重癥肌無力外科治療京津冀專家共識

1、重癥肌無力外科治療京津冀專家共識京津冀重癥肌無力聯(lián)盟摘要：重癥肌無力（MG）是乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴和補(bǔ)體參與的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾病。MG與胸腺病變密切相關(guān)，故除內(nèi)科治療外，胸腺切除術(shù)是治療MG的一種重要方式。本文通過查閱國內(nèi)外最新文獻(xiàn)，匯集京津冀十余位本領(lǐng)域?qū)＜医?jīng)驗(yàn)，針對MG的抗體分型、術(shù)前檢查、手術(shù)指征、手術(shù)方式、術(shù)后治療及隨訪寫成專家共識，希望能指導(dǎo)MG的外科治療。關(guān)鍵詞：重癥肌無力；胸腺；外科治療中圖分類號：R746.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20193666 Consensus on surgical treatment

2、of myasthenia gravis of the Jing-Jin-Ji expertsMyasthenia Gravis Union of Jing-Jin-JiCorresponding Author Zhang Peng E-mail：zhp_tjgh; ZHANG Hua E-mail: zhanghuaAbstract: Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune disease with dystransmission at the neuromuscular junction (NMJ), which is mediated by ace

3、tylcholine receptor antibody, dependent on cellular immunity and participated by complement. MG is closely related to thymic diseases, so in addition to the medical treatment, thymectomy is an important way to treat MG. Based on the latest literature at home and abroad, and the experience of more th

4、an ten experts in Beijing, Tianjin and Hebei, this paper has written an expert consensus on antibody typing, preoperative examination, surgical indications, surgical methods, postoperative treatment and follow-up of MG, hoping to guide the surgical treatment of MG. Key words：myasthenia gravis; thymu

5、s; surgical treatment重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴和補(bǔ)體參與的神經(jīng)肌肉接頭（Neuro muscular Junction，NMJ）處傳遞障礙的自身免疫性疾病。病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體。MG的年發(fā)病率為0.32.8/10萬1，呈逐年升高趨勢，尤其是在老年患者當(dāng)中2。胸腺切除是治療MG的一種重要方法，但由于MG是一種相對少見的疾病，許多臨床醫(yī)師對胸腺切除的指征、圍手術(shù)期處理以及MG危象的預(yù)防并不十分清楚。本文是在京津冀重癥肌無力聯(lián)盟的組織下，匯集各地區(qū)專家在查閱文獻(xiàn)、總結(jié)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上共同討論、形成

6、的專家共識，以指導(dǎo)MG的外科治療。1 臨床表現(xiàn)及分型MG的嚴(yán)重程度和表現(xiàn)形式在不同患者中差異很大。通常的癥狀是某些特定的肌群呈波動性疲勞或無力，具有晨輕暮重，持續(xù)活動后加重，休息后可緩解的特點(diǎn)。非對稱性眼瞼下垂和周期性復(fù)視是MG患者最常見的首發(fā)癥狀，眼瞼下垂通常由單眼開始，也可交替發(fā)生或雙眼同時發(fā)病，重者眼球固定。咀嚼肌受累表現(xiàn)為咀嚼無力。面肌受累可表現(xiàn)為閉眼不全、表情淡漠、苦笑面容、鼓腮或吹氣不能。咽喉肌受累表現(xiàn)為吞咽困難、發(fā)音不清、飲水嗆咳及聲調(diào)改變。舌肌無力表現(xiàn)為患者無法伸舌觸碰上唇。累及頸部肌表現(xiàn)為抬頭困難或不能，四肢肌肉受累表現(xiàn)為近端為著的四肢無力。進(jìn)展期患者全身均可出現(xiàn)無力，呼吸肌

7、受累可致呼吸困難，嚴(yán)重時出現(xiàn)肌無力危象，威脅生命。MG的常用臨床分型包括改良Osserman分型和美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Foundationof America，MGFA）臨床分型。因MGFA分型在臨床上更易于操作及判定，目前更推薦使用MGFA分型，以便統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，開展研究。另外，根據(jù)MG患者發(fā)病年齡，可以50歲為界，分為早發(fā)型和晚發(fā)型3。2 檢查及試驗(yàn)2.1 甲基硫酸新斯的明試驗(yàn)成人推薦劑量為0.81.5mg肌內(nèi)注射，60kg的成人推薦劑量為1.0mg，每增減10kg體質(zhì)量，劑量可增減0.1mg。可同時肌內(nèi)注射硫酸阿托品0.5mg，以對抗新斯的明的毒蕈堿樣不

8、良反應(yīng)。通常1015min起效，可維持1h左右，每10min觀察1次。2.2 血清抗體檢測2.2.1 抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體作為診斷MG的特異性抗體，50%60%的單純眼肌型MG患者血中可檢測到AChR抗體；85%90%的全身型MG患者血中可檢測到AChR抗體4。AChR抗體陽性的MG患者常合并胸腺淋巴濾泡增生和胸腺瘤。2.2.2 抗肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體MG患者中MuSK抗體陽性比例為1%10%，MuSK抗體陽性患者無力癥狀更嚴(yán)重，有時伴有肌肉萎縮；頸、舌、肩和延髓肌無力癥狀較為明顯，四肢和眼肌無力的發(fā)生率較低。2.2.3 抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（LRP4）抗體在

9、所有MG患者中，LRP4抗體陽性率為1%3%，LRP4對神經(jīng)肌肉連接處的順行和逆行信號傳導(dǎo)至關(guān)重要5，其可以阻礙AChR的聚集。LRP4陽性患者往往只有輕度或中度癥狀。一些患者中LRP4抗體可以與AChR抗體合并存在4。2.2.4 肌聯(lián)蛋白（Titin）抗體、Ryanodine（RyR）抗體Titin是肌間質(zhì)的一種位于細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白，對肌肉收縮起著至關(guān)重要的作用6。Titin抗體主要存在于胸腺瘤和晚發(fā)型MG中，在早發(fā)型MG中極為罕見。RyR抗體存在于70%的胸腺瘤合并MG患者和14%的晚發(fā)型MG患者中。Titin抗體和RyR抗體水平與MG患者肌無力嚴(yán)重程度呈正相關(guān)4，7。2.3 神經(jīng)電生理檢

10、查MG的特異電生理檢查包括低頻重復(fù)電刺激（RNS）和單纖維肌電圖（SFEMG）。RNS是診斷MG的特征性手段，主要表現(xiàn)為RNS波幅遞減10%以上。單纖維肌電圖選擇性記錄單個肌纖維的動作電位，最有價值的參數(shù)是顫抖、阻滯和纖維密度。SFEMG不受膽堿酯酶抑制劑影響，敏感度更高8。2.4 胸腺影像學(xué)檢查所有MG的患者都應(yīng)通過胸部CT掃描評估胸腺區(qū)域，區(qū)分胸腺增生、囊腫和胸腺瘤。胸腺瘤呈橢圓形或圓形腫塊。輕度或中度對比度增強(qiáng)。強(qiáng)化CT掃描可以用于評估胸腺鄰近結(jié)構(gòu)的侵犯，更好地顯示小的胸膜/心包轉(zhuǎn)移9。胸腺M(fèi)RI并不作為評估MG的常規(guī)檢查，但在CT難以鑒別胸腺增生、胸腺囊腫和胸腺瘤的情況下，胸腺M(fèi)RI可

11、能提供幫助，特別是通過脂肪抑制技術(shù)，MRI可以識別正?；蛟錾叵賰?nèi)的脂肪組織，而鑒別不含脂肪的胸腺腫瘤，通過T2加權(quán)像中的纖維間隔或壁結(jié)節(jié)可以鑒別囊性胸腺瘤和先天性胸腺囊腫。此外，MRI的高對比度有助于判斷相鄰結(jié)構(gòu)的侵犯10。2.5 免疫相關(guān)檢查（免疫全項(xiàng)及T淋巴細(xì)胞亞群檢測）MG患者合并其他自身免疫性疾病的比例約為15%，常見于早發(fā)型MG和胸腺增生患者。合并的自身免疫性疾病以甲狀腺炎最為常見，其次是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。眼肌型MG患者甲狀腺疾病尤其常見11-12。因此建議所有MG患者常規(guī)檢測甲狀腺功能、甲狀腺抗體及抗核抗體譜。通過檢測免疫球蛋白及補(bǔ)體C3、C4的表達(dá)水平，可以了解患

12、者的免疫狀態(tài)。胸腺與T細(xì)胞的成熟和分化密切相關(guān)，T淋巴細(xì)胞亞群的比例可以部分反映機(jī)體的免疫狀態(tài)。有研究顯示，在MG患者中存在T淋巴細(xì)胞亞群的比例失衡，包括Treg細(xì)胞數(shù)量的減少和功能的缺失13-14，Th17細(xì)胞的比例增高15。在MG患者中，胸腺切除術(shù)后循環(huán)中Treg細(xì)胞變化有助于評估患者的臨床免疫狀態(tài)16。因此，在有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以開展T淋巴細(xì)胞亞群的流式細(xì)胞學(xué)檢測，檢測內(nèi)容包括CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞。為深入研究，可進(jìn)一步進(jìn)行Tfh、Tfr、Breg、B10等T、B淋巴細(xì)胞亞群檢測。3 診斷及鑒別診斷MG是依據(jù)相關(guān)的癥狀（晨輕暮重特點(diǎn)）、體征以及特異度較

13、高的實(shí)驗(yàn)室檢查（包括自身抗體和神經(jīng)電生理等）來診斷的?？笰ChR抗體、抗MuSK抗體和抗LRP4抗體檢測具有較高的敏感度和特異度，可確定疾病的亞型。新斯的明試驗(yàn)及肌電圖檢測結(jié)果是診斷MG的重要依據(jù)，尤其是在血清陰性MG患者中。眼肌型MG和全身型MG的鑒別診斷可參考中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組中國重癥肌無力診斷和治療指南20154。4 治療4.1 外科治療胸腺在誘導(dǎo)MG患者AChR抗體產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用17。幾乎所有研究結(jié)果均顯示胸腺切除術(shù)組的治療結(jié)果更優(yōu)18。最近的一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，早期胸腺切除術(shù)可使患者顯著獲益，獲益患者包括全身型MG，病程小于35年，年齡65歲，抗膽堿

14、脂酶藥物不能完全緩解癥狀。與未接受手術(shù)治療的患者相比，接受胸腺切除術(shù)的患者癥狀、免疫抑制藥物治療劑量和病情惡化均顯著改善19。4.1.1 各MG亞組中胸腺切除指征（1）胸腺瘤相關(guān)MG。10%15%的MG患者合并胸腺瘤，但胸腺癌少見，這些患者大多AChR和Titin抗體陽性，以全身癥狀為主。大約30%的胸腺瘤患者合并MG，其中部分患者AChR抗體陽性，但無任何肌無力癥狀8。所有胸腺瘤患者均有胸腺切除指征，無論是全身型MG，還是眼肌型MG。手術(shù)應(yīng)完全切除胸腺瘤、全部胸腺及前縱隔脂肪。據(jù)報(bào)道，胸腺瘤患者M(jìn)G的緩解率和恢復(fù)率與無胸腺瘤的MG患者相當(dāng)或稍差20。（2）早發(fā)型（<50歲）AChR抗體

15、陽性全身型MG。在50歲之前出現(xiàn)全身性癥狀、無胸腺瘤、血清AChR抗體陽性的患者定義為早發(fā)型AChR抗體陽性的MG亞組。早發(fā)型MG在自身免疫風(fēng)險基因、合并自身免疫疾病、胸腺病理學(xué)和治療的反應(yīng)方面均與遲發(fā)型有所不同21。此亞型中，女性患者較男性多1/322。早期發(fā)病的MG患者常有胸腺濾泡增生，應(yīng)積極行胸腺切除術(shù)，術(shù)后效果良好20。（3）晚發(fā)型（50歲）AChR抗體陽性全身性MG。在50歲之后出現(xiàn)全身性癥狀、無胸腺瘤、血清AChR抗體陽性的患者定義為晚發(fā)型AChR抗體陽性的MG亞組。此亞型患者影像學(xué)表現(xiàn)的胸腺增生征象多不明顯，相反，胸腺多表現(xiàn)為萎縮。晚發(fā)型MG組男性患者是女性的1.5倍23，胸腺切

16、除后癥狀可能無改善24。因此，此亞型患者行胸腺切除術(shù)應(yīng)慎重。（4）MuSK抗體陽性MG。MuSK抗體陽性MG患者通常表現(xiàn)為全身型，而且較嚴(yán)重。與其他亞組相比，延髓、頭和面部肌肉受累更多，呼吸無力發(fā)生的頻率更高，四肢無力和眼部癥狀較少，女性比男性受影響更大9，25。在MuSK抗體陽性患者中并未發(fā)現(xiàn)類似于AChR抗體陽性患者的胸腺病理改變，提示在此類患者中，胸腺可能并未發(fā)揮作用，胸腺切除術(shù)無法使MuSK抗體陽性患者獲益26-27。因此，除合并胸腺瘤外，不建議對該亞型患者行胸腺切除。（5）LRP4抗體陽性MG。LRP4抗體陽性MG患者通常表現(xiàn)為輕度全身型或單純眼肌型，肌無力危象非常罕見。通常其胸腺是

17、正常或萎縮的，也有罕見的胸腺增生，尚無胸腺瘤的報(bào)道。LRP4抗體可以在MG患者血清中單獨(dú)出現(xiàn)，也可與AChR或MuSK抗體同時出現(xiàn)28。目前未見該亞型MG患者胸腺切除效果的相關(guān)研究報(bào)道。（6）抗體陰性全身型MG。目前未檢測到抗AChR、MuSK或LRP4抗體的患者（“三陰性”患者）被歸類為“抗體陰性全身型MG”。除此之外，“抗體陰性”MG組可能包括目前尚未確定抗體患者或非免疫性肌無力綜合征患者22。在這些患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎鑒別其他全身性肌無力疾病。在除外其他肌無力疾病，藥物治療效果不佳時，可考慮胸腺切除術(shù)29。（7）眼肌型MG。僅具有眼部癥狀且病程2年的患者，不論其抗體類型、胸腺病理學(xué)（胸腺瘤除外

18、）、發(fā)病年齡，都被歸為眼肌型亞組。以眼肌無力為首發(fā)癥狀的患者中，僅15%20%不會進(jìn)展為全身性MG30。血清陽性、胸腺增生以及合并其他自身免疫性疾病是導(dǎo)致眼肌無力進(jìn)展為全身癥狀的主要危險因素31。胸腺切除術(shù)在眼肌型MG中的作用尚存爭議，但對于新發(fā)的AChR抗體陽性眼肌型MG患者，胸腺切除可能會阻止患者進(jìn)展為全身型MG，其疾病緩解率明顯優(yōu)于藥物。（8）青少年型MG。胸腺切除術(shù)對發(fā)病年齡在018歲的青少年型重癥肌無力（Juvenile myasthenia gravis，JMG）的療效尚不明確，因此手術(shù)指征仍頗有爭議，但對全身型AChR抗體陽性JMG應(yīng)考慮行胸腺切除術(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)AChR抗體陽性J

19、MG發(fā)病1年內(nèi)行胸腺切除療效更佳，并能避免長期使用激素和免疫抑制劑帶來的不良反應(yīng)。對于被診斷為血清陰性全身無力的兒童，應(yīng)該考慮先天性肌無力綜合征或其他神經(jīng)肌肉疾病的可能性，行胸腺切除應(yīng)慎重29，32。4.1.2 術(shù)前準(zhǔn)備對于計(jì)劃接受手術(shù)的MG患者，必須行胸部CT了解胸腺情況。同時應(yīng)評估患者全身情況、甲狀腺功能、免疫狀態(tài)及心肺功能，判斷手術(shù)風(fēng)險?？赡芮闆r下要使用藥物控制MG至最佳狀態(tài)時手術(shù)（具體用藥按神經(jīng)內(nèi)科重癥肌無力診治專家共識執(zhí)行），必要時術(shù)前應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科協(xié)作（MDT）討論，以降低術(shù)后發(fā)生肌無力危象和更多并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。有延遲拔管風(fēng)險患者，應(yīng)術(shù)前留置胃管，以方便術(shù)后氣管插管時給藥。4.1.

20、3 麻醉方式及選擇MG患者行胸腺切除術(shù)應(yīng)在全麻下進(jìn)行，根據(jù)術(shù)式及術(shù)者的習(xí)慣選擇單腔或雙腔插管。對于術(shù)后有發(fā)生肌無力危象風(fēng)險的患者，建議在監(jiān)護(hù)室或復(fù)蘇室，待患者完全清醒，評估肌力后決定是否脫機(jī)，必要時延長呼吸機(jī)輔助時間。4.1.4 手術(shù)方式胸腺切除術(shù)包括經(jīng)胸骨正中開胸、半劈胸骨、橫斷胸骨小切口等傳統(tǒng)的手術(shù)方法及目前廣泛開展的胸腔鏡胸腺切除術(shù)、新興的機(jī)器人手術(shù)。微創(chuàng)手術(shù)包括單側(cè)胸腔鏡胸腺切除術(shù)、雙側(cè)胸腔鏡胸腺切除術(shù)和劍突下胸腔鏡胸腺切除術(shù)，各有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，應(yīng)根據(jù)患者的情況和術(shù)者的習(xí)慣進(jìn)行選擇。與開胸手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)可減輕疼痛、縮短住院時間和重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）住院時間、改善美容效果和保留更多

21、的術(shù)后功能，只要切除所有的胸腺組織及前縱隔脂肪，就可以獲得與胸骨切開胸腺切除術(shù)相同的效果。推薦作為非胸腺瘤MG和a期胸腺瘤的首選手術(shù)方案。而經(jīng)胸骨胸腺切除術(shù)仍然是侵襲性胸腺瘤手術(shù)的首選方案。胸腺瘤切除應(yīng)采用“無接觸”技術(shù)，以避免腫瘤包膜破裂和胸膜播散的風(fēng)險33。目前新興的機(jī)器人手術(shù)有以下優(yōu)點(diǎn)：放大的視覺系統(tǒng)能讓外科醫(yī)師在患者體內(nèi)看到3D高清圖像，一個符合人體工程力學(xué)設(shè)計(jì)的控制臺，外科醫(yī)師坐著操作，機(jī)械手腕彎曲和旋轉(zhuǎn)的角度大于人手，并能減輕人手的抖動。特別是胸骨后區(qū)狹窄的解剖空間，使機(jī)器人技術(shù)更具優(yōu)勢。但因設(shè)備的限制，目前只能在擁有機(jī)器人設(shè)備的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展。4.1.5 手術(shù)切除范圍胸腺切除術(shù)應(yīng)包

22、括胸腺瘤的完全切除以及胸腺和縱隔脂肪的切除。對于胸腺瘤患者，根治性切除是決定預(yù)后的主要因素，特別是Masaoka期胸腺瘤34。對于期胸腺瘤，也應(yīng)爭取R0切除，如有必要，可行人工血管重建。但手術(shù)應(yīng)尤其注意保護(hù)膈神經(jīng)功能，特別是MG患者。雙側(cè)膈神經(jīng)損傷將給MG患者帶來災(zāi)難性的后果。4.1.6 圍手術(shù)期危象預(yù)防及處理患者的胸腺手術(shù)應(yīng)在患者癥狀穩(wěn)定后進(jìn)行，這是確保術(shù)后早期順利恢復(fù)以及將肌無力危象風(fēng)險降至最低的基礎(chǔ)。對于術(shù)前癥狀難以控制的高危患者，可考慮采用更積極的方法，如術(shù)前靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）或血漿置換（PLEX）。術(shù)后肌無力危象是一種危及生命的情況，其特征是MG癥狀的急性加重，伴有嚴(yán)重的

23、肌肉無力，手術(shù)后需要再次氣管插管或延遲拔管35。因此，對高?；颊叩蔫b別尤其重要，高危患者術(shù)后應(yīng)延遲拔管時間和入住ICU，并及時積極加強(qiáng)重癥肌無力的內(nèi)科治療，爭取早日脫機(jī)并減少并發(fā)癥。危象很少發(fā)生在術(shù)前癥狀控制穩(wěn)定的患者身上。如果確實(shí)發(fā)生了肌無力危象，通常是由于患者在疾病未得到控制之前手術(shù)或術(shù)后藥物調(diào)整不合適，以及并發(fā)感染等所致。危象是可逆的，需要在ICU進(jìn)行護(hù)理，必要時盡早使用呼吸機(jī)輔助，同時使用抗感染藥物。靜脈注射丙種球蛋白和血漿置換是有效的治療方法，血漿置換的效果更快，靜注丙球更方便，風(fēng)險更低5。4.2 圍手術(shù)期藥物治療MG術(shù)前及術(shù)后需要使用藥物控制癥狀，術(shù)后根據(jù)病情變化及時調(diào)整藥物，詳細(xì)

24、用藥原則建議參考中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組中國重癥肌無力診斷和治療指南20154。4.2.1 膽堿酯酶抑制劑治療溴吡斯的明是治療除膽堿能危象外所有MG的首選藥物，應(yīng)根據(jù)癥狀和不良反應(yīng)調(diào)整劑量。膽堿酯酶抑制劑不主張長期單獨(dú)應(yīng)用，可加快乙酰膽堿受體的破壞。術(shù)后溴吡斯的明劑量應(yīng)該根據(jù)需要調(diào)整，用量較大時注意手術(shù)后35d內(nèi)可能有超敏期而出現(xiàn)膽堿能危象。4.2.2 免疫抑制劑治療皮質(zhì)類固醇仍然是MG的一線免疫治療藥物，強(qiáng)的松和強(qiáng)的松龍同樣有效。不建議在高劑量強(qiáng)的松時手術(shù)，應(yīng)在癥狀穩(wěn)定或增加其他治療后，逐漸減少強(qiáng)的松劑量。一般建議每日劑量控制到40mg以下時，進(jìn)行手術(shù)治療。術(shù)后應(yīng)根據(jù)患者情況和胸腺病理結(jié)果，適時調(diào)整免疫治療，手術(shù)的穩(wěn)定效果一般在13年后顯現(xiàn)