見(jiàn)的是將試(一般為試管)另外一種是紙條(包括所有測(cè)試塊) 浸入盛有尿液的容器中 一定時(shí)間后取出,目測(cè)或插入尿液分析儀讀取結(jié)果;尿試紙條預(yù)先放置在尿液分析儀中,尿液自動(dòng)被抽取并分別滴加到各測(cè)試塊中,一定時(shí)間后讀出結(jié)果。(二)主要原材料研究資料(如需提供)主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研
6、究資料。(三)主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料(如需提供)1. 主要生產(chǎn)工藝介紹,可以圖表方式表示。2. 反應(yīng)原理介紹。3. 檢測(cè)方法的介紹:含樣本采集、測(cè)試步驟、結(jié)果計(jì)算等。4. 反應(yīng)體系研究:含樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、 試劑用量、反應(yīng)條件(波長(zhǎng)、溫度、時(shí)間等)、校準(zhǔn)方法(如有) 質(zhì)控方法等的研究資料。5. 不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。(四)分析性能評(píng)估資料注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對(duì)試劑進(jìn)行的所有性能 驗(yàn)證的研究資料,包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。本類產(chǎn)品的分析性能評(píng)估試驗(yàn)具有特殊性,即穩(wěn)定、體積足夠、均勻一致的臨床樣本不易獲得,分析性能評(píng)
7、估試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)所使用的樣本以模擬臨床樣本為主。對(duì)于尿試紙條,建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。1.準(zhǔn)確度用參考液進(jìn)行檢測(cè),評(píng)估報(bào)告需關(guān)注的內(nèi)容如下:(1) 列出人工尿液中用于各測(cè)試項(xiàng)目性能評(píng)價(jià)的參考物(替代物)及研究資料,即使本產(chǎn)品屬于定性/半定量檢測(cè)產(chǎn)品,參考物也應(yīng)盡可能有溯源性。(2)配制參考溶液的基質(zhì)(陰性人工尿)組成比例及研究 資料。(3)建議列表(如表 1)清楚表明測(cè)試項(xiàng)目、參考物(替代物)濃度及濃度與半定量預(yù)期檢測(cè)結(jié)果之間的關(guān)系,表1的內(nèi)容也建議在說(shuō)明書(shū)列出。 半定量符號(hào)在各項(xiàng)資料中應(yīng)采用一致的 表達(dá)方式。(4)應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品各項(xiàng)目中各量級(jí)是如何確定的研究資 料,特別是如何確定具有醫(yī)學(xué)決
8、定水平的量級(jí)和第一個(gè)陽(yáng)性量級(jí) 的研究資料。表1檢測(cè) 項(xiàng)目4 -hz. 參考 物質(zhì)參考溶液標(biāo)示值參考液NO.1NO.2NO.3NO.4NO.5NO.6葡 萄 糖葡 萄 糖參考液濃度mmol/L02.85.5142855標(biāo) 稱 值量級(jí)表示-士1 +2+3+4+定量單位表示mmol/L02.85.51428>55白 細(xì) 胞參考液濃度 g/L00.350.71.267.0/標(biāo) 稱 值量級(jí)表示-1 +2+3+4+/定量單位表示CELL/ Z01570125>500/注:不管用半定量符號(hào)還是定量單位表示標(biāo)稱值或檢測(cè)結(jié)果,檢測(cè)結(jié)果實(shí)際反映都是半定量的檢測(cè)結(jié)果。 在臨床上,本檢測(cè)系統(tǒng)用定量單位 表
9、示的檢測(cè)結(jié)果并不意味著本檢測(cè)系統(tǒng)能準(zhǔn)確檢測(cè)出測(cè)試物的實(shí)際濃度 值,只表示結(jié)果落在該量級(jí)的濃度范圍內(nèi)。 表1內(nèi)的參考物質(zhì)和數(shù)值只 是舉例,與實(shí)際情況不一定相符,也不提示該檢測(cè)項(xiàng)目的具體規(guī)定。2. 重復(fù)性陽(yáng)性樣本可選擇被批準(zhǔn)上市的陽(yáng)性尿液質(zhì)控液、 根據(jù)企業(yè)產(chǎn) 品技術(shù)要求指定的自行配制的陽(yáng)性尿液質(zhì)控液。 如果選擇市售的 陽(yáng)性尿液質(zhì)控液,應(yīng)明確適用情況雖然質(zhì)控液提供了靶控范圍 (如2+ 3+),但重復(fù)性檢測(cè)結(jié) 果的一致性計(jì)算是指檢測(cè)結(jié)果完全一樣的符合率,如結(jié)果是2+中一種情況的符合率)或者是3+的符合率(只能是其3. 檢出限應(yīng)提交各檢測(cè)項(xiàng)目檢出限的確定和評(píng)價(jià)資料,對(duì)于酸堿度和尿比重等溶液固有的物理或化
10、學(xué)特性項(xiàng)目或其他不適宜進(jìn)行檢 出限測(cè)試的項(xiàng)目可不做要求,但應(yīng)做出說(shuō)明。評(píng)價(jià)資料中的檢出限供試液系列檢測(cè)濃度應(yīng)包括從第一個(gè) 非陰性量級(jí)濃度以下的若干濃度,以客觀評(píng)價(jià)檢出限的范圍出限的第一個(gè)非陰性量級(jí)濃度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況設(shè)定并驗(yàn) 證(理想情況下,此濃度不是準(zhǔn)確度檢測(cè)中的最低濃度陽(yáng)性參考 溶液,而是更低濃度的測(cè)試液)。4. 分析特異性用分析特異性測(cè)試液進(jìn)行檢測(cè),評(píng)估報(bào)告需關(guān)注的內(nèi)容:個(gè)濃度在檢出限(第一個(gè)非陰性濃度)附近,一個(gè)濃度( 1)對(duì)企業(yè)聲稱的已知某些干擾物質(zhì)和干擾因素可能導(dǎo)致 尿試紙條特定檢測(cè)項(xiàng)目產(chǎn)生假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。 干擾 物的評(píng)價(jià)至少應(yīng)在特定檢測(cè)項(xiàng)目的兩個(gè)濃度參考液水平下進(jìn)
11、行 試驗(yàn)在具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級(jí)附近。各種主要干擾物質(zhì)和干擾因素對(duì)檢測(cè)的影響程度, 及其允許 的濃度范圍應(yīng)在說(shuō)明書(shū)進(jìn)行說(shuō)明。 明確何種物質(zhì)或何種物質(zhì)在何 種濃度下對(duì)哪項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)目產(chǎn)生不利影響。容易受干擾的檢測(cè)項(xiàng) 目,例如葡萄糖、隱血、膽紅素、白細(xì)胞、酮體等;主要干擾物 質(zhì)和干擾因素, 例如鱗狀上皮細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞的干擾、 青霉素對(duì)蛋 白質(zhì)的干擾,血尿、膿尿、藥物和食物代謝物對(duì)顏色的干擾等。C 干擾,則在性能評(píng) 。對(duì)企業(yè)規(guī)定C 干擾的( 2)抗維生素 C 干擾 如果企業(yè)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)聲稱能抗維生素 估時(shí),維生素 C 最低干擾濃度不宜低于 0.8mmol/L 的檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)定,檢測(cè)項(xiàng)目一般為易受到維生素
12、葡萄糖、隱血、亞硝酸鹽和膽紅素這四個(gè)項(xiàng)目。根據(jù)企業(yè)產(chǎn)如果選擇市售的5.批間差 陽(yáng)性樣本可選擇被批準(zhǔn)上市的陽(yáng)性尿液質(zhì)控液、 品技術(shù)要求指定的自行配制的陽(yáng)性尿液質(zhì)控液。 陽(yáng)性尿液質(zhì)控液,應(yīng)明確適用情況。6. 其他需注意問(wèn)題(1)對(duì)于不同機(jī)型應(yīng)分別提供分析性能的評(píng)估資料。(2)對(duì)于不同包裝規(guī)格應(yīng)提供分析性能的評(píng)估或驗(yàn)證資料。 如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異, 需要提交包裝規(guī)格之間不 存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明, 具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及 可能產(chǎn)生的影響。(3)上述資料應(yīng)為多批(至少 3 批)的評(píng)估或驗(yàn)證資料。(五)參考值(參考范圍)確定資料 陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間確定所采用的樣本來(lái)源、確定方法、
13、 詳細(xì)的試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等,通過(guò)對(duì)正常標(biāo)本和異常標(biāo)本 (有 一個(gè)以上檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)果異常) 的研究, 列表給出以下情況下的參 考值:各檢測(cè)項(xiàng)目的正常值(量級(jí)) 。 各檢測(cè)項(xiàng)目具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級(jí)(陽(yáng)性判斷值) 。 此參考值范圍根據(jù)參考文獻(xiàn)資料提供, 但應(yīng)當(dāng)說(shuō)明這種方法 的合理性。如存在參考值灰區(qū),應(yīng)提供灰區(qū)的確認(rèn)資料。(六)穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容, 申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和 適用樣本的穩(wěn)定性研究。 申報(bào)試劑的穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容主要由申請(qǐng) 人根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)和聲稱情況選擇研究的內(nèi)容和方案, 例如實(shí)時(shí) 穩(wěn)定性(有效期) 、熱穩(wěn)定性(需要時(shí)) 、運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定 性(適用時(shí))及開(kāi)瓶
14、穩(wěn)定性等研究, 并注意選取代表性的或具有 最不利因素的包裝進(jìn)行研究。 穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的 確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、 詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí) 時(shí)穩(wěn)定性研究, 穩(wěn)定性研究的間隔時(shí)間應(yīng)合理, 應(yīng)提供至少 3 批 樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。申請(qǐng)人根據(jù)說(shuō)明書(shū)的聲稱對(duì)樣本穩(wěn)定性進(jìn)行研究, 例如室溫 保存、 冷藏和冷凍條件下的有效期驗(yàn)證, 可以在合理的溫度范圍 內(nèi)選擇溫度點(diǎn)(溫度范圍) ,每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本 進(jìn)行所有檢測(cè)項(xiàng)目的分析驗(yàn)證, 從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn) 定性。 適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià), 添加防腐 劑的樣品還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的
15、研究。試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明 書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。(七)臨床評(píng)價(jià)資料臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合 關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù) 指導(dǎo)原則的通告 (國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16 號(hào))的要求,同時(shí)研究資料的形式應(yīng)符合關(guān)于公布體外診 斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告 (國(guó)家食 品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014年第 44 號(hào))臨床研究資料有關(guān)的 規(guī)定。下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。證明本1. 研究方法 一般選擇與已上市的同類產(chǎn)品進(jìn)行臨床研究。 對(duì)比產(chǎn)品應(yīng)選 擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、 臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類
16、產(chǎn)品, 品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。企業(yè)應(yīng)盡量選擇各測(cè)試項(xiàng)目方法學(xué)相同、 反應(yīng)體系相同的同 類試劑作為對(duì)比試劑。2. 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇 應(yīng)在至少兩家經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試 驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn), 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí) 間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)(試劑、質(zhì)控及操作程序等) ,熟悉評(píng) 價(jià)方案。 在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中, 待評(píng)試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì) 量控制下, 最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。 按照法 規(guī)辦理相關(guān)的臨床試驗(yàn)備案手續(xù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)、 臨床醫(yī) 設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。 建 最大限度地控制試驗(yàn)誤差。 各臨床試3. 臨床試驗(yàn)方案 臨床試驗(yàn)實(shí)施前,研究人
17、員應(yīng)從流行病學(xué)、 學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮, 議臨床前開(kāi)展預(yù)試驗(yàn)工作,驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致, 且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵 循預(yù)定的方案實(shí)施, 不可隨意改動(dòng)。 整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn) 機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成, 申報(bào)單位的 技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外, 不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程, 尤 其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入 /排除標(biāo)準(zhǔn),任何已經(jīng)入 選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。 在 試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果 的客觀性。 各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致, 以便進(jìn) 行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 另外, 待評(píng)
18、試劑的樣本類型應(yīng)不超越參比 試劑的樣本類型。臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。4. 研究對(duì)象選擇4.1 臨床試驗(yàn)樣本量的確定:注冊(cè)申請(qǐng)人(簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人)/臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的,與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā) 生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要 求的前提下,還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。4.1.1 臨床試驗(yàn)的總樣本數(shù)至少為 200 例。4.1.2 應(yīng)考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)及 相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。4.1.3 入選樣本應(yīng)包含陽(yáng)性、 陰性樣本和灰區(qū)樣本 (適用時(shí))。 具有醫(yī)學(xué)決定水平的樣本應(yīng)覆蓋所有檢測(cè)項(xiàng)目, 并應(yīng)盡可能均勻 分布。4.2 應(yīng)明確臨床
19、樣本的采集要求。4.2.1 盡可能采用新鮮樣品,避免貯存。4.2.2 應(yīng)選擇一部分可能存在干擾因素的樣本,以進(jìn)一步評(píng)價(jià)產(chǎn)品的性能。 已知對(duì)檢測(cè)結(jié)果有明顯干擾作用的尿液樣本, 盡 量避免使用。即評(píng)5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法, 如檢測(cè)結(jié)果 一致性分析、陰性 /陽(yáng)性符合率等。建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理 的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析, 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié) 果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè), 價(jià)考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。6. 結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證 在數(shù)據(jù)收集過(guò)程中, 對(duì)于兩種試劑的檢測(cè)結(jié)果有不一致的樣 本,應(yīng)采用臨床上公認(rèn)較好的第三種同類試
20、劑或參考方法對(duì)結(jié)果 進(jìn)行確認(rèn),同時(shí)結(jié)合患者的臨床病情對(duì)差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行 分析。7. 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫(xiě) 根據(jù)關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通 告(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 16號(hào))的要求, 臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、 完 整的闡述,應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、 結(jié)果分析、 結(jié)論等進(jìn) 行條理分明的描述,并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。 建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述:7.1 臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述7.1.1 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床 試驗(yàn)主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。7.1.2 病例納入
21、 /排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù) 及標(biāo)準(zhǔn)。7.1.3 樣本類型,樣本的收集、處理及保存等。7.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。7.2 臨床試驗(yàn)具體情況號(hào)、有效期及所用機(jī)型7.2.1 臨床試驗(yàn)所用產(chǎn)品的名稱、批 等信息,以及對(duì)比試驗(yàn)產(chǎn)品的注冊(cè)情況。7.2.2 對(duì)各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的病例數(shù)、年齡分布情況進(jìn)行綜合 分析,建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。7.2.3 質(zhì)量控制,試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、質(zhì)控品運(yùn) 行情況,對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品測(cè)量值的抽查結(jié)果評(píng)估。7.2.4 具體試驗(yàn)過(guò)程,樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存、 結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。7.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究
22、過(guò)程中7.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)或第三方驗(yàn)證以及 是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、 對(duì)異常值或缺失值的處理、 是否涉及對(duì)方案的修改。7.3.2 定性 /半定量結(jié)果的一致性分析 以列表的形式總結(jié)兩種試劑的陽(yáng)性符合率、 陰性符合率、 總 體符合率等項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果,對(duì)結(jié)果進(jìn)行X檢驗(yàn),以比較兩種試劑檢測(cè)結(jié)果的差異; 或采用一致性 Kappa 檢驗(yàn)以評(píng)價(jià)兩種試劑 檢測(cè)結(jié)果的一致性。對(duì)本次臨7.4 討論和結(jié)論 對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果, 床試驗(yàn)有無(wú)特別說(shuō)明,最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。根據(jù)申 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 及有關(guān)文獻(xiàn), 按照關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原(八)產(chǎn)品技術(shù)要求 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)
23、在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下, 請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果, 依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、則的通告(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 9號(hào))的 有關(guān)要求, 編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求, 內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢 驗(yàn)方法。由于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) YY/T 0478 2011尿液分析試紙條的 內(nèi)容偏向于指南性質(zhì), 所以產(chǎn)品技術(shù)要求的編寫(xiě)特別需要關(guān)注參 考溶液和其他測(cè)試液的配制方法是否明確和具有可操作性, 并建 議在附錄中詳細(xì)列出。參考溶液和其他測(cè)試液的要求具體參考 (四)分析性能評(píng)估資料中的要求。下面就技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容作簡(jiǎn)要敘述。1. 產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0478 2011尿液分析試紙條
24、2. 性能指標(biāo)2.1 外觀 符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。一般包括:a)表面應(yīng)平整、邊緣無(wú)毛刺。b)測(cè)試塊與基片固定應(yīng)牢固,不能有缺損或脫落。C)測(cè)試塊外觀整齊、色澤均勻、不能有色斑或污漬。2.2 準(zhǔn)確度 檢測(cè)結(jié)果與相應(yīng)參考液標(biāo)示值相差同向不超過(guò)一個(gè)量級(jí), 不 得出現(xiàn)反向相差。 陽(yáng)性參考液不得出現(xiàn)陰性結(jié)果, 陰性參考液不 得出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。2.3 重復(fù)性 檢測(cè)結(jié)果的一致性不低于 90%。2.4 檢出限對(duì)除比重和 pH 外各檢測(cè)項(xiàng)目的第一個(gè)非陰性量級(jí)應(yīng)能檢出 注:其他溶液固有的物理或化學(xué)特性項(xiàng)目或其他不適宜進(jìn)行 檢出限測(cè)試的項(xiàng)目可不做要求,但應(yīng)做出說(shuō)明。2.5 分析特異性 干擾物濃度對(duì)測(cè)試結(jié)果不
25、產(chǎn)生干擾。2.6 批間差 檢測(cè)結(jié)果之間相差不超過(guò)一個(gè)量級(jí)。2.7 穩(wěn)定性 可選用以下方法進(jìn)行驗(yàn)證: a)效期穩(wěn)定性:注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期,取到期 后的樣品檢測(cè)準(zhǔn)確度、重復(fù)性、檢出限、分析特異性,應(yīng)分別符 合上述 2.2、2.3、2.4、2.5 的要求。2.2、b )熱穩(wěn)定性試驗(yàn):按企業(yè)的熱穩(wěn)定性試驗(yàn)條件進(jìn)行,檢測(cè) 準(zhǔn)確度、重復(fù)性、檢出限、分析特異性,應(yīng)分別符合上述 2.3、2.4、2.5 的要求。注:熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期, 僅僅是由于行標(biāo)的 要求而需要在產(chǎn)品技術(shù)要求列出的檢測(cè)項(xiàng)目。3. 檢驗(yàn)方法3.1 外觀 以正常或矯正視力通過(guò)目測(cè)進(jìn)行外觀檢查, 應(yīng)符合 2.1的要求。標(biāo)示3
26、.2 準(zhǔn)確度 以尿試紙條對(duì)所有檢測(cè)項(xiàng)目各濃度水平的參考溶液進(jìn)行檢 測(cè),每個(gè)濃度水平重復(fù)測(cè)定 3 次,計(jì)算檢測(cè)結(jié)果與參考溶液 濃度的量級(jí)的差,結(jié)果應(yīng)符合 2.2 的要求。3.3 重復(fù)性隨機(jī)抽取同一批號(hào)的尿試紙條 20 條,分別對(duì)同一份陽(yáng)性樣 本進(jìn)行測(cè)試, 計(jì)算各檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果的一致性程度。 結(jié)果應(yīng)符 合 2.3 的要求。3.4 檢出限隨機(jī)抽取同一批號(hào)的尿試紙條 20 條,對(duì)各檢測(cè)項(xiàng)目的第一個(gè)非陰性量級(jí)進(jìn)行檢測(cè),所有檢測(cè)結(jié)果不能為陰性。3.5 分析特異性按照企業(yè)規(guī)定的試驗(yàn)方法, 對(duì)加入企業(yè)聲稱濃度干擾物的樣 本進(jìn)行檢測(cè),應(yīng)符合 2.5 的要求。3.6 批間差隨機(jī)抽取三個(gè)不同批號(hào)尿試紙條,每批抽取
27、 20 條,分別對(duì) 同一份陽(yáng)性樣本進(jìn)行檢測(cè),計(jì)算批間各項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果量級(jí)的差, 結(jié)果不得出現(xiàn)陰性,并應(yīng)符合 2.6 的要求。3.7 穩(wěn)定性可選用以下方法進(jìn)行驗(yàn)證:a)效期穩(wěn)定性:取到期后的樣品按照 3.2、3.3、3.4、3.5方 法進(jìn)行檢測(cè),應(yīng)符合 2.7a )的要求。b)熱穩(wěn)定性試驗(yàn):取有效期內(nèi)樣品根據(jù)企業(yè)聲稱的熱穩(wěn)定 性條件進(jìn)行處理,按照 3.2、 3.3、 3.4、 3.5 方法進(jìn)行檢測(cè),應(yīng)符 合2.7b)的要求。(九)產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告 根據(jù)體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法 (國(guó)家食品藥品監(jiān)督管 理總局令第 5 號(hào))要求, 首次申請(qǐng)注冊(cè)的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有 相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療
28、器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注 冊(cè)檢測(cè)。 承接注冊(cè)檢測(cè)的機(jī)構(gòu)在出具檢測(cè)報(bào)告的同時(shí), 應(yīng)出具相 應(yīng)的檢測(cè)預(yù)評(píng)價(jià)表, 預(yù)評(píng)價(jià)表在提交注冊(cè)資料時(shí)應(yīng)隨注冊(cè)檢測(cè)資 料時(shí)一并提交。(十)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、標(biāo)本采集及處理、實(shí)驗(yàn)方法、 檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息, 是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員 正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依 據(jù),因此,產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之 一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合 關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編 寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17 號(hào))的要求,境外試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外,其內(nèi)容 應(yīng)盡量保持與原文
29、說(shuō)明書(shū)的一致性, 翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表 達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申 報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致,如某些內(nèi)容引用自參考文 獻(xiàn),則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注, 并單獨(dú)注明文獻(xiàn)的相關(guān) 信息。結(jié)合關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告 (國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 17號(hào))的要求,下 面對(duì)尿試紙條說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明, 以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào) 人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。1.【產(chǎn)品名稱】( 1)由于本類產(chǎn)品的被測(cè)物組分較多,通常稱為尿液分析 試紙條、尿試紙條、干化學(xué)尿液分析試紙條、目測(cè)尿試紙條等, 只進(jìn)行單個(gè)項(xiàng)目檢測(cè)的也可以以具體的被測(cè)組
30、分命名, 如尿糖試 紙條。( 2)英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整,不宜只寫(xiě)縮寫(xiě)(適用)。2【包裝規(guī)格】(1)應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致。( 2)如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型,則應(yīng)同時(shí)明 確適用機(jī)型。3.【預(yù)期用途】( 1)尿試紙條與尿液分析儀配套使用(或用目測(cè)法測(cè)試),可對(duì)人體尿液中的單項(xiàng)或多項(xiàng)化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行半定量/ 定性檢測(cè)(具體項(xiàng)目應(yīng)該明確列出,縮寫(xiě)、代號(hào)應(yīng)說(shuō)明)。(2)說(shuō)明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情況,說(shuō)明 相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。 應(yīng)強(qiáng)調(diào) (可使用不同的描述方 式):是測(cè)定人體尿液多組分的試劑,是臨床尿液分析最基礎(chǔ)的 檢驗(yàn)項(xiàng)目(尿常規(guī)檢測(cè)) ,適用于臨床診斷的篩選試驗(yàn)或輔助
31、診 斷,無(wú)疾病或適應(yīng)證的專屬性。4. 【檢驗(yàn)原理】 應(yīng)列出所有檢測(cè)項(xiàng)目的試驗(yàn)原理、方法,如: 葡萄糖測(cè)試塊: 利用葡萄糖氧化酶法反應(yīng)原理, 葡萄糖氧化 酶特異性氧化 什D-葡萄糖,生成葡萄糖醛酸和過(guò)氧化氫,過(guò)氧 化氫在過(guò)氧化物酶的作用下, 使指示劑氧化而發(fā)生顏色變化, 顏 色變化的深淺與葡萄糖的濃度成正比。蛋白質(zhì)測(cè)試塊:蛋白質(zhì)測(cè)試塊一般含有酸堿指示劑四溴酚 藍(lán)、緩沖體系和一些表面活性劑, 在一定的條件下, 四溴酚藍(lán)產(chǎn) 生出陰離子,與陽(yáng)離子的蛋白質(zhì)(主要是白蛋白) 結(jié)合發(fā)生顏色 變化。5. 【主要組成成分】( 1)應(yīng)列出各測(cè)試塊 (或一定數(shù)量的尿試紙條中的測(cè)試塊) 的試劑組分,包括名稱、數(shù)量等。
32、( 2)列出產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成,典型的如由支撐基材、膠或半 透膜、測(cè)試塊、空白塊(可無(wú))等部分組成(必要時(shí)可采用圖示 方法描述)。6【儲(chǔ)存條件及有效期】( 1)對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介 紹,包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。特別是開(kāi)瓶后保存的條件, 需要注意的事項(xiàng)應(yīng)明確。( 2)保存溫度不應(yīng)有模糊表述,如“常溫” 、“室溫”,應(yīng)直 接以c為單位進(jìn)行表示。號(hào),7. 【適用機(jī)型】 機(jī)測(cè)尿試紙條應(yīng)具體列明所適用的儀器型號(hào), 不能泛指某一 系列儀器。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶操作。8. 【樣本要求】 重點(diǎn)明確以下內(nèi)容:樣本類型、處理方式、保存期限、保存 條件(短期、長(zhǎng)期)等。應(yīng)
33、描述樣本的采集條件、添加物(防腐 劑等)等可能對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成的影響。9. 【檢驗(yàn)方法】 詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟,包括: ( 1)溫度、相對(duì)濕度、時(shí)間等試驗(yàn)條件的描述,以及試驗(yàn) 過(guò)程中的注意事項(xiàng)。(2)詳細(xì)描述樣本的檢測(cè)前處理方法。(3)質(zhì)量控制程序,包括適用的尿質(zhì)控品(指定或市售)、 質(zhì)控品使用方法、質(zhì)控結(jié)果不合格時(shí)的糾正措施。(4)測(cè)試結(jié)束后,尿試紙條的處理方法。10. 【陽(yáng)性判斷值 /參考區(qū)間】 該類產(chǎn)品用定性或半定量檢測(cè), 應(yīng)說(shuō)明各測(cè)試項(xiàng)目的參考區(qū) 間,特別是具有醫(yī)學(xué)決定水平的量級(jí)(陽(yáng)性判斷值) ,并簡(jiǎn)要說(shuō) 明這些陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間的確定方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別
34、及年齡等差異, 建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值區(qū)間” 。11. 【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】 應(yīng)根據(jù)其臨床意義對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。 還應(yīng)包括:( 1)分別對(duì)各檢測(cè)項(xiàng)目說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因 素,包括干擾物質(zhì)和干擾因素。 如產(chǎn)品聲稱有抗維生素C的能力, 還應(yīng)標(biāo)出不出現(xiàn)干擾的最大濃度。( 2)說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。(3)超出尿試紙條測(cè)定范圍的測(cè)定結(jié)果說(shuō)明。女口 :如葡萄糖檢測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果為“55mmol/L ”,表示檢測(cè)結(jié)果有可能落在 55mmol/L 這個(gè)量級(jí)的濃度范圍內(nèi);也可能 超出 55mmol/L 這個(gè)量級(jí),超出本檢測(cè)系統(tǒng)的檢測(cè)范圍。( 4)如使用定量單位表示檢測(cè)結(jié)果
35、,應(yīng)使用國(guó)際單位,使 用不同單位間的換算關(guān)系應(yīng)該標(biāo)明,并協(xié)調(diào)前后一致。( 5)分析范圍和檢出限。12. 【檢驗(yàn)方法的局限性】 說(shuō)明試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考, 對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀 /體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。應(yīng)至少包括以下的內(nèi)容:(1)檢測(cè)系統(tǒng)所用量級(jí)的解釋。不能單獨(dú)作為確診或(2)說(shuō)明該檢驗(yàn)方法的局限性,包括總體的和各檢測(cè)項(xiàng)目 的局限性,如為半定量 /定性檢測(cè),即使檢測(cè)結(jié)果使用了定量濃 度單位表示, 反映都是半定量的檢測(cè)結(jié)果; 排除病例的依據(jù)。/假陽(yáng)性的情況( pH、( 3)說(shuō)明各檢測(cè)項(xiàng)目可能出現(xiàn)假陰性 SG項(xiàng)目除外)。13. 【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 說(shuō)明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。 至少應(yīng)列出以下性能指標(biāo): (
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