抗慢性心功能不全藥抗心力衰竭藥

1、抗慢性心功能不全藥（抗心力衰竭藥）概 述慢性心功能不全 慢性心功能不全也稱為充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF), 由于心臟工作能力減損，心臟收縮和舒張功能障礙，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。NormalHypertrophic病 因p 基本病因 心肌負(fù)荷過重 心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒p 誘發(fā)因素在臨床上，約在臨床上，約90%90%的心力衰竭病人發(fā)病時存在明顯的誘因的心力衰竭病人發(fā)病時存在明顯的誘因（一）感染 （二）心律失常 （三）妊娠和分娩（四）長期使用抑制心臟功能的藥物或滯鈉藥物 （五）其他換言之，任何

2、可能引起心肌損害或加重心肌負(fù)擔(dān)的因素都換言之，任何可能引起心肌損害或加重心肌負(fù)擔(dān)的因素都可能成為心力衰竭的誘因！可能成為心力衰竭的誘因！心力衰竭臨床表現(xiàn) 心肌收縮力心輸出量心內(nèi)殘余血量腎血流量 尿量回心血量 醛固酮 靜脈壓 水鈉潴留左心淤血 右心淤血肺循環(huán)淤血 體循環(huán)淤血 臨床表現(xiàn)左心 癥狀：呼吸困難勞力性夜間陣發(fā)性端坐呼吸咳嗽咳嗽咳粉紅色泡沫痰咳粉紅色泡沫痰右心體征：肝大肝大水腫水腫頸靜脈怒張頸靜脈怒張食欲不振、惡心、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征藥物治療原則增強(qiáng)心肌收縮力；舒張靜脈血管及排鈉利尿減少血容量，減輕心臟前負(fù)荷；舒張阻力血管，降低外周阻力，以減輕心臟后負(fù)荷。 CHF藥物治療的演變藥

3、物治療的演變 心臟模式（洋地黃，20世紀(jì)20年代） 心腎模式（洋地黃+利尿藥，4060年代） 心循環(huán)模式（強(qiáng)心+利尿+擴(kuò)血管藥，7080年代） 神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代） 現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量 治療治療CHF藥物的分類藥物的分類 強(qiáng)心苷類 地高辛等 利尿藥與血管擴(kuò)張藥 噻嗪類、硝普鈉等 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利等 受體阻斷藥 卡維地洛等 其他治療CHF藥 磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng) 鈣增敏劑：匹莫苯 鈣通道阻滯藥：氨氯地平 受體激動藥：多巴酚丁胺 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心

4、苷類 來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。 正性肌力: 心肌收縮敏捷而有力心肌收縮敏捷而有力特點：特點：（1 1）直接直接心肌收縮性；（心肌收縮性；（2 2）對正常及）對正常及CHFCHF心臟均有作用；（心臟均有作用；（3 3）CHF心臟心臟CO，不，不正常心臟正常心臟CO。 1.1.對心臟的作用對心臟的作用 負(fù)性頻率：特點：特點：只減慢只減慢CHFCHF心臟竇性頻率心臟竇性頻率意義：意義：負(fù)性頻率負(fù)性頻率心動周期心動

5、周期舒張期舒張期心室充盈心室充盈好，利于好，利于CO;CO;心肌自身供血心肌自身供血；心肌獲充分休息心肌獲充分休息心功能改善。心功能改善。【藥理作用】對心肌電生理特性的影響 竇房結(jié)自律性 房室傳導(dǎo) 心房ERP 浦肯野纖維自律性，ERP 機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶細(xì)胞內(nèi)K+最大舒張電位（少負(fù)）自律性；除極速率ERP（地高辛中毒時室性心動過速或室顫的機(jī)制）與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)1.1.對心臟的作用對心臟的作用【藥理作用】地高辛地高辛電生理 特性竇房結(jié)竇房結(jié)心房心房房室結(jié)房室結(jié)浦肯野浦肯野纖維纖維自律性傳導(dǎo)性ERP地高辛對心肌電生理的作用地高辛對心肌電生理的作用2.2.對神經(jīng)系統(tǒng)的作對神經(jīng)系統(tǒng)

6、的作用用對神經(jīng)系統(tǒng)作用治療量：直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性； 長期應(yīng)用降低循環(huán)NA，抑制交感活性，改善預(yù)后中毒量：增強(qiáng)交感活性（通過中樞和外周作用），有助于心律失常發(fā)生。神經(jīng)內(nèi)分泌作用產(chǎn)生利尿作用【藥理作用】3.3.對血管及腎臟的作對血管及腎臟的作用用血管作用：收縮血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF時，強(qiáng)心苷直接/間接抑制交感其縮血管效應(yīng)局部血流腎臟作用：CO腎血流間接利尿；抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+再吸收直接利尿?！舅幚碜饔谩恳弧?qiáng)心苷對不同病因引起的一、強(qiáng)心苷對不同病因引起的CHFCHF療效有差異療效有差異1.1.伴有房顫及心室率快伴有房顫及心室率快：療效最好療效最

7、好2.2.繼發(fā)于繼發(fā)于高血壓高血壓, ,瓣膜病，先心：瓣膜病，先心：療效良好療效良好 3.3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitBvitB1 1缺乏：缺乏：療效較差療效較差4.4.繼發(fā)于繼發(fā)于肺源性心臟病肺源性心臟病, ,心肌炎風(fēng)濕活動期，心肌炎風(fēng)濕活動期，效差效差5.5.伴有機(jī)械性阻塞伴有機(jī)械性阻塞:(:(縮窄性心包炎縮窄性心包炎, ,高度二尖瓣狹窄，高度二尖瓣狹窄，心包積液）心包積液） 幾乎無效幾乎無效?！九R床應(yīng)用】 二、心律失常：二、心律失常： 1.1.心房纖顫心房纖顫：350-600次/分（f波） 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷迷走興奮迷走興奮房室傳導(dǎo)房室傳導(dǎo)房室結(jié)隱匿性房室結(jié)隱匿性傳導(dǎo)

8、傳導(dǎo)心室率心室率 2.2.心房撲動心房撲動：240-430次/分（F波） 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷心房心房ERPERP撲動變顫動撲動變顫動心室率心室率； 3.3.陣發(fā)性室上性心動過速陣發(fā)性室上性心動過速：（現(xiàn)已少用)【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)與注意事項】胃腸道反應(yīng)：注意與CHF未控制癥狀相區(qū)別CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠 ；視覺障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律 (33%) ,室性心動過速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+有關(guān)。過緩性心律失常：竇性心動過緩(60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。強(qiáng)心苷中毒的治療 氯化鉀是治療由強(qiáng)心苷所引起的快速性心率失常的有效藥物。 苯

9、妥英鈉通過降低浦氏纖維的自律性對強(qiáng)心苷引起的重癥快速心率失常有明顯的療效。 利多卡因可用于治療強(qiáng)心苷引起的嚴(yán)重的室性心動過速和心室纖顫。 強(qiáng)心苷引起的緩慢型心率失常，可用M受體阻斷藥阿托品治療。經(jīng)典給藥法：較少采用每日維持量法：目前傾向于小劑量化，一般采用無負(fù)荷量(no-loading dose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率. 地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css?！窘o藥方法】利尿藥利尿藥1. 作用作用 血容量 前負(fù)荷 血管擴(kuò)張后負(fù)荷 （促鈉，血管內(nèi)Ca2+）2. 應(yīng)用應(yīng)用輕度CHF：噻嗪類 急性或嚴(yán)重CHF：呋塞米 /螺內(nèi)酯血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張藥 特點：（

10、1）易產(chǎn)生耐受性，作用短，長期療效不佳（2）不良反應(yīng)多：反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；（3）主要用于對正性肌力藥物，利尿藥無效的頑固性心衰病人。血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張藥【抗CHF機(jī)制】 擴(kuò)張V回心血量心臟前負(fù)荷肺楔壓 、左室舒張末壓肺淤血；（用于肺壓明顯升高，肺淤血明顯者） 擴(kuò)張小A外周阻力后負(fù)荷COA供血(用于CO明顯減少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要擴(kuò)V。肼屈嗪：主要擴(kuò)A。 硝普鈉：擴(kuò)A、V。哌唑嗪：擴(kuò)A、V?？ㄍ衅绽ㄍ衅绽? (captopril) )、依那普利、依那普利( (enalapril) )等等 抗CHF的作用機(jī)制 抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性： AngII生成 降低

11、兒茶酚胺、加壓素、ET1含量,恢復(fù)下調(diào)1 緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解 醛固酮生成；恢復(fù)心鈉肽含量及清除自由基 改善血流動力學(xué)：全身血管阻力，CO，室壁張力，腎血流等。 抑制并逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心室重構(gòu)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥抑制藥臨床應(yīng)用:以NYHA心功能分類-級的患者為對象，基礎(chǔ)病因為擴(kuò)張型心肌病者尤為合適用于已采取了標(biāo)準(zhǔn)的利尿劑+ACEI+digoxin治療的非臥床的、穩(wěn)定的心衰患者。注意：應(yīng)用初期可出現(xiàn)（第3-5周內(nèi)）心功能惡化，須小量給藥，逐漸增量到最大耐受劑量（數(shù)月內(nèi)）。 不能突停。 -受體阻斷劑受體阻斷劑鈣通道阻滯藥（鈣通道阻滯藥（CCB） 短效CCB如硝苯地平

12、等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF治療 長效CCB如氨氯地平等作用出現(xiàn)緩慢而持久，在治療CHF時不伴有不利的神經(jīng)激素方面作用，且可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。此外，該藥還有抗動脈粥樣硬化、抗TNF-及IL等作用。鈣增敏劑鈣增敏劑 增加肌鈣蛋白C對鈣離子敏感性，增加收縮力但不增加能量消耗，但具舒張延緩和提高舒張期張力副作用。多數(shù)還兼具PDE抑制作用。常用藥：匹莫苯、硫馬唑、噻唑嗪酮。受體激動藥 多巴酚丁胺、異波帕胺?？剐慕g痛藥 心絞痛心絞痛 各種原因引起的各種原因引起的暫時性心肌缺血暫時性心肌缺血所導(dǎo)所導(dǎo)致的心前區(qū)劇痛癥候致的心前區(qū)劇痛癥候群，最常見原因是群，最常見原因是動動脈粥樣硬化脈粥樣

13、硬化。1.1.勞累性心絞痛：勞累性心絞痛：2.2.自發(fā)性心絞痛：自發(fā)性心絞痛：3.3.混合性心絞痛：混合性心絞痛：室室內(nèi)內(nèi)壓壓室室內(nèi)內(nèi)容容積積心肌供氧與需氧的關(guān)系冠脈血流冠脈血流 心肌收縮力心肌收縮力 心心 率率 心室壁張力心室壁張力 Arrhythmias心肌缺血心肌缺血胸 痛 LV DysfunctionO2 demandO2 supply灌灌注注壓壓血血流流量量側(cè)側(cè)支支循循環(huán)環(huán)抗心絞痛藥作用機(jī)制舒張血管、心率、左室舒張末壓耗氧。舒張冠脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)/血流重分布冠脈供血供氧。促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝?？剐慕g痛藥物分類1.Nitrate esters：硝酸甘油、硝酸異山梨酯2.

14、-adrenergic blockers ：普萘洛爾3.Calcium channel blockers：硝苯吡啶、維拉帕米、地爾硫卓等硝酸甘油（nitroglycerin）【藥理作用】1. 擴(kuò)張外周血管，改變血流動力學(xué) 舒張V回心血量前負(fù)荷室壁張力耗氧量； 舒張大A 左室后負(fù)荷和作功耗氧量2. 改變心肌血流分布，改善缺血區(qū)供血 增加心內(nèi)膜下血供 選擇性擴(kuò)張心外膜較大輸送血管 開放側(cè)支循環(huán) 增加缺血區(qū)血供3. 抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成 非缺血區(qū)非缺血區(qū)缺血區(qū)缺血區(qū)對對 照照硝酸酯類的效應(yīng)硝酸酯類的效應(yīng)非缺血區(qū)非缺血區(qū)缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管【體內(nèi)過程】1. 舌下含服：口腔黏膜吸收生

15、物利用度80%（口服10%），且可避免“首過效應(yīng)”2. 不同類型心絞痛選用不同制劑。【臨床應(yīng)用】各型心絞痛：穩(wěn)定型（首選）,發(fā)作頻繁，靜滴； 急性心肌梗塞：早期應(yīng)用CHF：急性（靜脈給藥），慢性（長效制劑+強(qiáng)心藥）硝酸甘油（nitroglycerin）局 部全 身面、頸皮膚潮紅BP反射性心悸 誘發(fā)心絞痛頭暈、搏動性頭痛顱內(nèi)壓長期大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥眼內(nèi)壓體位性BP暈厥注意事項注意事項：耐受性，可能與細(xì)胞內(nèi)生成耐受性，可能與細(xì)胞內(nèi)生成NONO過程中過程中需需SHSH，使胞內(nèi)，使胞內(nèi)SHSH氧化，致氧化，致SHSH衰竭有關(guān)?？砷g衰竭有關(guān)?？砷g歇給藥，或減小劑量。歇給藥，或減小劑量。1. 降低

16、心肌耗氧量： 阻斷-R心率及收縮力耗氧 收縮力射血時間相對心室容積 耗氧（缺點）。總耗氧 2. 改善缺血區(qū)血供:耗氧非缺血區(qū)血管阻力，缺血區(qū)血管舒張血流流向缺血區(qū)供血； 心率、舒張期延長，利于冠脈灌注和血流向內(nèi)膜缺血區(qū)。3. 促進(jìn)氧合血紅蛋白解離組織供氧。4. 改善心肌代謝：糖代謝，耗氧5. 抑制血小板聚集 穩(wěn)定型心絞痛：可用 不穩(wěn)定型心絞痛：慎用 變異型心絞痛：忌用 有效量個體差異較大，應(yīng)從小量開始。有效量個體差異較大，應(yīng)從小量開始。 久用停藥時，會加劇心絞痛的發(fā)作或心梗，久用停藥時，會加劇心絞痛的發(fā)作或心梗， 應(yīng)逐漸減量。應(yīng)逐漸減量。 心臟功能抑制心臟功能抑制 心動過緩、低血壓、嚴(yán)重心功能

17、不全者禁用心動過緩、低血壓、嚴(yán)重心功能不全者禁用 哮喘哮喘/ /慢阻肺禁用慢阻肺禁用1. 降低心肌耗氧量：舒張血管，降低外周阻力，后負(fù)荷心率，收縮力；拮抗交感活性2. 增加缺血區(qū)血供：擴(kuò)張冠脈、側(cè)支循環(huán)、抑制血小板聚集，解除冠脈痙攣冠脈和缺血區(qū)血流量； 3. 保護(hù)缺血心肌: Ca2+ 超載；組織ATP分解，黃嘌呤氧化酶激活和繼發(fā)性氧自由基產(chǎn)生； 抑制缺血時cAMP堆積。 對冠脈痙攣所致變異型心絞痛最有效，也用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛。 對伴有哮喘和阻塞性肺病更合適。 硝苯地平：變異性心絞痛維拉帕米：伴心率失常的不穩(wěn)定/穩(wěn)定心絞痛地爾硫卓：冠脈痙攣所致變異型心絞痛雙嘧達(dá)莫（dipyridamol

18、e,潘生丁） 主要擴(kuò)張冠脈小阻力血管竊血 長期應(yīng)用可促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)開放； 臨床上多用于心絞痛的診斷用藥。尼可地爾（nicorandil）硝酸酯類和受體阻斷藥合用：協(xié)同降低耗氧量，受體阻斷藥可取消硝酸甘油所致反射性心率，而硝酸甘油可縮小受體阻斷藥所致心室容積擴(kuò)大和外周阻力。硝酸酯類和硝酸酯類和CCBCCB合用：合用：擴(kuò)血管作用增加，硝酸酯擴(kuò)血管作用增加，硝酸酯類主要作用于類主要作用于V V，CCBCCB主要擴(kuò)張小主要擴(kuò)張小A，且又有較強(qiáng)且又有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈作用。的擴(kuò)張冠脈作用。受體阻斷藥和受體阻斷藥和CCBCCB合用：合用：硝苯吡啶硝苯吡啶+ +心得安心得安調(diào)血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥血脂(Bloo

19、d-Lipid) 血脂是血液中所含有的脂質(zhì)成分的總稱 如膽固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起動脈粥樣硬化的脂質(zhì)主要是膽固醇和甘油三酯 血液中沒有單獨存在的膽固醇，膽固醇必須與載脂蛋白（一種蛋白質(zhì)）和磷脂結(jié)合后，才能在血液中自由流動?？偰懝檀迹═C）就是血液中各種脂蛋白所含膽固醇的總和。 各種血脂需有基本恒定的濃度并維持相互間的平衡 如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常脂蛋白(Lipoproteins) 乳糜微粒(Chylomicron CM) 極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL) 低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL

20、) 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL) 血漿中所含的脂類膽固醇（Ch） 膽固醇酯（CE） 甘油三酯（TG） 磷脂（PL）載脂蛋白（apo）脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿都稱為血漿脂質(zhì)代謝紊亂血脂代謝紊亂有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。前者是由于遺傳缺陷；繼發(fā)性脂代謝紊亂，多由于糖尿病、甲狀腺功能紊亂、肝病和腎病等引起的。n血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL）n低密度脂蛋白（LDL）n中間密度脂蛋白（IDL）或n高密度脂蛋白（HDL）濃度正常濃度正常濃度血漿脂質(zhì)代謝紊亂高血脂的原因 過度攝取或脂質(zhì)代謝失常 有高血脂家族史者、體型肥胖者、中老年人、長期高糖飲食者、絕經(jīng)后婦女

21、、長期吸煙、酗酒者、習(xí)慣于靜坐的人和生活無規(guī)律、情緒易激動、精神處于高度緊張狀態(tài)者。 肝腎疾病、糖尿病、高血壓等疾病者也易患高血脂癥。n心腦血管病的主要病理基礎(chǔ) n冠心?。òㄐ募」Ｈ⑿慕g痛及猝死）n腦梗塞以及周圍血管血栓栓塞性疾病高血脂的危害 動脈粥樣硬化是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。為發(fā)達(dá)國家人口死亡的主要原因，在我國也有死亡率增高的傾向。 動脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。Developmental process of atherosclerosis Fig. 1The development of arterial atherosclerosis m

22、ay occur when deposits of cholesterol and plaque accumulate at a tear in the inner lining of an artery. As the deposits harden and occlude the arterial lumen, blood flow to distant tissues decreases and a clot may become lodged, completely blocking the artery. Fig.2Atherosclerosis is a disease of th

23、e arteries in which fatty material is deposited in the vessel wall, resulting in narrowing and eventual impairment of blood flow. Severely restricted blood flow in the arteries to the heart muscle leads to symptoms such as chest pain. Atherosclerosis shows no symptoms until a complication occurs. At

24、herosclerosis 血漿脂質(zhì)代謝紊亂是動脈粥樣形成的重要危險因素。 大量臨床試驗證明，血漿中總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）下降，都會使冠心病的危險性增加；與此相反，降低血漿中總膽固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延緩動脈粥樣病變的進(jìn)展，減少冠心病的危險。VLDL和TG可能不是獨立的危險因素，但是它們與TC間明顯相關(guān)，和心血管病的死亡率也有關(guān)。所以，調(diào)整和控制血脂水平是降低動脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率的重要手段。血漿脂質(zhì)代謝紊亂與動脈粥樣硬化抗動脈粥樣硬化藥（調(diào)血脂藥）抗高血脂癥藥按作用機(jī)制的不同可分為： 1.

25、影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物 2. 影響膽固醇合成的藥物 3. 影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物 4. 其它降血脂藥1. 影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物： 膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺 考來烯胺又稱消膽胺、降脂樹脂1號。為堿性陰離子交換樹脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，親水而不溶于水，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：CHCHCH2N+(CH3)3Cl-CH2CHCH2n CH2【藥理作用】 攝入的脂類，經(jīng)過水解，在膽汁酸的幫助下，在十二指腸的下部和空腸的上部被吸收。口服考來烯胺后，與膽汁酸結(jié)合，降低對外源性膽固醇的吸收和增加對肝內(nèi)內(nèi)源性膽固醇代謝，降低低密度脂蛋白（LDL）水平，最終降低膽固醇濃度?！緫?yīng)用及不良反應(yīng)

26、】 用于家族性高膽固醇血癥或多因素的高膽固醇血癥，降低動脈粥樣硬化和心肌梗塞的危險，長期用藥降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前較安全的降膽固醇藥物。 病人口服有惡心、腹部不適、便秘及暫時增加堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶活性，可干擾脂溶性維生素吸收。2.影響膽固醇合成的藥物： HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀 內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸 抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇 羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物羥甲戊二酰輔酶羥甲戊二酰輔酶A A還原酶抑制劑

27、還原酶抑制劑 膽固醇生物合成主要在肝中進(jìn)行，其合成量幾乎占全身合成量3/4以上。合成從兩分子乙酰輔酶A縮合開始。合成過程中HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶。抑制其活性則阻斷肝臟的膽固醇合成。 洛伐他汀是從土曲酶株分離出來的，口服后被水解，將內(nèi)酯環(huán)打開，從無活性變成有活性的羥基酸，是有效的HMG-CoA還原酶抑制劑?？山档蚅DL-膽固醇。【藥理作用】 能降低血液中的總膽固醇含量 也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血漿中的HDL水平 用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化 【應(yīng)用】 產(chǎn)生肌毒性。特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解(肌球蛋白尿癥 )的危險

28、會增加 拜爾公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān) 01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑【不良反應(yīng)】3. 影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物： 煙酸 煙酸Nicotinic acid (VB5 或 維生素PP) 大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL 降脂作用與其維生素作用無關(guān) 羧基不良反應(yīng)較多，常用其衍生物（前藥）苯氧酸類 膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料 以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低膽固醇的目的 最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱吉非貝齊吉非貝齊 苯氧戊酸衍生物 能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL多烯脂肪酸類調(diào)血酯藥CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH 油 酸 （ 18C） Olic acidCH3CH2(CH=CHCH2)3(CH2)6COOH 亞 麻 酸 （ 18C） Linolenic acid CH3(CH2)4