利妥昔單抗在激素治療失敗的原發(fā)免疫性血小板減少癥患者的臨床療效及影響因素觀察

1、利妥昔單抗在激素治療失敗的原發(fā)免疫性血小板減少癥患者的臨床療效及影響因素觀察研究背景和目的原發(fā)免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)是一種以外周血小板計(jì)數(shù)減少為特點(diǎn)的獲得性自身免疫相關(guān)性出血性疾病, 其特征是機(jī)體對(duì)自身抗原免疫失耐受, 體內(nèi)產(chǎn)生大量針對(duì)血小板的抗體而導(dǎo)致血小板破壞過多和產(chǎn)生減少。糖皮質(zhì)激素是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療藥物, 包括常規(guī)劑量潑尼松(1 mg/Kgd)或大劑量地塞米松(HD-DEX,40 mg/d*4 d),持續(xù)緩解率可達(dá) 60%-80%盡管大多數(shù)患者使用激素有效, 但只有少數(shù)患者能夠獲得持續(xù)反應(yīng)。二線治療目前臨床常用的方法主要有促血小板生成

2、藥物、脾切除術(shù)、抗CD2M克隆抗體 ( 利妥昔單抗) 及其他免疫抑制藥物等。對(duì)于激素?zé)o效或者耐藥患者, 如何選擇二線治療, 目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn), 是當(dāng)下臨床醫(yī)生需要解決的重要問題。利妥昔單抗(Rituximab,RTX) 是一種針對(duì)B淋巴細(xì)胞上表達(dá)的標(biāo)志性抗原 CD20的人鼠嵌合單克隆抗體，能靶向清除B細(xì)胞，作用機(jī)制包括抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(antibody dependent cellmediated cytotoxicity,ADCC), 補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(complement dependentcytotoxicity,CDC)和細(xì)胞凋亡直接誘導(dǎo)，由于其耗竭B細(xì)胞的作用，R

3、TX已被用于治療多種自身免疫疾病，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明RTX治療ITP效果顯著且不良反應(yīng)小, 目前已越來越多的應(yīng)用于ITP 患者尤其是激素治療失敗的復(fù)發(fā)難治性ITP。但RTX并不能使所有患者獲益，目前尚缺乏預(yù)測(cè)RTX療效的臨床指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查 , 且因其相對(duì)高昂的治療花費(fèi), 影響了臨床醫(yī)師和患者在治療方案上的選擇。對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療失敗的患者, 包括初始激素治療無效( 激素?zé)o效 ) 和初始治療有效, 但在激素減量過程中不能維持或因疾病復(fù)發(fā)反復(fù)用藥后出現(xiàn)耐藥( 激 素耐藥)，這兩種情況發(fā)病機(jī)理可能并不完全相同,其對(duì)RTX旭反應(yīng)是否也存在不同 , 目前并不清楚也無相關(guān)研究。因此，本課題通過回顧性

4、分析，觀察激素治療失敗ITP患者應(yīng)用RTX臺(tái)療的療 效情況,并分析比較激素?zé)o效和激素耐藥ITP患者對(duì)RTX臺(tái)療的反應(yīng)情況,同時(shí)探 究影響RTXff效的其他相關(guān)因素,探索RTXffl于ITP的最佳治療方案,為合理選擇 二線藥物提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。資料與方法本實(shí)驗(yàn)采用系統(tǒng)性回顧分析的研究方法通過醫(yī)院病案數(shù)字化綜合管理系統(tǒng), 連續(xù)收集2016 年 1 月至 2018 年 6 月于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科收治的ITP 病人的臨床資料, 根據(jù)專家指南與共識(shí), 均符合ITP 診斷標(biāo)準(zhǔn)且均接受過正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療, 在激素治療無效或產(chǎn)生耐藥后二線給予RTX500 m肝次治療。最終篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例57 例

5、 , 采用門診、住院、電話等方式隨訪,觀察并記錄患者治療前及治療后14天一 3年內(nèi)血小板計(jì)數(shù)情況, 對(duì)患者的總反應(yīng)率 (overall response,OR) 、 完全反應(yīng)率(complete response,CR) 、 起效時(shí)間(timeto response,TTR) 、維持時(shí)間以及激素反應(yīng)性、病程等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 同時(shí)對(duì)患者性別、年齡、疾病分期、臨床表現(xiàn)及既往治療方案等進(jìn)行相關(guān)性統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)方法：數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS22.0版本進(jìn)行整理分析，以0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)計(jì)量資料檢驗(yàn)其正態(tài)性, 若符合正態(tài)分布則選擇t 檢驗(yàn) , 若不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗(yàn)，以中位數(shù)M(min,m

6、ax)表示；對(duì)計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。結(jié)果1.療效分析：至隨訪結(jié)束時(shí),57例激素治療失敗接收RTX 500m抨次治療的患者 中，完全反應(yīng)(CR)16例，有效(R)11例，總有效率(OR)47.37%(27/57)。中位隨訪時(shí)間為25(6-36) 個(gè)月 , 至隨訪結(jié)束時(shí)共6 例患者復(fù)發(fā), 其中 5 例復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用RTX有效,1例復(fù)發(fā)患者后再次應(yīng)用 RTX95效。27例有效患者的中位起效時(shí)間為28(13-58) 天 , 中位維持時(shí)間為20(2-36) 個(gè)月。所有病例均未出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害、血液系統(tǒng)惡性損傷、重癥感染等不良反應(yīng)，僅1例患者使用RTXt出現(xiàn)明顯乏力不適，伴輕度惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)

7、, 經(jīng)對(duì)癥支持治療后緩解。2.影響因素分析：至隨訪結(jié)束時(shí)，OR患者與NR患者中激 素的反應(yīng)性( 激素耐藥或激素?zé)o效) 及病程比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RTX臺(tái)療有效的27例患者中，激素耐藥者19例,激素?zé)o效者8例,RTX治療無 效的30例患者中，激素耐藥者13例，激素?zé)o效者17例，卡方檢驗(yàn)其P值為0.04。 RTX臺(tái)療有效的27例患者中，病程時(shí)間0 2個(gè)月者16例,>12個(gè)月者1 1例,RTX 治療無效的30例患者中，病程時(shí)間0 12個(gè)月者3例,>12個(gè)月者27例，卡方檢 驗(yàn)其 P 值為 0.001 。而患者的性別、年齡及治療前血小板數(shù)目、既往治療方案均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值分別為:0.574、0.81、0.532、0.889).結(jié)論1.RTX作為二線治療方案對(duì) 激素?zé)o效和激素耐藥的ITP 患者有確切療效, 尤其是激素耐藥的患者療效