藥物動力學常見參數(shù)及計算方法PK

1、1藥物動力學常見參數(shù)及計算方法藥物動力學常見參數(shù)及計算方法 藥物動力學及其常見參數(shù) 常用軟件及其使用方法2005年5月15日JILIN UNIVERSITYRESEARCH CENTER FOR DRUG METABOLISM2021-12-132藥物動力學，也稱藥代動力學或藥物代謝動力學，英文名為：pharmacokinetics，PK吸收（absorption）分布（distribution）代謝（metabolism）消除和排泄（elimination, excretion）用數(shù)學表達式闡明藥物的作用部位（方位）、濃度（量）和時間三者之間的關系。ADME藥物動力學2021-12-133臨

2、床意義 保障用藥的有效性和安全性 I期: 決定給藥方案,用法,用量,間隔時間 證實速釋,緩釋,控釋特征. II期: 肝功差,腎功差,老人,進食影響 III期: 種族,代謝物,對藥酶的干擾藥物動力學藥動學模型為了定量研究藥物體內過程的速度規(guī)律而建立的模擬數(shù)學模型。常用的有房室模型和消除動力學模型。2021-12-134房室模型房室（compartment）n 房室的劃分是相對的n 房室模型的客觀性n 房室模型的時間性n 房室模型的抽象性n 開放式和封閉式模型房室劃分q 單室模型單室模型q 多室模型多室模型中央室 周邊室2021-12-135 一室模型一室模型 二室模型二室模型kaka-吸收速率常

3、數(shù)吸收速率常數(shù) ke,k10-消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)k12-1-1室到室到2 2室的室的k k k21-2-2室到室到1 1室的室的k kVd-表觀分布容積表觀分布容積 V1-1-1室的分布容積室的分布容積kakeVdkak10k21k12V2V1房室模型2021-12-136C-T 曲線一室一室二室二室一室一室二室二室房室模型2021-12-137不受房室數(shù)的限制,客觀性強 AUC (Area Under Curve) 是梯形法計算的曲線下面積,與吸收量正比 MRT (Mean Residence Time) 是平均滯留時間. 與終末半衰期類似. VRT (Variance of Resi

4、dence Time) 是滯留時間的方差 MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收時間.與吸收半衰期類似.非房室(統(tǒng)計距)模型2021-12-138模型的選擇和擬合度問題 最小最小AIC (Akaikes information criterion)準則準則; F檢驗法檢驗法2021-12-139消除動力學（eliminationkinetics）研究體內藥物濃度變化速率的規(guī)律，可用下列微分方程表示：dC/dtkCn消除動力學模型 一級消除動力學 零級消除動力學2021-12-1310消除動力學模型一級消除動力學零級消除動力學表達式dc/dtkCdc/dtk積分轉化Ct

5、C0e-ktCtC0kt最主要特點恒比消除恒量消除2021-12-13111101001000012345678910 11 1215011010010000123456789101112160 80 40 20 10 5 2.51.25非線非線 性性線線 性性 ln C限速消除限速消除(20mg/L)/h2021-12-1312 某些藥物的消除有限速因素, 當濃度很高時只能限速消除,不能按濃度比例消除,稱為“非線性藥代” 其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其藥代學特征是其藥代學特征是:靜注的靜注的lnC-T曲線曲線 開始血藥濃度呈曲線下降開始血藥濃度呈曲線下

6、降,后來逐漸轉成直線后來逐漸轉成直線 其藥代參數(shù)是其藥代參數(shù)是: Vm 最大消除速率最大消除速率,反映限速時的消除速率反映限速時的消除速率 Km 米氏常數(shù)米氏常數(shù),反映曲線轉變中點的血藥濃度反映曲線轉變中點的血藥濃度非線性消除動力學模型2021-12-1313ln C-T曲線C-T曲線線性線性C-T圖上恒圖上恒為曲線為曲線線性線性lnC-T圖上圖上恒為直線恒為直線非線性非線性 lnC-TlnC-T圖上圖上曲線為主曲線為主, ,低段低段趨趨直線直線非線性非線性 C-T圖上圖上直線為主直線為主,低段趨曲線低段趨曲線2021-12-1314線性或非線性動力學的比較 線性線性 非線性非線性AUC AU

7、C 與劑量呈直線關系與劑量呈直線關系 與劑量呈曲線關系與劑量呈曲線關系 與劑量呈正比與劑量呈正比 與劑量呈超比例增加與劑量呈超比例增加T T1/21/2 基本不變基本不變 大劑量時大劑量時, ,T1/2T1/2延長延長Cmax Cmax 與劑量基本呈正比與劑量基本呈正比 與劑量呈超比例增加與劑量呈超比例增加模型模型 房室模型房室模型 米氏方程模型米氏方程模型動力學動力學 一級動力學一級動力學 非線性動力學非線性動力學 先零級先零級, ,后一級后一級 C-TC-T圖圖 曲線曲線 先直線后曲線先直線后曲線lnC-TlnC-T圖圖 直線直線 先曲線后直線先曲線后直線藥物藥物 多數(shù)藥物多數(shù)藥物 少數(shù)藥

8、物少數(shù)藥物2021-12-1315吸收 AUC 反映吸收程度、Ka反映吸收速度分布 Vd 是表觀分布容積. Vd接近0.1 L/kg說明藥物主要在血中 Vd1 L/kg則說明該藥有臟器濃集現(xiàn)象消除 包括排泄及代謝, ke,是消除速率常數(shù) t1/2,t1/2,CL反映藥物的消除速度.尿排率 過大者,腎功能不佳時應注意減量或延時 過小者,提示代謝為主,肝功不佳時慎用 該藥易出現(xiàn)藥物相互干擾,聯(lián)用時應注意個體差異 AUC,Vd及t1/2的變異系數(shù)大于50%者, 臨床用藥時應注意劑量調控.藥代動力學參數(shù)及其意義2021-12-1316血藥濃度-時間曲線下面積：（area under concentra

9、tion-time curve, AUC）它可由積分求得，最簡便的計算方法是梯形法，也可用樣條函數(shù)法求得。AUC0t AUC0 = AUC0t+Ct/Z AUC0它是計算藥物絕對生物利用度和相對生物利用度的基礎數(shù)值。藥代動力學參數(shù)2021-12-1317051 0AUC*AUCAUC*+AUC+四種四種AUC2021-12-1318AUC*AUCAUC*+AUC+四種曲線下面積 AUCCmax,TmaxCp,Tp2021-12-1319AUC的計算2021-12-1320表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）：A= VdCVd=Aiv/C0Vd=

10、A/(AUCKe)VZVSS或者VZ/FVSS/F常見參數(shù)-表觀分布容積2021-12-1321 C = D / Vd Vd = D / C Vd = C = D / Vd Vd = D / C Vd = 體內藥量體內藥量/ /血中濃度血中濃度 動物體重動物體重1010kgkg A A藥藥1010mg iv,mg iv,血濃血濃 1 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 藥物全身分布藥物全身分布 B B藥藥1010mg iv,mg iv,血濃血濃1010mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 藥

11、物只在血中藥物只在血中 C C藥藥1010mg iv,mg iv,血濃血濃 0.1 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 藥物濃集到某臟器藥物濃集到某臟器 實際上實際上1010kgkg動物不可能是動物不可能是1 1L L或或100100L L的容積的容積, ,故稱故稱”表觀分布容積表觀分布容積”Vd 表觀分布容積表觀分布容積2021-12-1322常見參數(shù)-生物半衰期生物半衰期（biological half-life, t1/2）：這個參數(shù)只是由測定血漿或血清濃度（表觀血漿或血清）的衰變來求出。t1/2=0.693/Ke2021-12-

12、1323 C-T曲線曲線lnC-T曲線曲線 一室一室( (少見少見) ) 二室二室( (多數(shù)藥物多數(shù)藥物) ) 三室三室( (與內源物相近者與內源物相近者) ) 決定用藥間隔的半衰期決定用藥間隔的半衰期: : 一室一室t t1/21/2, ,二室二室t t1/21/2, ,三室三室t t1/21/2 現(xiàn)主張統(tǒng)一用現(xiàn)主張統(tǒng)一用t t1/2z 1/2z 終末半衰期終末半衰期2021-12-1324體內總清除率（total body clearance, TBCL, Cl）：等于代謝清除率加腎清除率。TBCL=A/AUC常見參數(shù)-體內總清除率2021-12-1325F=(Div AUCoral / Doral AUCiv) 100%Fr=(Dstandard AUCtest / Dtest AUCstandard) 100%A=Ke Vd AUC生物利用度（bioavailability, F)：常見參數(shù)-生物利用度2021-12-1326平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（average steady stateconcentration, Cav(ss)：Cav(ss)=AUC/tCav(ss)=FD/(Ke Vd t)常見參數(shù)-平均穩(wěn)態(tài)血藥