腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略

1、第三軍醫(yī)大學(xué)附屬第三醫(yī)院第三軍醫(yī)大學(xué)附屬第三醫(yī)院臨床藥學(xué)室臨床藥學(xué)室張張 濤濤l 中性粒細胞絕對計數(shù)中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)1h稱為發(fā)熱，稱為發(fā)熱，發(fā)熱在發(fā)熱在粒缺腫瘤患者較為常見粒缺腫瘤患者較為常見化療化療1個周期的實體瘤患者約個周期的實體瘤患者約10-50%出現(xiàn)發(fā)熱出現(xiàn)發(fā)熱化療化療1個周期的血液惡性腫瘤患者個周期的血液惡性腫瘤患者80%以上以上出現(xiàn)發(fā)熱出現(xiàn)發(fā)熱u約約20-30%的發(fā)熱有臨床感染證據(jù)的發(fā)熱有臨床感染證據(jù)u常見感染部位有消化道、肺部和皮膚常見感染部位有消化道、肺部和皮膚u菌血癥發(fā)生率約為菌血癥發(fā)生率約為10-25%，常見于粒減持續(xù)時間長或重度粒減患者，常見于粒減持續(xù)時間長或

2、重度粒減患者(ANC7天且天且ANC0.1x109/L和和/或或伴有明顯的并發(fā)癥，如低血壓、肺炎、伴有明顯的并發(fā)癥，如低血壓、肺炎、新出現(xiàn)的腹痛或神經(jīng)病學(xué)改變新出現(xiàn)的腹痛或神經(jīng)病學(xué)改變粒減持續(xù)時間粒減持續(xù)時間7天天或或無并發(fā)癥或并發(fā)癥不明顯無并發(fā)癥或并發(fā)癥不明顯推薦治療方式：入院給予經(jīng)驗性治療推薦治療方式：入院給予經(jīng)驗性治療推薦治療方式：經(jīng)驗性口服給藥推薦治療方式：經(jīng)驗性口服給藥Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93臨床案例臨床案例病例簡介和診斷病例簡介和診斷病史：病史：65歲女性。以歲女性。以NHL化

3、療后化療后4個月，鼻塞、耳鳴、呼吸困難個月，鼻塞、耳鳴、呼吸困難1個月入院。個月入院?；颊哂诨颊哂?4個月前在某醫(yī)院行頸部淋巴結(jié)活檢并行個月前在某醫(yī)院行頸部淋巴結(jié)活檢并行6個周期化療個周期化療(具體不詳具體不詳)。1個月前無明顯誘因出現(xiàn)鼻塞、耳鳴、呼吸困難癥狀來我院就診。診斷為個月前無明顯誘因出現(xiàn)鼻塞、耳鳴、呼吸困難癥狀來我院就診。診斷為NHL并鼻腔浸潤、雙上頜竇炎。入院后因呼吸困難行氣管切開術(shù)，并相繼行咽部并鼻腔浸潤、雙上頜竇炎。入院后因呼吸困難行氣管切開術(shù)，并相繼行咽部放療，每次放療，每次2Gy，共，共18 次。后行全身化療。在此期間無不良反應(yīng)。于全身次。后行全身化療。在此期間無不良反應(yīng)。

4、于全身化化療結(jié)束的次日突然出現(xiàn)發(fā)熱、多汗、畏寒、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰、全身肌肉酸療結(jié)束的次日突然出現(xiàn)發(fā)熱、多汗、畏寒、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰、全身肌肉酸痛。痛。查體：查體：T38.7，BP100/70mmHg，P84/min，R19/min。精神萎靡，淺表。精神萎靡，淺表淋巴結(jié)未捫及，頸部正中見氣管套管，管腔內(nèi)見少量白色黏液，頸軟，雙肺淋巴結(jié)未捫及，頸部正中見氣管套管，管腔內(nèi)見少量白色黏液，頸軟，雙肺呼吸音強，雙肺底部聞及濕性羅音。呼吸音強，雙肺底部聞及濕性羅音。輔助檢查：輔助檢查：WBC0.5109/L，N0.3109/L ，L0.1109/L，RBC2.71012/L ，MCV65.5fl，Hgb8

5、0g/L，Plt84109/L 。大便高倍鏡未。大便高倍鏡未見到真菌。見到真菌。X線胸片顯示肺部感染線胸片顯示肺部感染診斷：粒細胞缺乏伴發(fā)熱診斷：粒細胞缺乏伴發(fā)熱如何處理？如何處理？MASCC風(fēng)險指數(shù)評分風(fēng)險指數(shù)評分特征特征分值分值粒缺伴發(fā)熱，無明顯癥狀或癥狀較輕粒缺伴發(fā)熱，無明顯癥狀或癥狀較輕5無低血壓無低血壓(收縮壓收縮壓90mm Hg)5無慢性阻塞性肺疾病無慢性阻塞性肺疾病4實體瘤或血液惡性腫瘤且無霉菌感染史實體瘤或血液惡性腫瘤且無霉菌感染史4不伴有需靜脈補液的脫水癥狀不伴有需靜脈補液的脫水癥狀3粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯粒缺伴發(fā)熱，癥狀明顯3無需入院治療無需入院治療3年齡年齡60歲歲2高風(fēng)險

6、患者：高風(fēng)險患者：MASCC評分評分21分，應(yīng)入院給予經(jīng)驗性治療分，應(yīng)入院給予經(jīng)驗性治療低風(fēng)險患者：低風(fēng)險患者：MASCC評分評分21分，應(yīng)口服給藥和分，應(yīng)口服給藥和/或門診經(jīng)驗性治療或門診經(jīng)驗性治療Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93早期評估的實驗室檢查及細菌培養(yǎng)早期評估的實驗室檢查及細菌培養(yǎng)Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93實驗室檢查實驗室檢查 全血細胞計數(shù)全血細胞計數(shù) 白細胞分類計數(shù)白細胞分類計數(shù) 血

7、小板計數(shù)血小板計數(shù) 血漿肌酐濃度血漿肌酐濃度 尿素氮濃度尿素氮濃度 電解質(zhì)濃度電解質(zhì)濃度 肝轉(zhuǎn)氨酶濃度肝轉(zhuǎn)氨酶濃度 總膽紅素濃度總膽紅素濃度血培養(yǎng)血培養(yǎng) 至少兩組血培養(yǎng)至少兩組血培養(yǎng) 中心靜脈插管：分別來自導(dǎo)中心靜脈插管：分別來自導(dǎo)管內(nèi)和外周靜脈管內(nèi)和外周靜脈 無中心靜脈插管：來自不同無中心靜脈插管：來自不同穿刺部位穿刺部位 可疑感染部位血培養(yǎng)可疑感染部位血培養(yǎng) 患者體重患者體重0.05 VS亞胺培南亞胺培南研究顯示，亞胺培南單藥治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的療效與聯(lián)合治療相當(dāng)研究顯示，亞胺培南單藥治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的療效與聯(lián)合治療相當(dāng) 數(shù)據(jù)來自數(shù)據(jù)來自1985-1994年年7項前瞻性、開放、隨

8、機研究的薈萃分析結(jié)果項前瞻性、開放、隨機研究的薈萃分析結(jié)果亞胺培南亞胺培南(n=236)亞胺培南亞胺培南+萬古霉素萬古霉素(n=258)亞胺培南亞胺培南+阿米卡星阿米卡星(n=162)Raad II et al. Cancer 1998;82:244958.高風(fēng)險患者初始經(jīng)驗性抗細菌治療高風(fēng)險患者初始經(jīng)驗性抗細菌治療Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93 MRSA：早期加用替考拉寧、萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素：早期加用替考拉寧、萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素 VRE:早期加用利奈唑胺或達托霉素早期加用利

9、奈唑胺或達托霉素 ESBLs:早期使用碳青霉烯類藥物早期使用碳青霉烯類藥物 KPCs:早期使用多粘菌素早期使用多粘菌素E或替加環(huán)素或替加環(huán)素碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦單藥治療三唑巴坦單藥治療若初始抗菌藥物耐藥或有并發(fā)癥時，可加用其他抗菌藥物若初始抗菌藥物耐藥或有并發(fā)癥時，可加用其他抗菌藥物初始經(jīng)驗性抗細菌治療的調(diào)整初始經(jīng)驗性抗細菌治療的調(diào)整經(jīng)驗性治療后經(jīng)驗性治療后2-4天天低風(fēng)險低風(fēng)險高風(fēng)險高風(fēng)險不明原因發(fā)熱不明原因發(fā)熱不明原因發(fā)熱不明原因發(fā)熱發(fā)熱持續(xù)發(fā)熱持續(xù)病情不穩(wěn)定病情不穩(wěn)定入院治療，給入院治療，給予廣譜抗菌藥予廣譜抗菌藥物物根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)根據(jù)細菌培

10、養(yǎng)結(jié)果或感染部位調(diào)果或感染部位調(diào)整給藥方案整給藥方案退熱退熱細菌培養(yǎng)陰性細菌培養(yǎng)陰性持續(xù)給藥持續(xù)給藥感染感染根據(jù)細菌培根據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果或感養(yǎng)結(jié)果或感染部位調(diào)整染部位調(diào)整給藥方案給藥方案治療持續(xù)治療持續(xù)7-14天或更長天或更長發(fā)熱持續(xù)發(fā)熱持續(xù)病情穩(wěn)定病情穩(wěn)定退熱退熱細菌培養(yǎng)陰性細菌培養(yǎng)陰性不調(diào)整初始不調(diào)整初始給藥方案給藥方案持續(xù)給藥持續(xù)給藥新發(fā)或感染加重部位實驗室檢查或新發(fā)或感染加重部位實驗室檢查或CT、MRI檢查檢查感染加重部位菌培養(yǎng)、活檢或引流感染加重部位菌培養(yǎng)、活檢或引流調(diào)整藥物種類或劑量調(diào)整藥物種類或劑量加用抗真菌藥物加用抗真菌藥物對血液動力學(xué)不穩(wěn)定患者擴大抗菌藥覆蓋范對血液動力學(xué)不穩(wěn)定

11、患者擴大抗菌藥覆蓋范圍圍Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93無效無效有效有效不同患者初始經(jīng)驗性抗細菌治療的調(diào)整不同患者初始經(jīng)驗性抗細菌治療的調(diào)整Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93簡化治療方案簡化治療方案經(jīng)驗性抗真菌治療經(jīng)驗性抗真菌治療覆蓋耐藥覆蓋耐藥G菌、菌、G+菌、厭氧菌和真菌菌、厭氧菌和真菌 根據(jù)感染部位和致病菌敏感性調(diào)整給藥方案根據(jù)感染部位和致病菌敏感性調(diào)整給藥方案 未能證實未能證實G+菌感染，菌感染

12、，2天后停藥天后停藥低風(fēng)險患者：病情穩(wěn)定低風(fēng)險患者：病情穩(wěn)定高風(fēng)險患者：治療高風(fēng)險患者：治療4-7天發(fā)熱持續(xù)天發(fā)熱持續(xù)血液動力學(xué)不穩(wěn)定者血液動力學(xué)不穩(wěn)定者已證實的臨床和已證實的臨床和/或微生物感染或微生物感染給予萬古霉素或其他抗給予萬古霉素或其他抗G+菌藥物治療的患者菌藥物治療的患者無需調(diào)整初始給藥方案的患者：不明原因發(fā)熱，病情穩(wěn)定無需調(diào)整初始給藥方案的患者：不明原因發(fā)熱，病情穩(wěn)定需調(diào)整初始給藥的患者及調(diào)整方案需調(diào)整初始給藥的患者及調(diào)整方案抗細菌治療持續(xù)時間抗細菌治療持續(xù)時間粒缺伴發(fā)熱患者，如何確定抗細菌治療的終點？粒缺伴發(fā)熱患者，如何確定抗細菌治療的終點？ 不明原因發(fā)熱不明原因發(fā)熱感染引起的

13、發(fā)熱感染引起的發(fā)熱治療終點：治療終點： ANC0.5x109/L或更長；也可根據(jù)病原體或或更長；也可根據(jù)病原體或感染部位確定感染部位確定治療終點：治療終點：骨髓功能恢復(fù)，常用標(biāo)準(zhǔn)為骨髓功能恢復(fù)，常用標(biāo)準(zhǔn)為ANC0.5x109/LFreifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93粒缺患者預(yù)防性抗細菌治療粒缺患者預(yù)防性抗細菌治療l發(fā)熱在粒缺的腫瘤患者中較為常見發(fā)熱在粒缺的腫瘤患者中較為常見l指南推薦對指南推薦對ANC0.1x109/L且持續(xù)時間且持續(xù)時間7天的高風(fēng)險患者天的高風(fēng)險患者，給予預(yù)防性抗細菌治療給予預(yù)防性抗細

14、菌治療預(yù)防性抗細菌治療：氟喹諾酮預(yù)防性抗細菌治療：氟喹諾酮注意事項：注意事項： 不推薦氟喹諾酮與抗不推薦氟喹諾酮與抗G+菌藥物聯(lián)合預(yù)防給藥菌藥物聯(lián)合預(yù)防給藥Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93發(fā)熱和中性粒細胞減少經(jīng)驗性治療中加用抗革蘭發(fā)熱和中性粒細胞減少經(jīng)驗性治療中加用抗革蘭氏陽性微生物活性藥物的適應(yīng)證氏陽性微生物活性藥物的適應(yīng)證 u血液動力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重膿毒癥證據(jù)uX線攝片檢查確認的肺炎u在最終鑒定和敏感性檢測結(jié)果出來前，血培養(yǎng)革蘭氏陽性細菌陽性u臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時發(fā)冷

15、或寒顫和導(dǎo)管出入部位周圍蜂窩織炎）u任一部位的皮膚或軟組織感染u耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、或耐青霉素肺炎鏈球菌定植u嚴(yán)重黏膜炎，如果已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類且經(jīng)驗性應(yīng)用頭孢他啶治療Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93合理選擇抗菌藥物應(yīng)符合的標(biāo)準(zhǔn)合理選擇抗菌藥物應(yīng)符合的標(biāo)準(zhǔn) 強大的抗菌活性準(zhǔn)確 對常見病原體保持高度敏感，有良好的臨床療效 良好的組織濃度足量 良好的組織穿透性，在感染部位達有效濃度 良好的安全性安全 具有良好的安全性和耐受性，且毒性低導(dǎo)管相關(guān)性感染的管理導(dǎo)管相關(guān)性感染的管理患

16、者外部環(huán)境管理患者外部環(huán)境管理粒缺患者粒缺患者CLABSI的治療的治療Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93分類分類治療治療金葡菌、銅綠假單胞菌、真菌或分支桿菌金葡菌、銅綠假單胞菌、真菌或分支桿菌感染感染移除導(dǎo)管，全身抗細菌治移除導(dǎo)管，全身抗細菌治療至少療至少14天天凝固酶陰性葡萄球菌感染凝固酶陰性葡萄球菌感染保留導(dǎo)管，抗細菌治療保留導(dǎo)管，抗細菌治療復(fù)雜復(fù)雜CLABSI治療治療4-6周周插管部位感染、膿毒性血栓、心內(nèi)膜炎、插管部位感染、膿毒性血栓、心內(nèi)膜炎、膿毒癥伴血液動力學(xué)不穩(wěn)定膿毒癥伴血液動力學(xué)不穩(wěn)

17、定移除導(dǎo)管移除導(dǎo)管抗菌治療抗菌治療72h但血流感染持續(xù)存在但血流感染持續(xù)存在移除導(dǎo)管移除導(dǎo)管粒缺伴發(fā)熱患者外部環(huán)境管理粒缺伴發(fā)熱患者外部環(huán)境管理l手部衛(wèi)生是預(yù)防院內(nèi)感染傳播的有效方法手部衛(wèi)生是預(yù)防院內(nèi)感染傳播的有效方法(A)l所有患者采取標(biāo)準(zhǔn)防護措施，有一定癥狀和體征的患者應(yīng)所有患者采取標(biāo)準(zhǔn)防護措施，有一定癥狀和體征的患者應(yīng)進行特殊隔離進行特殊隔離(A)l接受接受HSCT的患者應(yīng)單獨一個房間的患者應(yīng)單獨一個房間(B)。接受同基因。接受同基因HSCT的患者病房換氣頻率的患者病房換氣頻率12次次/h且能高效分子空氣且能高效分子空氣(HEPA)過濾過濾(A)l粒減患者病房不允許擺放植物和花粒減患者病房不允許擺放植物和花(A)Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93小結(jié)小結(jié)風(fēng)險評估風(fēng)險評估初始經(jīng)驗性抗細初始經(jīng)驗性抗細菌治療菌治療初始治療的初始治療的調(diào)整調(diào)整終止治療終止治療 放化療等因素導(dǎo)致腫瘤患者極易發(fā)生粒細胞缺乏；粒缺患者感染放化療等因素導(dǎo)致腫瘤患者極易發(fā)生粒細胞缺乏；粒缺患者感染發(fā)病率較高發(fā)病率較高 針對粒缺伴發(fā)熱的腫瘤患者因早期選擇適當(dāng)藥物開始