二十腎上腺皮質(zhì)激素類藥物藥學(xué)專業(yè)

1、本章內(nèi)容本章內(nèi)容概述概述第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素類藥物（重點(diǎn)）（重點(diǎn)）第二節(jié)第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥物鹽皮質(zhì)激素類藥物（熟悉（熟悉) )第三節(jié)第三節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制劑促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制劑 （了解）（了解）概概 述述1.腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能結(jié)構(gòu)及功能3.基本結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系2.腎上腺素的分泌和調(diào)節(jié)球狀帶鹽皮質(zhì)素束狀帶糖皮質(zhì)素網(wǎng)狀帶性激素1.腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能2.腎上腺素的分泌和調(diào)節(jié)腎上腺素的分泌和調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu) 甾體母核甾體母核共同特點(diǎn)共同特點(diǎn)：3.基本結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)B DC鹽皮質(zhì)激素化學(xué)

2、結(jié)構(gòu)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OH，C11有酮基者有酮基者為前體藥，經(jīng)肝轉(zhuǎn)化后才有效應(yīng)；為前體藥，經(jīng)肝轉(zhuǎn)化后才有效應(yīng)；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱。的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱。抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱C9引入-FC6引入-CH3或-FC16引入-CH3或-OH第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素類藥物 口服、注射均可吸收，90%與血漿蛋白結(jié)合（其 中80%與BCG結(jié)合），肝中濃度較高，70%經(jīng)肝 代謝，如可的松和潑

3、尼松在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫 化可的松和潑尼松龍才有活性，故肝功能不全 的病人只能選用氫化可的松和潑尼松龍?！舅巹?dòng)學(xué)】【常用藥物】 可的松、氫化可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的 口服 松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松 注射 倍氯米松 、氟輕松（外用） 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL應(yīng)激狀態(tài)下,最大分泌量可達(dá)日分泌量的10倍左右.【分泌規(guī)律】1.GR介導(dǎo)的基因效應(yīng) 啟動(dòng)或者阻止基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)或者阻止特異性蛋白質(zhì)，產(chǎn)生藥理效應(yīng)。2.非基因快速效

4、應(yīng) 直接影響細(xì)胞能量代謝、直接抑制陽(yáng)離子循環(huán)等【作用機(jī)制】2、促進(jìn)蛋白質(zhì)分解并抑制其合成，3、促進(jìn)脂肪分解并使其重新分布，抑制其合成5、水鈉潴留及低鉀、低鈣：長(zhǎng)期大量應(yīng)用才明顯，與噻嗪類合用易引起低鉀血癥；另外，促進(jìn)腎臟排鈣、抑制小腸吸收鈣，長(zhǎng)期大量使用導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。 1、升高血糖【生理效應(yīng)】(小劑量)4、影響核酸代謝：糖皮質(zhì)激素通過(guò)影響敏感組織中核酸代謝，實(shí)現(xiàn)對(duì)各種代謝的影響。 對(duì)血液造血系統(tǒng)的作用 增加紅細(xì)胞、升高白細(xì)胞、增加血小板、 降低淋巴細(xì)胞【藥理作用】三多一少 抗炎作用 抗免疫作用 抗休克作用三抗 其他作用：對(duì)心血管、CNS、消化、骨骼系統(tǒng) 及生長(zhǎng)發(fā)育的影響1. 抗炎作用 炎癥具有

5、血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)為炎癥。血管反應(yīng)是炎癥過(guò)程的中心環(huán)節(jié)。表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。 作用特點(diǎn)：(1) 作用強(qiáng)大(2) 抑制各種原因炎癥(3) 抑制炎癥不同階段 表現(xiàn)為：增強(qiáng)機(jī)體對(duì)炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應(yīng)與細(xì)胞反應(yīng)病因：物理、化學(xué)、生物、免疫急性炎癥 病理：毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬 癥狀：紅、腫、熱、痛慢性炎癥 病理：毛細(xì)血管增生、纖維化和肉芽組織形成 癥狀：組織粘連、瘢痕形成，后遺癥炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子GCSGCS 炎癥過(guò)程及GCS的抗炎作用環(huán)節(jié) 抗炎作用機(jī)制抗炎作用機(jī)制- 基因機(jī)制基因機(jī)制糖皮質(zhì)激素對(duì)炎性細(xì)胞和分子的影響激動(dòng)糖皮質(zhì)激素受體 (glu

6、cocorticoid receptor, GR)(1) 對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 (2) 對(duì)細(xì)胞因子及黏附分子的影響(3) 對(duì)炎細(xì)胞凋亡的影響mRNAmRNAGRE+GRE細(xì)胞因子細(xì)胞因子合成減少合成減少炎癥炎癥脂皮素脂皮素- -1 1合成增加合成增加抑制抑制PLA2GCSGRHsp90 Hsp70Hsp90 Hsp70細(xì)胞膜細(xì)胞膜抗炎機(jī)制抗炎機(jī)制抗炎機(jī)制抗炎機(jī)制AP-1（1）對(duì)炎性抑制蛋白及某些靶酶的影響對(duì)炎性抑制蛋白及某些靶酶的影響 增加炎性抑制蛋白脂皮素增加炎性抑制蛋白脂皮素1生成，繼之影響磷生成，繼之影響磷脂酶脂酶A2，影響花生四烯酸的代謝反應(yīng)，減少炎，影響花生四烯酸的代謝反應(yīng)

7、，減少炎癥介質(zhì)生成癥介質(zhì)生成（前列腺素類和白三烯類）（前列腺素類和白三烯類） 抑制抑制一氧化氮合酶一氧化氮合酶和和COX-2,阻斷阻斷NO，PGE2等相關(guān)介質(zhì)產(chǎn)生。等相關(guān)介質(zhì)產(chǎn)生。 誘導(dǎo)誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶生成，降解緩激肽生成，降解緩激肽 抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，在轉(zhuǎn)錄水平直接抑抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，在轉(zhuǎn)錄水平直接抑制制 粘附分子的表達(dá)，影響細(xì)胞因子和粘附分子粘附分子的表達(dá)，影響細(xì)胞因子和粘附分子的的 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng) 增加多種抗炎介質(zhì)的表達(dá)增加多種抗炎介質(zhì)的表達(dá)（2）對(duì)細(xì)胞因子和粘附分子影響（3 3）對(duì)炎細(xì)胞凋亡的影響）對(duì)炎細(xì)胞凋亡的影響 誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡 細(xì)胞

8、增殖相關(guān)基因表達(dá) 特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)利：利：抑制炎癥、減輕癥狀抑制炎癥、減輕癥狀弊：弊： 抗炎作用對(duì)機(jī)體的利和弊抗炎作用對(duì)機(jī)體的利和弊 降低機(jī)體的防御和修復(fù)功能 導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng)口愈合 抗炎不抗菌，須聯(lián)合應(yīng)用抗生素 或抗菌藥2.2.抗免疫作用抗免疫作用作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié)作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié)小劑量抑制細(xì)胞免疫；小劑量抑制細(xì)胞免疫；大劑量干擾體液免疫大劑量干擾體液免疫特點(diǎn) 抑制巨噬細(xì)胞處理，吞噬抗原； 抑制免疫母細(xì)胞的增殖和分裂； 抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞； 破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，并使 淋巴細(xì)胞移行至血管外、血液中LCCell-mediated immune response

9、Antibody-mediated immune resp. 典型臨床表現(xiàn)：血壓下降、面色蒼白、四肢厥冷、出冷汗、脈搏細(xì)速、尿量減少、精神委靡、神志淡漠等3.抗休克作用休克發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié) 大量血液、血漿及體液?jiǎn)适а萘考眲?微循環(huán)灌流明顯外周血管擴(kuò)張血管床容積血液淤滯在微循環(huán)有效循環(huán)血量不足心輸出量銳減組織灌流(低血容量性休克、創(chuàng)傷性休克)(感染性休克、過(guò)敏性休克、神經(jīng)原性休克)(心源性休克)超大劑量用于中毒性、過(guò)敏性、心源性休克超大劑量用于中毒性、過(guò)敏性、心源性休克 抗炎 穩(wěn)定溶酶體膜 增強(qiáng)心肌收縮力、擴(kuò)張痙攣血管、改善 微循環(huán)其他功能系統(tǒng)的作用 心血管系統(tǒng)：對(duì)兒茶酚、AT敏感性、AS 神經(jīng)

10、系統(tǒng)：CNS興奮性；產(chǎn)生焦慮、抑郁躁狂等不同表現(xiàn)的精神。誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。 消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加重潰瘍 骨骼、肌肉系統(tǒng)：抑制兒童骨生長(zhǎng)，成人骨質(zhì)疏松。生長(zhǎng)發(fā)育：生長(zhǎng)遲緩，多方面因素。（ 2 ）免疫抑制與抗過(guò)敏作用 免疫反應(yīng)是指抗原刺激機(jī)體后，產(chǎn)生的特異性反應(yīng)。 包括細(xì)胞免疫、體液免疫。表現(xiàn)為免疫細(xì)胞分裂繁殖，產(chǎn)生淋巴因子，合成并分泌抗體，也可表現(xiàn)為免疫耐受性、超敏反應(yīng)、移植排斥等。 免疫抑制作用抑制巨噬細(xì)胞阻礙淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化破壞淋巴細(xì)胞干擾淋巴細(xì)胞增殖阻斷單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞募集小劑量抑制細(xì)胞免疫 大劑量抑制B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化 抗過(guò)敏作用 減少過(guò)敏介質(zhì)產(chǎn)生 抑制過(guò)敏反應(yīng)病理變化 解除減輕過(guò)敏癥狀4 抗毒素作

11、用 提高細(xì)菌對(duì)內(nèi)毒素耐受力，減輕細(xì)胞損傷、緩解毒血癥狀。外毒素?zé)o防御作用5對(duì)物質(zhì)代謝影響 糖代謝 蛋白質(zhì)代謝 脂肪代謝 核酸代謝 水電解質(zhì)代謝6.允許作用 條件激素增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用增強(qiáng)胰高血糖素的升高血糖作用7其他作用 血液與造血系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 骨骼和骨骼肌 消化系統(tǒng) 退熱和增強(qiáng)應(yīng)激能力【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 1.1.嚴(yán)重感染或預(yù)防后遺癥嚴(yán)重感染或預(yù)防后遺癥 2.2.自身免疫性疾病、器官移植自身免疫性疾病、器官移植 排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病 3.3.抗休克治療抗休克治療 4.4.替代療法替代療法 5.5.局部應(yīng)用局部應(yīng)用 6.6.血液病血液病 7.7.其他其他 用法

12、用法小劑量替代療法小劑量替代療法大劑量突擊療法大劑量突擊療法一般劑量長(zhǎng)期療法一般劑量長(zhǎng)期療法維持量給藥維持量給藥 每日晨給藥每日晨給藥 隔晨給藥隔晨給藥【用法與療程用法與療程】 1、大劑量沖擊療法： 危重者，氫可：危重者，氫可：200-300mg/200-300mg/人人/ /次，靜脈給藥次，靜脈給藥 一日量可超過(guò)一日量可超過(guò)1g1g，后逐漸減量，不超過(guò)，后逐漸減量，不超過(guò)3 35 5天。天。2 2、一般劑量長(zhǎng)期療法：、一般劑量長(zhǎng)期療法： 慢性病，如結(jié)締組織病、腎病綜合征。慢性病，如結(jié)締組織病、腎病綜合征。 1 1）每日晨給藥法：短效激素，如氫可）每日晨給藥法：短效激素，如氫可 2 2）隔晨給

13、藥法：中效激素，如潑尼松（龍）隔晨給藥法：中效激素，如潑尼松（龍）3 3、小劑量替代療法：、小劑量替代療法： 一般維持量一般維持量 補(bǔ)充療法補(bǔ)充療法 如氫可如氫可10-20mg/10-20mg/日日 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 長(zhǎng)期大劑量引起的不良反應(yīng)長(zhǎng)期大劑量引起的不良反應(yīng)1 1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)2 2）誘發(fā)或者加重感染）誘發(fā)或者加重感染3 3）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥4 4）消化系統(tǒng)并發(fā)癥）消化系統(tǒng)并發(fā)癥5 5）肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延遲）肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延遲6 6）其他）其他滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄高血壓(有時(shí)有)上下肢消瘦

14、欣快 (有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負(fù)氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍等?！就Ｋ幏磻?yīng)停藥反應(yīng)】1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全2）反跳現(xiàn)象【禁忌癥禁忌癥】 藥物不能控制的病毒真菌等感染藥物不能控制的病毒真菌等感染 活動(dòng)性結(jié)核骨質(zhì)疏松活動(dòng)性結(jié)核骨質(zhì)疏松 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥 嚴(yán)重高血壓嚴(yán)重高血壓 糖尿病糖尿病 骨折骨折 創(chuàng)傷修復(fù)期創(chuàng)傷修復(fù)期 孕婦孕婦 新近胃腸吻新近胃腸吻合手術(shù)合手術(shù) 活動(dòng)性消化性潰瘍活動(dòng)性消化性潰瘍 角膜潰瘍角膜潰瘍 精神病精神病 癲癇癲癇第二節(jié)第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥物鹽皮質(zhì)激素類藥物作用：作用：保

15、保NaNa+ +、排、排K K+ +。用途：用途：替代療法替代療法 用于慢性皮質(zhì)功能減退癥，糾用于慢性皮質(zhì)功能減退癥，糾正水、電解質(zhì)紊亂，恢復(fù)水、電解質(zhì)正水、電解質(zhì)紊亂，恢復(fù)水、電解質(zhì)平衡。平衡。第三節(jié)第三節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥一、促皮質(zhì)素（一、促皮質(zhì)素（A AC CT TH H） 維持腎上腺正常形態(tài)和功能，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)維持腎上腺正常形態(tài)和功能，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的分泌（皮質(zhì)功能完好時(shí)）。激素的分泌（皮質(zhì)功能完好時(shí)）。 （A AC CT TH H缺乏時(shí)，腎上腺皮質(zhì)萎縮，分泌缺乏時(shí)，腎上腺皮質(zhì)萎縮，分泌 ）用途：用途：1 1、診斷腦垂體前葉、診斷腦垂體前葉- -腎

16、上腺皮質(zhì)功能腎上腺皮質(zhì)功能2 2、停糖皮質(zhì)激素前后使用，防止發(fā)生腎上腺皮、停糖皮質(zhì)激素前后使用，防止發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。質(zhì)功能不全。二、皮質(zhì)激素抑制藥二、皮質(zhì)激素抑制藥米托坦(mitotan)(mitotan)1 1、選擇性使束狀帶、網(wǎng)狀帶萎縮壞死。2 2、用于不可切除的皮質(zhì)癌 切除后復(fù)發(fā)癌 皮質(zhì)癌術(shù)后輔助治療美替拉酮(metyrapone)(metyrapone)1 1、抑制1111-羥化反應(yīng)2 2、用于腎上腺皮質(zhì)腫瘤皮質(zhì)癌引起的功能亢進(jìn)癥3 3、還可用于垂體釋放ACTHACTH功能試驗(yàn)。安魯米特(aminoglutethimide)(aminoglutethimide)1、阻斷類膽固醇

17、生物合成，抑制氫化可的松和醛固酮合成。2、用于腎上腺皮質(zhì)腫瘤皮質(zhì)癌引起的功能亢進(jìn)癥3 3、與美替拉酮合用，治療垂體所致ACTHACTH過(guò)度分泌引起的庫(kù)欣綜合征復(fù)習(xí)題：1、糖皮質(zhì)激素類藥物的作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)2、正確看待糖皮質(zhì)激素的抗炎作用。3、何為每日晨療法或隔日療法，意義是什么？鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素類藥物 口服、注射均可吸收，90%與血漿蛋白結(jié)合（其 中80%與BCG結(jié)合），肝中濃

18、度較高，70%經(jīng)肝 代謝，如可的松和潑尼松在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫 化可的松和潑尼松龍才有活性，故肝功能不全 的病人只能選用氫化可的松和潑尼松龍?！舅巹?dòng)學(xué)】【常用藥物】 可的松、氫化可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的 口服 松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松 注射 倍氯米松 、氟輕松（外用） 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時(shí)最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL應(yīng)激狀態(tài)下,最大分泌量可達(dá)日分泌量的10倍左右.【分泌規(guī)律】 用法用法小劑量替代療法小劑量替代療法大劑量突擊療法大劑量突擊療法一般劑量長(zhǎng)期療法一般劑量長(zhǎng)期療法維持量給藥維持量給藥 每日晨給藥每日晨給藥 隔晨給藥隔晨給藥滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄高血壓(有時(shí)有)上下肢消瘦 欣快 (有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于