第十一章第二講

1、第三節(jié)第三節(jié) 包合物包合物 包合技術(shù)包合技術(shù): :一種分子被包嵌于另一種分子的一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物包合物的技術(shù)。的技術(shù)。 包合物包合物主分子主分子（host molecule）客分子客分子(guest molecule)包合物的特點(diǎn)包合物的特點(diǎn)可提高藥物穩(wěn)定性可提高藥物穩(wěn)定性前列腺素前列腺素提高藥物生物利用度提高藥物生物利用度伊曲康唑伊曲康唑防止揮發(fā)性成分揮發(fā)防止揮發(fā)性成分揮發(fā)陳皮油陳皮油液體藥物微粉化液體藥物微粉化降低藥物刺激性降低藥物刺激性吡羅昔康吡羅昔康掩蓋藥物的不良味道掩蓋藥物的不良味道大蒜油大蒜油 包合物的類型包合物的類型: : 管狀包合

2、物：是由一管狀包合物：是由一種分子構(gòu)成管狀或筒形空洞種分子構(gòu)成管狀或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中骨架，另一種分子填充其中而成。尿素、環(huán)糊精、硫脲、而成。尿素、環(huán)糊精、硫脲、去氧膽酸等均能與客分子形去氧膽酸等均能與客分子形成管狀包合物成管狀包合物。 層狀包合物層狀包合物 某些表面活性劑能形成層狀的膠團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)某些表面活性劑能形成層狀的膠團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)入膠團(tuán)時(shí)就構(gòu)成了層狀包合物。入膠團(tuán)時(shí)就構(gòu)成了層狀包合物。 例如月桂酸鉀使乙苯增溶時(shí)，乙苯可存在于表例如月桂酸鉀使乙苯增溶時(shí)，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。籠狀包合物籠狀包合物 是客分子進(jìn)

3、入由幾個(gè)是客分子進(jìn)入由幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成的包合物。格中而成的包合物。 其空間完全閉合且包其空間完全閉合且包接過程為非化學(xué)結(jié)合，接過程為非化學(xué)結(jié)合，包合物的形成主要取包合物的形成主要取決于主分子和客分子決于主分子和客分子的大小的大小。 二、包合材料核酸核酸膽酸膽酸淀粉淀粉纖維素纖維素蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)環(huán)糊精及其衍生物環(huán)糊精及其衍生物包合物的主分子包合物的主分子1. 環(huán)糊精環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)由環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)由6個(gè)以上葡萄糖通個(gè)以上葡萄糖通過過-1，4糖苷鍵連接而成的一種環(huán)糖苷鍵連接而成的一種環(huán)狀低聚糖化合物。狀低聚糖化合物。-CD -CD -CD三種CD的基本性質(zhì)項(xiàng)項(xiàng) 目目-C

4、D-CD-CD葡萄糖單體數(shù)葡萄糖單體數(shù)678空穴內(nèi)徑空穴內(nèi)徑0.45-0.6nm 0.7-0.8nm0.85-1.0nm空穴體積空穴體積17.6nm34.6nm51.0nm25D（H2O）+150.5+162.5+177.4溶解度（溶解度（g/L,25）14518.5232結(jié)晶形狀結(jié)晶形狀針狀針狀棱柱狀棱柱狀梭柱狀梭柱狀溫度溫度()25406080100水溶解度水溶解度(g/L)18.53780183256-CD不同溫度的水中溶解度不同溫度的水中溶解度1. 環(huán)糊精1. 環(huán)糊精-CD-CD 中空?qǐng)A桶狀中空?qǐng)A桶狀 空穴內(nèi)部呈疏水性空穴內(nèi)部呈疏水性開口處為親水性開口處為親水性立體結(jié)構(gòu)立體結(jié)構(gòu)（1）親

5、水性衍生物（2）疏水性衍生物2. 環(huán)糊精衍生物羥丙基甲基磺丁基乙基苯基難溶性藥物的包合材料難溶性藥物的溶解度水溶性藥物的包合材料水溶性藥物的溶解度 緩釋性 -環(huán)糊精的衍生物環(huán)糊精的衍生物 環(huán)糊精孔徑大小不同，它們分別可選擇容納體積大小與其空腔匹配的客分子，這樣形成的包合物比較穩(wěn)定 因環(huán)糊精空腔是疏水的，客分子的非極性越高，越易被包合。 一些客分子與環(huán)糊精的羥基可形成氫鍵，增加了包合物的穩(wěn)定性。 三、包合作用的影響因素 客分子客分子極性極性主客分子主客分子大小大小 氫鍵氫鍵影響包合技術(shù)制備的因素因素因素包合方法包合方法 包合溫度，包合溫度，攪拌速率，攪拌速率，攪拌時(shí)間，攪拌時(shí)間，干燥方法干燥方法

6、 藥物：糊精藥物：糊精1:1藥物：糊精藥物：糊精1:2四、-CD包合物的制備方法 常用制備方法常用制備方法 -CD包合物包合物飽和水溶液法飽和水溶液法超聲法超聲法研磨法研磨法冷凍干燥法冷凍干燥法噴霧干燥法噴霧干燥法其他其他1.飽和水溶液法 水中溶解度小或難溶性藥物直接析出水中溶解度大的藥物（加有機(jī)溶劑）舉例：吲哚美辛- -CD的制備包合物包合物CDCD飽和水溶液飽和水溶液客分子藥物客分子藥物攪拌混合攪拌混合30min30min以上以上過濾過濾干燥干燥1.飽和水溶液法舉例：吲哚美辛舉例：吲哚美辛- -CD的制備的制備稱取吲哚美辛稱取吲哚美辛1.25g，加，加25ml乙醇，微溫使溶解，乙醇，微溫使

7、溶解，滴入滴入500ml、75 的的-CD的飽和水溶液中，攪拌的飽和水溶液中，攪拌30min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，停止加熱，繼續(xù)攪拌5小時(shí)，得白色沉淀，小時(shí)，得白色沉淀，室溫靜置室溫靜置24小時(shí)，濾過，干燥即得。小時(shí)，濾過，干燥即得。 如: 維A酸- -CD 2.2.研磨法研磨法 低溫干燥低溫干燥-CD中加入中加入25倍量水研勻倍量水研勻充分研磨成糊狀充分研磨成糊狀洗凈洗凈加藥物加藥物 干燥即得干燥即得 對(duì)易溶于水的包合物,而且在干燥過程中容易分解或變色者，可用冷凍干燥法，所得成品較為疏松，溶解度好。 如將氟脲嘧啶制成CD包合物后制成干糖漿，增加藥物口服的生物利用度。3.3.冷凍干燥法冷凍干燥

8、法 適用于難溶性、疏水性藥物，遇熱性質(zhì)較穩(wěn)定的藥物,可增加藥物溶解度、提高生物利用度。 如地西泮的-CD包合物。4.4.噴霧干燥法噴霧干燥法5.5.超聲波法超聲波法包合物包合物 CD CD飽和水溶液飽和水溶液客分子藥物客分子藥物混合混合超聲超聲沉淀沉淀過濾過濾干燥干燥五、包合物的驗(yàn)證五、包合物的驗(yàn)證1.1.相溶解度法相溶解度法2.X2.X射線衍射法射線衍射法3.3.熱分析法熱分析法4.4.紅外光譜法紅外光譜法1 1. .相溶解度法相溶解度法 溶出度法不僅用于包合物的生成，也可以證實(shí)或溶出度法不僅用于包合物的生成，也可以證實(shí)或評(píng)價(jià)形成包合物的增溶效果，其方法是通過繪制評(píng)價(jià)形成包合物的增溶效果，其

9、方法是通過繪制溶解度曲線進(jìn)行判斷。溶解度曲線進(jìn)行判斷。 通過測(cè)定藥物在不同濃度的環(huán)糊精溶液中的溶解通過測(cè)定藥物在不同濃度的環(huán)糊精溶液中的溶解度，繪制溶解度曲線。以藥物濃度為縱坐標(biāo)，環(huán)度，繪制溶解度曲線。以藥物濃度為縱坐標(biāo)，環(huán)糊精濃度為橫坐標(biāo)作相溶解度圖。從曲線上判斷糊精濃度為橫坐標(biāo)作相溶解度圖。從曲線上判斷是否生成包合物。是否生成包合物。 2.X-2.X-射線衍射法射線衍射法 X-X-射線衍射法是一種鑒定晶體化合物的常用射線衍射法是一種鑒定晶體化合物的常用技術(shù)，各晶體物質(zhì)在相同的角度處具有不同技術(shù)，各晶體物質(zhì)在相同的角度處具有不同的晶面間距，從而顯示衍射峰。的晶面間距，從而顯示衍射峰。 圖圖1

10、8-11 NAP及其及其-CD的包合物等的的包合物等的X-射線譜射線譜 1.NAP 2.-CD 3.機(jī)械混合物機(jī)械混合物 4.包合物包合物例如，在萘普生（例如，在萘普生（NAPNAP）的包合物鑒定中，機(jī)械的包合物鑒定中，機(jī)械混合物顯示了萘普生和混合物顯示了萘普生和-CD-CD的衍射譜重疊，而的衍射譜重疊，而包合物的衍射峰很少、包合物的衍射峰很少、強(qiáng)度小且很寬，從而表強(qiáng)度小且很寬，從而表明：該包合物是無(wú)定形明：該包合物是無(wú)定形狀態(tài)，包合物已經(jīng)形成狀態(tài)，包合物已經(jīng)形成（如圖（如圖18-1118-11所示）。所示）。 3.3.熱分析法熱分析法 熱分析法中包括差熱分析法（熱分析法中包括差熱分析法（DT

11、ADTA）和差示掃描量）和差示掃描量熱法（熱法（DSCDSC）是鑒定是否形成了包合物的常用檢測(cè)）是鑒定是否形成了包合物的常用檢測(cè)方法。方法。 鑒定時(shí)測(cè)定客分子藥物、環(huán)糊精、包合物、物理混鑒定時(shí)測(cè)定客分子藥物、環(huán)糊精、包合物、物理混合物各自的合物各自的DTADTA曲線，由曲線，由DTADTA曲線上的吸收峰及溫差曲線上的吸收峰及溫差的變化可顯示包合物是否形成。的變化可顯示包合物是否形成。 4.4.紅外光譜法紅外光譜法 紅外光譜法是比較藥物包合前后在紅外區(qū)吸收的紅外光譜法是比較藥物包合前后在紅外區(qū)吸收的特征，根據(jù)吸收峰的變化情況（吸收峰的降低、特征，根據(jù)吸收峰的變化情況（吸收峰的降低、位移或消失），

12、證明藥物與環(huán)糊精產(chǎn)生的包合作位移或消失），證明藥物與環(huán)糊精產(chǎn)生的包合作用，并可確定包合物的結(jié)構(gòu)。用，并可確定包合物的結(jié)構(gòu)。 可以分別做藥物、環(huán)糊精、二者機(jī)械混合物和包可以分別做藥物、環(huán)糊精、二者機(jī)械混合物和包合物的紅外吸收光譜并進(jìn)行比較。該法主要用于合物的紅外吸收光譜并進(jìn)行比較。該法主要用于含羰基藥物的包合物檢測(cè)。含羰基藥物的包合物檢測(cè)。食品工業(yè)食品工業(yè) 藥劑學(xué)藥劑學(xué) 香料香料化妝品化妝品殺蟲劑殺蟲劑-CD包合物的應(yīng)用 第四節(jié)第四節(jié) 微粒微粒一一 概述概述微囊微囊: :利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼，利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼，將液體或固體藥物包裹成直徑將液體或固體藥物

13、包裹成直徑1-5000um1-5000um的微小藥庫(kù)的微小藥庫(kù)型膠囊。型膠囊。 微囊的組成：囊芯物和囊材（殼）微囊的組成：囊芯物和囊材（殼） 微球微球: : 是使藥物溶解（或分散于）高分子材料骨架是使藥物溶解（或分散于）高分子材料骨架中所制成的骨架型微小球狀實(shí)體。中所制成的骨架型微小球狀實(shí)體。微囊和微球粒徑同屬微米級(jí)，統(tǒng)稱微粒微囊和微球粒徑同屬微米級(jí)，統(tǒng)稱微粒微囊化目的微囊化目的掩蓋藥物的不良?xì)馕杜c口味掩蓋藥物的不良?xì)馕杜c口味提高藥物的穩(wěn)定性提高藥物的穩(wěn)定性防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性使液態(tài)藥物固態(tài)化便與應(yīng)用與貯存使液態(tài)藥物固態(tài)化便與應(yīng)用與貯存減少?gòu)?fù)

14、方藥物的配伍變化減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化可制備緩釋或控釋制劑可制備緩釋或控釋制劑使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包裹可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包裹藥物微囊化發(fā)展歷程藥物微囊化發(fā)展歷程微囊化技術(shù)的進(jìn)展可分為三個(gè)階段。微囊化技術(shù)的進(jìn)展可分為三個(gè)階段。 第一階段：第一階段：7070年代主要應(yīng)用的是粒徑為年代主要應(yīng)用的是粒徑為5m5m2mm2mm的微囊。的微囊。 第二階段：第二階段：8080年代出現(xiàn)了年代出現(xiàn)了l l10m10m的微粒和的微粒和10101000nm1000nm的納米粒等第二代產(chǎn)品。其非胃腸道給的納米粒等第二代產(chǎn)品。其非

15、胃腸道給藥時(shí)，被器官或組織吸收能顯著延長(zhǎng)藥效、降低藥時(shí)，被器官或組織吸收能顯著延長(zhǎng)藥效、降低毒性、提高活性和生物利用度。毫微粒可以靠細(xì)毒性、提高活性和生物利用度。毫微?？梢钥考?xì)胞吞噬而將藥物帶入細(xì)胞內(nèi)。胞吞噬而將藥物帶入細(xì)胞內(nèi)。第三階段：靶向作用的微?；蚣{米粒出現(xiàn)。第三階段：靶向作用的微粒或納米粒出現(xiàn)。靶向制劑有多種方法，有的主要基于被動(dòng)靶向，如靶向制劑有多種方法，有的主要基于被動(dòng)靶向，如靠微粒大小而被肝、脾、肺及其它器官的細(xì)胞吞噬或靠微粒大小而被肝、脾、肺及其它器官的細(xì)胞吞噬或被毛細(xì)血管所截留，有的靠主動(dòng)靶向，包括在微粒表被毛細(xì)血管所截留，有的靠主動(dòng)靶向，包括在微粒表面結(jié)合帶電基團(tuán)、極性或非

16、極性基團(tuán)或單克隆抗體面結(jié)合帶電基團(tuán)、極性或非極性基團(tuán)或單克隆抗體也可以結(jié)合磁導(dǎo)向物質(zhì)形成物理靶向。也可以結(jié)合磁導(dǎo)向物質(zhì)形成物理靶向。藥物微囊化發(fā)展歷程藥物微囊化發(fā)展歷程 近年采用微囊化技術(shù)的藥物已有近年采用微囊化技術(shù)的藥物已有100100多種，如解熱多種，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌藥以鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌藥以及診斷用藥等。上市的微囊化商品有紅霉素片、及診斷用藥等。上市的微囊化商品有紅霉素片、胡胡蘿卜素片等。蘿卜素片等。 近近1010年報(bào)道得較多的是多肽蛋白類、酶類年報(bào)道得較多的是多肽蛋白類、酶類( (包括疫包括疫苗苗) ) 和激素類藥物的微囊化。這對(duì)

17、微囊化研究及應(yīng)用和激素類藥物的微囊化。這對(duì)微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進(jìn)作用。都起了很大的促進(jìn)作用。藥物微囊化發(fā)展歷程藥物微囊化發(fā)展歷程1囊心物囊心物 囊心物除主藥外可以包括提高微囊化質(zhì)量而加入附囊心物除主藥外可以包括提高微囊化質(zhì)量而加入附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑、改善囊膜可塑性的增塑劑等。促進(jìn)劑、改善囊膜可塑性的增塑劑等。不同工藝條件對(duì)囊心物的要求：不同工藝條件對(duì)囊心物的要求：相分離凝聚法相分離凝聚法時(shí)囊心物一般不應(yīng)是水溶性的，時(shí)囊心物一般不應(yīng)是水溶性的，界面縮聚法界面縮聚法則要求是水溶性的則要求是水溶性的二、微

18、球和微囊的載體材料Materials for encapsulation 2載體材料 一般要求是：（1）性質(zhì)穩(wěn)定；（2）有適宜的釋放速率；（3）無(wú)毒、無(wú)刺激性；（4）能與主藥配伍，不影響藥物的含量測(cè)定；（5）有一定的強(qiáng)度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、滲透性、溶解性等。二、微球和微囊的載體材料Materials for encapsulation （一）天然高分子材料 無(wú)毒、穩(wěn)定、成膜性好。 明膠 gelatin：平均分子量1.5至2.5萬(wàn)的混合物 水溶性蛋白 酸水解的明膠為A型明膠 等電點(diǎn)7-9 堿水解的明膠為B型 等電點(diǎn)4.7-5 明膠可生物降解，幾乎無(wú)抗原性 常用量20-100g/L

19、 二、微球和微囊的載體材料Materials for encapsulation 阿拉伯膠Arabica acacia 系由糖苷酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成。 常與明膠等量配合, 作囊材的用量20-100 g/L，也可與白蛋白配合作復(fù)合材料。 殼聚糖 Chitosan 由甲殼素脫乙酰化制得的一種天然聚陽(yáng)離子多糖。 可溶于酸或酸性溶液，無(wú)毒、無(wú)抗原，在體內(nèi)能被溶酶菌等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性二、微球和微囊的載體材料Materials for encapsulation 海藻酸鹽Alginate 系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚

20、及其它有機(jī)溶劑，不同產(chǎn)品的粘度有差異。 因海藻酸鈣不溶于水，故可用海藻酸鈉。加CaCl2可使之固化成球/囊, 常用量10g/L。二、微球和微囊的載體材料Materials for encapsulation （二）半合成高分子囊材 羧甲基纖維素鈉 CMC-Na屬陰離子型的高分子電解質(zhì)，常與明膠配合作為復(fù)合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和30g/L明膠，再按2；1混合。 醋酸纖維素酞酸酯 醋酸纖維素酞酸酯（CAP）在強(qiáng)酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液?？蓡为?dú)作為囊材，一般用30g/L，也可與明膠合用。二、微球和微囊的載體材料Materials for encapsulation 乙基

21、纖維素 Ethyl cellulose 甲基纖維素Methyl cellulose 羥丙甲纖維素Hydroxylmethyl cellulose二、微球和微囊的載體材料Materials for encapsulation （3）合成高分子囊材 聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、 -己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖等。 其特點(diǎn)是無(wú)毒、成膜及成球性好、化學(xué)穩(wěn)定性高，可用于注射。二、微球和微囊的載體材料Materials for encapsula

22、tion 分為物理化學(xué)法、物理機(jī)械法、化學(xué)法（一）物理化學(xué)法 本法微囊化在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱為相分離凝聚法（phase separation coacervation）。其微囊化步驟大體上可分為4步:囊心物的分散囊材的加入囊材的沉積囊材的固化三、微囊的制備 Preparations of microcapsules1單凝聚法 單凝聚法（simple coacervation）是相分離法中的較常用的一種，它是在高分子囊材（如明膠）溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。 原理：如將藥物分散在明膠材料溶液中，然后加入凝聚劑（可以是強(qiáng)親水性電解

23、質(zhì)硫酸納溶液，或乙醇等），由于明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，使明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成囊。 三、微囊的制備 Preparations of microcapsules不溶性固體或液體藥物適當(dāng)不溶性固體或液體藥物適當(dāng)分散（混懸或乳化），才能分散（混懸或乳化），才能使藥物得到有效包封，并有使藥物得到有效包封，并有較小的粒徑。較小的粒徑。凝聚劑奪取明膠分子中水化凝聚劑奪取明膠分子中水化膜，明膠溶解度下降從溶液膜，明膠溶解度下降從溶液析出而凝聚成囊析出而凝聚成囊以明膠為囊材的單凝聚法的制備工藝流程以明膠為囊材的單凝聚法的制備工藝流程影響成囊的因素影響成囊的因素

24、: :凝聚系統(tǒng)凝聚系統(tǒng): :最佳組成需要通過繪制三最佳組成需要通過繪制三元相圖來(lái)決定。元相圖來(lái)決定。成囊溫度成囊溫度: :影響產(chǎn)率及微囊粒徑，溫影響產(chǎn)率及微囊粒徑，溫度低，易膠凝，產(chǎn)率高，粒徑大，度低，易膠凝，產(chǎn)率高，粒徑大，一般在一般在5050 C C藥物藥物: :不溶于水，應(yīng)有一親水性，并不溶于水，應(yīng)有一親水性，并與囊材有一定親和力與囊材有一定親和力凝聚劑凝聚劑: :強(qiáng)親水性電解質(zhì)強(qiáng)親水性電解質(zhì)( (硫酸鈉、硫酸銨硫酸鈉、硫酸銨) )，凝聚能力較強(qiáng)。凝聚能力較強(qiáng)。強(qiáng)親水性非電解質(zhì)強(qiáng)親水性非電解質(zhì)( (乙醇、丙酮乙醇、丙酮) )調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH:pH:降低微囊降低微囊- -水界面張力，同水界面張

25、力，同時(shí)電荷排斥作用使得微囊具有較好時(shí)電荷排斥作用使得微囊具有較好的囊型。的囊型。以明膠為囊材的單凝聚法的制備工藝流程以明膠為囊材的單凝聚法的制備工藝流程加入加入稀釋液稀釋液(Na2SO4溶液溶液)濃度濃度:凝聚體系中凝聚體系中Na2SO4濃度濃度+1.5%，濃度過高，濃度過高或過低，可使凝聚囊粘連成團(tuán)或溶解?；蜻^低，可使凝聚囊粘連成團(tuán)或溶解。體積體積:凝聚體系總體積凝聚體系總體積3倍，倍，目的目的:分離凝聚囊，防止加入固化劑時(shí)產(chǎn)生粘連。分離凝聚囊，防止加入固化劑時(shí)產(chǎn)生粘連。加入交聯(lián)劑得不可逆微囊。加入交聯(lián)劑得不可逆微囊。甲醛作交聯(lián)劑，通過胺醛縮合反應(yīng)甲醛作交聯(lián)劑，通過胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互

26、相交聯(lián)而固化。交聯(lián)使明膠分子互相交聯(lián)而固化。交聯(lián)程度受甲醛濃度、反應(yīng)時(shí)間、介質(zhì)程度受甲醛濃度、反應(yīng)時(shí)間、介質(zhì)pH值素的影響，最佳值素的影響，最佳pH范圍是范圍是8 9以明膠為囊材的單凝聚法的制備工藝流程以明膠為囊材的單凝聚法的制備工藝流程2復(fù)凝聚法復(fù)凝聚法（complex coacervation）系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法?？勺鳛閺?fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。 復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡(jiǎn)便、易于掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。三、微囊的制備 P

27、reparations of microcapsules 復(fù)凝聚法的基本原理：以明膠與阿拉伯膠為例，將明膠溶液的pH值自等電點(diǎn)以下使之帶正電（pH4.0-4.5），而阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引，交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。三、微囊的制備 Preparations of microcapsules3溶劑 非溶劑法 溶劑 非溶劑法（solvent-nonsolvent）是囊材溶液中加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。 常用囊材、溶劑與非溶劑：乙基纖維素/四氯化碳/石油醚等。 藥物可以是固態(tài)或液態(tài)，但必須對(duì)溶劑和非溶劑均不溶解，也不起

28、反應(yīng)。4改變溫度法 本法不加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素EC作囊材時(shí)，可先在高溫下溶解，后降溫成囊。 用聚異丁烯（PIB）作穩(wěn)定劑可改善微囊間的粘連。 典型的成囊系統(tǒng)：PIB/EC/環(huán)己烷組成三元系統(tǒng)，在80溶解成均勻溶液，緩慢冷至45，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。5液中干燥法 從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備成微囊的方法稱為液中干燥法（in-liquid drying），也稱為乳化-溶劑揮發(fā)法。 液中干燥法的干燥工藝包括兩個(gè)基本過程溶劑萃取過程（兩液相之間）和溶劑蒸發(fā)過程。（二）物理機(jī)械法1噴霧干燥法 spray drying 原理：將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合液

29、用噴霧干燥機(jī)干燥，當(dāng)液體以霧狀噴出時(shí)（干燥機(jī)內(nèi)專用裝置），同時(shí)噴出的惰性熱氣流使液滴收縮成球，進(jìn)而干燥固化。 噴霧干燥法的工藝影響因素包括：混合液的黏度、均勻性、藥物與囊材的濃度、噴霧的速率、進(jìn)、出口溫度等。三、微囊的制備 Preparations of microcapsules2噴霧凝結(jié)法 將囊心物分散在熔融的囊材中，再噴于冷氣流凝聚成囊的方法，稱為噴霧凝結(jié)法（spray congealing）。 常用的囊材有蠟類、脂肪酸、和脂肪醇等，它們?cè)谑覝叵戮鶠楣腆w，而在較高溫度下能熔融。3空氣懸浮法 空氣懸浮法（air suspension）也稱流化床包衣法,系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中

30、，囊材溶液通過噴嘴噴射于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。 本法制得的微囊粒徑較大，35-5000micron。 常用的囊材：多聚糖，明膠，樹脂，臘，纖維素衍生物及合成聚合物。黏結(jié)時(shí)可加入滑石粉、硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑。（三）化學(xué)法 利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜，制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學(xué)法。 本法的特點(diǎn)：不加凝聚劑，常先制備成W/O型乳濁液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。1界面縮聚法 界面縮聚法（interface polycondensation），是在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)。三、微囊的

31、制備 Preparations of microcapsules2輻射交聯(lián)法 該法將明膠在乳化狀態(tài)下，經(jīng)Co60射線照射發(fā)生交聯(lián)，再處理制得粉末狀微囊。 特點(diǎn)是：工藝簡(jiǎn)單，不在明膠中引入其它成分。四、影響粒徑的因素 1.囊心物的大小 微囊粒徑 囊心物粒徑 10m 12 m 50m 6m2.囊材的用量藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。3.制備方法 相分離法制成微囊粒徑可小到2m，而 空氣懸浮法制成微囊粒徑只能小到35m。4.制備溫度一般溫度愈低，粒徑愈大。5.制備時(shí)的攪拌速率在一定程度下高速攪拌，微囊粒徑小。6.附加劑的濃度7.囊材相的粘度五、微囊與微球中藥物的釋放(一一)釋藥速率與機(jī)制釋藥速率與機(jī)制1.1.擴(kuò)散擴(kuò)散藥物經(jīng)體液溶解再透過囊壁擴(kuò)散，這是物藥物經(jīng)體液溶解再透過囊壁擴(kuò)散，這是物理過程，這時(shí)囊壁不溶解。理過程，這時(shí)囊