藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷

1、藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評價是藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中最關(guān)鍵和最困難的問 題，至今仍無統(tǒng)一的國際性的評價標準，大體上可分微觀評價和宏觀評價。所謂 微觀評價是指具體的某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的判斷，即個案因果關(guān)系判斷；所謂宏觀評價是指通過運用流行病學(xué)的研究手段和方法來驗證或駁斥某 一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的假說。因果關(guān)系評定(A4-1-1)從醫(yī)學(xué)角度講，因果評定是各種診斷方法的運用。 即對該病人的問題由該藥引起的可能性有多大？的醫(yī)學(xué)回答 。注意因果關(guān)系評定 與因果關(guān)系的流行病學(xué)方法的區(qū)別：流行病學(xué)涉及的是人群，而因果關(guān)系評定主 要是個例報告。另外，流行病學(xué)著重的是聯(lián)系

2、的特異性和聯(lián)系的程度，而在因果關(guān)系評定中，根據(jù)有無其他誘發(fā)因素來推斷特異性，而聯(lián)系的強度主要由去激 發(fā)(A4-1-2-1-1)(dechallenge)與再激發(fā)(rechallenge) 的結(jié)果得出。因果關(guān)系評定中最重要的因素(A4-1-2)藥物不良事件個例報告的因果關(guān)系評定與5個方面的資料特別有關(guān)。相關(guān)的聯(lián)系(A4-1-2-1)是預(yù)期的不良反應(yīng)嗎？ (A4-1-2-2)特殊的臨床或 病理癥狀(A4-1-2-3)已排除了其他原因？ (A4-1-2-4) 病人的特點(A4-1-2-5)(A4-1-2-1)藥物暴露的時間(A4-1-2-1-1) 部位(A4-1-2-1-2)再暴露(A4-1-2-1

3、-3)劑量(A4-1-2-1-4)(A4-1-2-1-1)藥物暴露的時間相關(guān)不良事件是否真的在用藥后出現(xiàn)，停藥后藥物不良事件是否消失。后者即稱 為去激發(fā)(dechallenge)實驗。當撤藥后，藥物不良事件的嚴重程度有明顯減 輕，即為去激發(fā)陽性。不可逆轉(zhuǎn)的不良反應(yīng)很少，但組織損傷比功能性疾患恢復(fù) 的時間更長。(A4-1-2-1-2) 部位假如藥物不良事件發(fā)生在皮膚，且藥物乂是局部治療，相關(guān)性就好。同樣, 注射部位的疼癰可能與注射的藥物有關(guān)，而不大會是全身作用的結(jié)果。1(A4-1-2-1-3) 再暴露(reexposure)再暴露，即通常指的再激發(fā)(rechallenge),某一不良反應(yīng)發(fā)生后，

4、為確證 而再次使用該藥，看該不良反應(yīng)是否再發(fā)生。再暴露既可能是偶然的，也可能是 有意進行的。當有可能進行且為倫理道德所接受時，應(yīng)盡可能進行激發(fā)實驗，尤 其在認為藥物為病人所必需時；如可能造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，就不能進行該項實 驗。當重新應(yīng)用同樣劑量的該藥時，應(yīng)特別注意不良事件是否會全部再現(xiàn)并以同 樣的程度，尤其是一些客觀指標的全部再現(xiàn)？如果重新用藥后不良事件只是部分 再現(xiàn)，再激發(fā)就不能認為是陽性，而僅是提示。當然也不能稱陰性，因為不能說 再現(xiàn)不良事件已完全失敗。而且注意：再暴露必須給同樣的劑量，并有足夠的療程。只有在藥物不良事件明顯 已提早再現(xiàn)的情況下，療程才能比以前縮短。再暴露之前的中斷用藥時

5、間必須足 以使藥物完全消除,必須長丁藥物不良事件完全消散所需的時間。當不良事件純粹是主觀感覺時，再激發(fā)一般是無用的，且還可能誤導(dǎo)， 除非能進行雙盲和安慰劑對照。(A4-1-2-1-4) 劑量除了考慮使用的總劑量(或療程)，也應(yīng)考慮每次使用的劑量：有些病人也許會依自己的感覺修改劑量,因此弄活病人使用的實際劑量至關(guān) 重要。必要時可抽取病人血樣測定血藥濃度。(A4-1-2-2)是預(yù)期的不良反應(yīng)嗎？癥狀能否為藥物的藥理作用解釋；是否有其他方面的數(shù)據(jù)支持這種聯(lián)系,如以往的病例或是類似藥物曾出 現(xiàn)相似的問題。如果事件是已知的或是預(yù)期的藥物反應(yīng)，藥物是不良事件的原因的機會就 大：在這種情況下，藥物不良事件純

6、粹就是不良反應(yīng)。(A4-1-2-3)特殊的臨床或病理癥狀有些藥物相關(guān)事件具有特殊的癥狀，如心得寧引起的眼-粘膜-皮膚綜合征, 美西麥角引起的腹膜后纖維化等。這些癥狀在日常的醫(yī)療中很少發(fā)生，且強烈表 明是外界因素的作用，病例的這種特點，提示藥物可能在起作用。(A4-1-2-4)已排除了其他原因？(1) 關(guān)丁其他藥物，病人有時會遺忘應(yīng)用過的藥物，尤其是家庭備用的，如 一般的止癰藥、非處方藥、婦女的口服避孕藥等，中草藥、茶制品也應(yīng)注意。(2) 關(guān)丁疾病的自然進程，不能只考慮到藥物正在治療的疾病，還應(yīng)考慮到其他的原先就有的，以及并發(fā)的疾病。不管用藥情況怎樣，疾病總有其自然變化, 有時日常生活中沒有明顯

7、的藥物治療或其他的因素，也會有輕微的不良反應(yīng)。(A4-1-2-5) 病人的特點有些習(xí)慣、經(jīng)歷、家族史，甚至可能是生活方式的信息，也可能有助丁解釋 藥物不良事件的發(fā)生。諸如飲灑、用藥，既往過敏史，既往疾病史等都可能有特 殊的相關(guān)性；同時尚應(yīng)了解病人以往用該藥有否出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。因果關(guān)系評定的方法(A4-1-3)總體判斷(A4-1-3-1) 標準化評價(A4-1-3-2)(A4-1-3-1)總體判斷也即憑老經(jīng)驗作出判斷藥物引起不良事件的可能性大小。其過程大致概括為：評估者試圖考慮到所有引起藥物不良反應(yīng)的因素，在腦 海中把這些因素排列起來，根據(jù)相對重要性大小進行權(quán)衡，最后得出有關(guān)藥物引 起該事件可能

8、性大小的結(jié)論。一般，專家的總體判斷結(jié)果較為可信。在藥物不良 反應(yīng)監(jiān)察的初期階段，即六十年代初至七十年代是藥物不良反應(yīng)判斷的唯一方 法。優(yōu)點：-判斷過程簡單-易丁進行缺點：-重現(xiàn)性差，不同的觀察者之間，甚至同一觀察者在不同的時間所得出的 結(jié)論可能不一致；-判斷過程無法解釋；-正確性與判斷者的專業(yè)水平和經(jīng)驗而定；-衡量標準不一致(同一事件，有人評為可能，有人評為很可能)。(A4-1-3-2) 標準化評價(Standardized Assessment)是利用影響藥物與不良事件之間因素，設(shè)置相應(yīng)的問題，根據(jù)對問題的不同 回答計以不同的分值，再根據(jù)所得總分向概率范疇的定量估計轉(zhuǎn)換，評出不良事 件與藥物

9、的相關(guān)程度：肯定、很可能、可能、可疑等 4個等級。七十年代中期和八十年代后期成為藥物不良反應(yīng)因果評價方法的主流，目前仍在繼續(xù)使用。標準化評價通常包括的問題-藥物不良事件與用藥的時間關(guān)系；-有否引起藥物不良事件的其他因素；-有否類似反應(yīng)的報道；-撤藥反應(yīng)；-激發(fā)反應(yīng)優(yōu)點：-判斷過程活晰可見；-結(jié)論的重現(xiàn)性和正確性較總體判斷提高缺點：,對各I可題的回答仍需臨床經(jīng)驗和主觀判斷；-不能用丁不可逆轉(zhuǎn)反應(yīng)的評價；-運用時相對不便(需特定的表格或問卷)目前尚無能為各方廣泛接受的國際性因果評定的共同標準，已知的 20多種 方法可分為以下3類。將藥物不良事件分類為各種等級的規(guī)則系統(tǒng)(A4-1-3-2A)因果等級

10、計分的規(guī) 則系統(tǒng)(A4-1-3-2B).貝葉斯概率法(A4-1-3-2C)(A4-1-3-2A)將藥物不良事件分類為各種等級的規(guī)則系統(tǒng)有下述等級，1)肯定或確實有關(guān)；2)很可能有關(guān)；3)可能有關(guān)；4)很可能無 關(guān)；5)肯定無關(guān)等。此外，對需要更多的數(shù)據(jù)才能作評定的藥物不良事件，還需 有一個不能區(qū)分的或是條件的等級。每種藥物不良事件等級的劃分都是通過樹型 分析方法來進行的。已發(fā)表的有Irey , Karsh和Lasagna,以及J. Jones研制 的 FDA方法。(A4-1-3-2A-1)(A4-1-3-2A-1)FDA藥物不良反應(yīng)評判方法要求回答 4個基本問題，即:(1) 事件發(fā)生的時間順序

11、是否合理？(2) 停藥后病人是否有改善？(3) 再激發(fā)，事件是否重現(xiàn)？(4) 事件是否能被病人臨床狀況的特點解釋？事件是否與藥物應(yīng)用有合理的時間關(guān)系？否T因果關(guān)系考慮是非直接的I是是否進行藥物的去激發(fā)？否T因果關(guān)系考慮可能I是去激發(fā)后事件是否減輕？否T因果關(guān)系考慮可能J是 J是是否進行再激發(fā)？否T事件是否能由當前的臨床狀況引起？否T因果關(guān)系考慮可能I是再激發(fā)后，反應(yīng)或事件是否再現(xiàn)？否T因果關(guān)系考慮可能I是因果關(guān)系考慮為高度很可能藥物與事件之間因果關(guān)系判斷FDA規(guī)則(樹型分析法)該法不適合評定不可逆轉(zhuǎn)的藥物反應(yīng)，因為去激發(fā)總是陰性，也不可能進行 再激發(fā)。(A4-1-3-2B)因果等級計分的規(guī)則系

12、統(tǒng)即以分數(shù)作為評價藥物與事件因果相關(guān)的程度。該法對一系列與上述樹型分 析法中相似的問題進行回答，根據(jù)不同的回答予以不同分值，再進而劃分因果等級。也即標準化評價E已發(fā)表的有：Kramer等的方法，Naranjo方法(A4-1-3-2B-1),Venulet等的方法，法國官方藥物警戒機構(gòu)采用的方法，以及我國衛(wèi)生部 推薦的方法(A4-1-3-2B-2)(A4-1-3-2B-1)Naranjo的 APSi分法Naranjo的 APSi分法(Adverse drug reaction Probability Scale) Naranjo, 1981是否不知道1. 以前有類似的報道嗎？+1 0 02. 不

13、良事件是在應(yīng)用可疑藥物之后出現(xiàn)的嗎？+2 -1 03. 當撤藥后或應(yīng)用特定的對抗藥后不良反應(yīng)有所好轉(zhuǎn)嗎？ +1 0 04. 當再次用藥后，不良反應(yīng)乂出現(xiàn)嗎？+2 -1 05. 有其他非藥物因素可引起該不良反應(yīng)嗎？-1 +2 06. 使用安慰劑后，不良反應(yīng)再次出現(xiàn)嗎？-1 +1 07. 藥物血(或其他體液)濃度達到中蠹濃度了嗎？+1 0 08. 增加(或減少)藥物劑量，不良反應(yīng)加重(或減 輕)嗎？ +1 0 09. 病人以前暴露丁該藥或同類藥有類似的反應(yīng)嗎？ +1 0 010. 該不良事件可被其他客觀證據(jù)證明嗎？+1 0 0總分判斷標準：總分9肯定；5-8很可能；4-7可能；4可疑E(A4-1-

14、3-2B-2)我國衛(wèi)生部推薦的方法我國衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)中心推薦的評分法我國衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)中心推薦的評分法(1994 年版)根據(jù)對以下5個問題的回答：1. 開始用藥的時間和不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間有無合理的先后關(guān)系；2. 所懷疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)的類型；3. 所懷疑的不良反應(yīng)是否可用并用藥的作用，病人的臨床狀態(tài)或其他療法 的影響來解釋；4. 停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失；5. 再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng);判定藥物與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系：1 2 3 4 5肯定+ + - + +很可能+ + - +?可能+ + ± ± ?懷疑+ - ±

15、± ?不可能-+ -說明：+ 表小肯定；-表小否定；土表示難以肯定或否定；？表示情況不明(A4-1-3-2C)貝葉斯概率法貝葉斯概率法(Bayesian Approach)S由明尼蘇達大學(xué)理論統(tǒng)計學(xué)家 David Lane丁 1982年首先提出，是一種以不 確定邏輯和貝葉斯概率理論為基礎(chǔ)的藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評價方法，這種方法把藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評價從定性評價階段帶入定量評價階段。在那以后，多 倫多的Nanranjo與魁北克的Hutchinson對該方法的發(fā)展也作了特殊的貢獻。目 前開發(fā)的貝葉斯藥物不良反應(yīng)輔助診斷系統(tǒng) (Bayesian Adverse Reaction Diag

16、nostic Instrument , BARDI)i要由計算機完成概率計算。(A4-2)藥物不良反應(yīng)宏觀評價藥物不良反應(yīng)的宏觀評價是指通過運用流行病學(xué)的研究手段和方法來驗證 或駁斥某一不良事件與藥物之間的因果關(guān)系的假說 。提出不良事件與藥物相關(guān)的 假設(shè)的方法有：差異法(A4-2-1) 協(xié)同法(A4-2-2) 共變法(A4-2-3)類比潔(A4-2-4) 排除 法(A4-2-5)(A4-2-1) 差異法由丁臨床的復(fù)雜性，采用個案藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系判斷方法所確定的藥 物與某不良反應(yīng)之間對應(yīng)的因果關(guān)系，有時僅僅反映了該病例本身，具有特殊 性，一般不能推廣到其他病人。如果這種病例報道多了，通常，

17、從中可形成藥物 與某不良反應(yīng)之間的因果假設(shè)，但仍不能肯定，有待通過嚴密的流行病學(xué)設(shè)計， 調(diào)查研究，對假說進行驗證或駁斥。即使統(tǒng)計學(xué)檢驗有意義，在下肯定結(jié)論時仍 應(yīng)謹慎，尚應(yīng)符合流行病學(xué)的因果半0斷原則(A4-2-6)聯(lián)系的強度(A4-2-7)劑量效應(yīng)關(guān)系(A4-2-8)聯(lián)系的一致性(A4-2-9)聯(lián)系的 特異性(A4-2-10)聯(lián)系的時間性(A4-2-11)聯(lián)系的合理性(A4-2-12)(A4-2-1) 差異法差異法也稱求異法，就是從相同中尋找不同的因素，這種不同的因素就有可 能是引起醫(yī)學(xué)事件的原因。例如有一人群患有心律失常，當應(yīng)用傳統(tǒng)的抗心律失 常藥物無效時，停藥后乂改用胺碘酮，結(jié)果有部分患

18、者不僅原有的心律失常未得 到控制，卻乂發(fā)生了扭轉(zhuǎn)性室速。同屆一組人群，在使用胺碘酮前和后可找出的 不同因素正是胺碘酮，因此，可以假設(shè)胺碘酮會引起扭轉(zhuǎn)性室速。據(jù)此，便可再 作進一步的分析性研究。乂如尼姑極少發(fā)生宮頸癌，她們與普通婦女的差異在丁 性生活，所以懷疑性生活紊亂是否與宮頸癌有關(guān)。£(A4-2-2) 協(xié)同法協(xié)同法也稱求同法。如果在不同的時間、不同的空間或不同人口統(tǒng)計學(xué)的人 群中的某些人出現(xiàn)了同一種醫(yī)學(xué)事件，就可以采用這一方法提出假設(shè)。如某地看節(jié)期間發(fā)生白余名癥狀相同的不明疾病，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)病人均有吃涮羊肉的經(jīng)歷， 后來證明所吃的羊肉有旋毛蟲寄生。(A4-2-3) 共變法共變法乂稱相

19、偕變異法。如果某種醫(yī)學(xué)事件的發(fā)生頻率隨著某種客觀因素的 數(shù)量變動成正比地相應(yīng)變動，那么，這種數(shù)量變動的客觀因素就可能是引起醫(yī)學(xué) 事件的原因。轟動全世界的反應(yīng)停事件就是通過這一方法提出假設(shè)的，研究者們 巧妙地將相關(guān)年代反應(yīng)停的市場銷售信息與醫(yī)學(xué)事件聯(lián)系起來，繪出一個銷售總 量與病例數(shù)的時間分布曲線圖。從兩條曲線的平行起落關(guān)系說明了短肢畸形與反 應(yīng)停的緊密關(guān)系，丁是很有把握地提出了假設(shè)。這種把藥物市場信息引入藥物流 行病學(xué)研究的方法，正在被越來越多的人們所采用。(A4-2-4) 類比法潔類比法乂稱類推法。這種方法是把原因不明的醫(yī)學(xué)事件和另一已十分活楚的 客觀因素進行比較，如有相似之處，說明這種客觀

20、因素可能就是引起醫(yī)學(xué)事件的 原因。例如瑞氏綜合征(Reye's syndrome),雖然從幾項病例研究中，能了解到 服用阿司匹林的兒童中有一部分(報道的比例不等)有該綜合征的表現(xiàn)，但以此提 出假設(shè)，其理由是不夠充分的，后來有人發(fā)現(xiàn)水楊酸中蠹的臨床和組織學(xué)改變很 類似該綜合征，丁是通過邏輯推理提出了假設(shè)。(A4-2-5) 排除法排除法也是一種邏輯推理方法。這種方法是在許多條件相同的人群中采取排 除方法，對已知不可能引起某種醫(yī)學(xué)事件的因素逐一排除，最后保留下來而沒有 任何排除依據(jù)的某一因素可能就是引起醫(yī)學(xué)事件的原因。例如1972年在湖北某農(nóng)村地區(qū)有些夫婦不生孩子，經(jīng)對這一人群進行調(diào)查，把生

21、理性不育或曾作節(jié)育 術(shù)和服用避孕藥的夫婦除外，發(fā)現(xiàn)余下的不育夫婦并未服用過影響生育的任何藥 物，唯獨值得注意的是，這些夫婦有吃生棉油的現(xiàn)在史。后經(jīng)研究證實生棉油中 的棉酚有殺滅精子的作用并影響男、女雙方生殖系統(tǒng)的正常發(fā)育。流行病學(xué)的因果判斷原則(A4-2-6)任何因果關(guān)系必有其內(nèi)在聯(lián)系，而內(nèi)在聯(lián)系是靠一些相關(guān)因素連結(jié)起來的。 因此，在判定因果關(guān)系時一定要以這些相關(guān)因素作依據(jù)，也就是說，首先要考慮 假設(shè)的因與實際上的果之間是否存在著相關(guān)性£聯(lián)系的強度(A4-2-7)評估因果聯(lián)系的強度，可以通過相對危險度 (RR)和比值比(OR)來表達，RR 是藥物暴露組藥物不良反應(yīng)的危險度(發(fā)生率)除

22、以非暴露組藥物不良反應(yīng)的危 險度(發(fā)生率)。聯(lián)系的強度越大，形成因果關(guān)系的可能性也越大。如因選擇性偏 倚而不能計算出測定RR所必須的頻率或出現(xiàn)無相關(guān)的假象時,為了測定RR的估 計值，可以應(yīng)用OR當暴露組病人的藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)率逐漸下降到罕見水 平時，OR越來越接近RR大于1的值表小與藥物暴露有關(guān)的危險度上升，小 于1則表示下降。劑量效應(yīng)關(guān)系(A4-2-8)劑量增加的意義并非僅指投與病人用藥量的實際增加 ，而是以3個途徑表達 出來的：投與了增大的藥量；個體存在較大的生物利用度；用藥時間持續(xù) 延長。以上任何一種或一種以上的途徑都代表著加大了的用藥劑量。當我們在加 大可疑藥物劑量的同時，其危險度也

23、隨之上升，就可以說這種現(xiàn)象具有劑量效應(yīng) 關(guān)系。如果能以劑量效應(yīng)曲線顯示出效應(yīng)隨劑量增加而加大的生物學(xué)階梯圖象， 就說明可能存在因果聯(lián)系。確定實際的暴露劑量既不能唯一依據(jù)數(shù)據(jù)庫的記錄， 也不能僅憑病歷記載和處方檢索，因為病人的依從性不佳很可能造成劑量增加的 假象。除非有客觀證據(jù)能說明病人確實攝取了處方的加大劑量，否則，劑量效應(yīng) 關(guān)系是難以成立的。但當尚未肯定劑量效應(yīng)關(guān)系時，并不一定就能排除可能存在 的因果關(guān)系，因為量效關(guān)系并不是因果關(guān)系的唯一依據(jù)。聯(lián)系的一致性(A4-2-9)如果不同的研究者、不同的研究方法、或在不同的人群中對某一藥物引起某 醫(yī)學(xué)事件所進行的研究均能獲得類似的結(jié)果，就會增加這種聯(lián)系的可靠性程度。 這種在聯(lián)系上的一致性就是因果聯(lián)系的可重復(fù)性；當一研究結(jié)果不具有可重復(fù)性 時，其結(jié)果可能就屆于假陽性。當某一可疑藥物導(dǎo)致某種醫(yī)學(xué)事件的因果聯(lián)系被不同的研究者評估時，由于 各個研究者所征集到的病例數(shù)太少，可能造成研究結(jié)果互不一致，或者把握度(檢 驗效能)不足以證