皮膚樹突狀細(xì)胞探究進(jìn)展

1、皮膚樹突狀細(xì)胞探究進(jìn)展樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,dcs)在體內(nèi)分布廣泛， 是功能最強(qiáng)大的專職抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells,apcs),具有一定的遷移活化能力和成熟能力。dc能 攝取、處理和提呈抗原，是唯一能激活初始型t細(xì)胞的抗原 提呈細(xì)胞，是啟動(dòng)、調(diào)控，并維持免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近 幾年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)皮膚內(nèi)的dc進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)其 對(duì)炎癥損傷、創(chuàng)傷修復(fù)及感染等均具有極為重要的作用。本 文就皮膚中dc的種類、遷移及成熟等方面的研究進(jìn)展做一 綜述。1樹突狀細(xì)胞(dcs)dcs是一群分布在外周組織，特別是與外界環(huán)境相接觸 的交界面如皮膚和粘膜包

2、含很多種類的細(xì)胞，它們約占這些 部位組織全部細(xì)胞數(shù)量的3%1。dc可以穿透血液，外周組 織，淋巴和次級(jí)淋巴組織。在外周組織中，未成熟的dc(idc) 可以攝取和加工抗原，隨后，它們通過輸入淋巴管遷移到次 級(jí)淋巴組織的富含t細(xì)胞的區(qū)域。在遷移過程中，dc失去攝 取和加工抗原的能力，獲得提呈抗原給幼稚型t細(xì)胞的能力， 這是一個(gè)dc逐漸成熟的過程。提呈的抗原可以激活抗原特 異性的幼稚型t細(xì)胞，并使之開始具有活性。此外，當(dāng)dc 啟動(dòng)t細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的同時(shí)，它們對(duì)于t細(xì)胞 的功能性極化狀態(tài)在i型和/或ii型免疫應(yīng)答中的作用也起 了很重要的作用。2皮膚的dcs表皮和真皮的dcs參與識(shí)別侵入的病原

3、體。這些細(xì)胞被 認(rèn)為是專門的抗原提呈細(xì)胞(apc)，并且在傳遞危險(xiǎn)信號(hào)及 固有的和適應(yīng)性的應(yīng)答開始中都起到了關(guān)鍵性的作用。在正 常人體皮膚中有兩種主要的dc類型，分別是表皮朗格漢斯細(xì) 胞(langerhans cells,lcs)和真皮(或間質(zhì))樹突狀細(xì)胞 (dermal dendritic cells,ddcs)o2.1朗格漢斯細(xì)胞(lc)：保羅朗格漢斯，他發(fā)現(xiàn)了存 在于表皮的dc-朗格漢斯細(xì)胞，這些細(xì)胞分布于表皮基底層 以上部位，大約占所有表皮細(xì)胞的3%,并且構(gòu)成了皮膚免疫 系統(tǒng)的組成部分2。lc能特征性地表達(dá)cdla和獨(dú)特的細(xì)胞 器-birbeck顆粒(bg)。bgs構(gòu)成了內(nèi)涵體再循環(huán)的

4、一個(gè)結(jié) 構(gòu)區(qū)，可能涉及到抗原處理過程。c型lag凝集素(lag,cd207) 對(duì)于bg的形成很重要，因此是lc譜系的一個(gè)關(guān)鍵標(biāo)記3 o 源于骨髓源性祖細(xì)胞的lc可以表達(dá)cd45,然而lc如何分化 并遷移到表皮的過程還不是很清楚，有研究推測(cè)，骨髓源性 髓樣的可以表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cla)的lc前體細(xì) 胞，可以通過外周血遷移到真皮再進(jìn)入到表皮內(nèi)4。其他研 究表明，在正常非炎癥條件下，皮膚中定居的lc前體細(xì)胞 主要存在于真皮內(nèi)，這些lc前體細(xì)胞共同表達(dá)langerin和 cd14,它們最后遷移到表皮的上部基底層很有可能是由角質(zhì) 形成細(xì)胞源性cxcl14控制的5。此外，還有研究表明，人 lc前

5、體細(xì)胞能夠通過真-表皮屏障這一過程中必須有轉(zhuǎn)化生 長(zhǎng)因子b (tgf-b)和ccl20共同起作用6。lc前體細(xì)胞 的最后分化取決于表皮的細(xì)胞因子環(huán)境5。皮膚的細(xì)胞因 子如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(gm-csf), il-15和轉(zhuǎn) 化生長(zhǎng)因子b 1 (tgf-b1)對(duì)于未成熟的lc在表皮中的定 居起到了很大的作用。然而，在炎癥反應(yīng)中，循環(huán)的前體細(xì) 胞可能對(duì)于補(bǔ)充局部lc池起到了很大的作用4。在體外，lc可以從臍血源性或骨髓源性細(xì)胞中培養(yǎng)出來 7。這些cd34+造血祖細(xì)胞可以在多種細(xì)胞因子如tgf-0 , gm-csf和腫瘤壞死因子a (tnf-a )作用下進(jìn)行分化并獲 得lc的特性，此外，一

6、些血源性的細(xì)胞類型可以分化成lc 樣細(xì)胞。毋庸置疑，在分化為lc過程中最關(guān)鍵的還是細(xì)胞 因子環(huán)境中必須有tgf-b 1的存在，如果沒有tgf-b1,體 外培養(yǎng)的lc會(huì)缺乏bgs,而其他dc的特征性標(biāo)記如cdla和 langerin還是可以表達(dá)的。2.2真皮樹突狀細(xì)胞(ddc):真皮是由許多不同類型的 細(xì)胞所組成的，包括成纖維細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞，t 細(xì)胞和真皮樹突狀細(xì)胞。這些近年來研究的ddc主要位于真 皮淺層微血管叢周圍和真皮表面的疏松網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中。真皮中 主要存在兩種不同 的 ddc :cdlahigh/cd4+/cd14-/cd16-/cd206high/cd 207-/cd209+細(xì)

7、 胞和 cd 1 a 1 ow/cd4+/cd 14+/cd16-/cd206 low/cd207-/cd209+ 細(xì)胞。有研究顯示，后者與前者相比較刺激異源基因的能力 較弱。一些學(xué)者主張cdlalow的這種類型細(xì)胞更應(yīng)該定義為 巨噬細(xì)胞的一種而不是樹突狀細(xì)胞8。研究表明不僅所有 類型的ddc都能夠表達(dá)cd36, cd209和fxhia等一些特殊的 標(biāo)記物，巨噬細(xì)胞同樣也可以表達(dá)9,因此巨噬細(xì)胞和ddc 很難鑒別。在體外，ddc可以由cd34+造血祖細(xì)胞生成或者在多種 細(xì)胞因子聯(lián)合作用刺激下由外周血單個(gè)核細(xì)胞生成。gm-csf 聯(lián)合il-3, tnf- a , il-13或者il-4可以刺激d

8、dc的生成, 而如在細(xì)胞因子環(huán)境內(nèi)存在tgf-b 1,則可以抑制ddc的生 成和促進(jìn)dc前體分化成lco3dc的遷移dc從皮膚中的遷移是免疫應(yīng)答開始階段的第一步。已知 接觸外界抗原后可以刺激皮膚產(chǎn)生多種表皮細(xì)胞因子，如 il-6, gm-csf 和 cxcl2/cxcl3 （mip-2,巨噬細(xì)胞炎性蛋白 2）,其中il-1b和tnf-a在dc遷移過程中是最重要的10。3.1皮膚dc的遷移：細(xì)胞因子信號(hào)導(dǎo)致粘附分子表達(dá)的 改變，有利于dc從皮膚中遷移出來。由于tnf-a, il-1b 或者il-la的產(chǎn)生導(dǎo)致cd324 （e-鈣粘蛋白）的減少，進(jìn)而 引起dc的遷移10 o簡(jiǎn)言之，有研究表明lc源

9、性的il-1p 有兩種功能：首先，dc源性的il-1b通過il-1受體1 (il-1ri )激活dc的自分泌循環(huán)；其次，il-1b同樣也可 以刺激表皮角質(zhì)形成細(xì)胞(kcs)分泌tnf- a ,在tnf-rii 的作用下，tnf-a可以通過旁分泌方式促進(jìn)dc的遷移11。 如果這些細(xì)胞因子都喪失功能，那么變應(yīng)原-lc復(fù)合物和dc 動(dòng)員到引流淋巴結(jié)以及接觸過敏反應(yīng)都會(huì)部分被抑制12。同時(shí)，表皮基底膜降解酶的產(chǎn)生，如基質(zhì)金屬蛋白酶 (mmps)對(duì)于激活lc具有正向調(diào)節(jié)作用。有研究表明,mmp-2, mmp-3和mmp-9可以促進(jìn)lc穿過基底膜，隨后，mmps通過 分裂的iv型膠原在lc和ddc遷移通過

10、真皮組織基質(zhì)過程中 起到了必不可少的作用13 o天然的蛋白酶抑制劑如組織控 制金屬蛋白酶timp-1和timp-2,可以分別調(diào)控mmp-2和 mmp-9的活性。一些研究表明，在應(yīng)用致敏劑后，如鐮、惡 吐酮(oxa)和二硝基氯苯(dncb) 14, mmps抑制劑可以 反應(yīng)性的阻止表皮lc的遷移和dc向傳入淋巴結(jié)的積聚。這 些研究結(jié)果表明，接觸過敏反應(yīng)的發(fā)展可以通過抑制mmp的 活性而受到阻礙，然而，在mmp-9缺陷小鼠中，盡管lc的 遷移是受到明顯抑制的，但接觸過敏反應(yīng)的發(fā)展卻沒有受到 阻礙13 o顯然，缺乏mmp-9少數(shù)ddc和lc仍然可以遷移, 并成功地誘導(dǎo)接觸過敏反應(yīng)。此外，接觸過敏反應(yīng)

11、可能是由 局部dcs提呈的可以自由擴(kuò)散到傳入淋巴結(jié)的接觸性過敏原 所誘導(dǎo)的。細(xì)胞外基質(zhì)、表皮和真皮內(nèi)細(xì)胞的相互作用可以誘導(dǎo)粘 附分子的差異表達(dá)，其中最重要的是cd324表達(dá)的減少， cd324可以促進(jìn)lc與周圍kcs的分開。此外，還有cd54 (細(xì) 胞內(nèi)粘附分子icam-1)和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1,這些粘 附分子可以抑制皮膚dc向局部區(qū)域淋巴結(jié)的遷移。a6整合 素和b1整合素表達(dá)的上調(diào)構(gòu)成很晚期抗原6,可以促進(jìn)lc 與層粘連蛋白結(jié)合的活性，因此可以促進(jìn)lc與基底膜相互 作用的能力。另一個(gè)粘附分子，連接粘附分子t (jam-1) 是由dc表達(dá)的，可以影響dc的遷移15-16, jam-1的缺乏

12、 可以促進(jìn)dc向淋巴結(jié)的遷移17 o綜上所述，這些均可導(dǎo) 致lc與周圍kcs的分開，從而引起lc的遷移。3.2趨化因子和趨化因子受體:lc的遷移同樣與細(xì)胞表 面趨化因子受體的表達(dá)有關(guān)。未成熟的dc可以表達(dá)趨化因 子受體，這些受體可以引導(dǎo)它們到發(fā)生炎癥反應(yīng)的部位，經(jīng) 過攝取和加工抗原，dcs迅速分化為成熟型。這個(gè)成熟過程 與趨化因子受體的表達(dá)有關(guān)，其中皮膚歸巢趨化因子受體 (ccr1.ccr2.ccr5和ccr6)的表達(dá)是下調(diào)的，而歸巢到局 部區(qū)域淋巴結(jié)的受體(ccr4,cxcr4和ccr7)的表達(dá)是上調(diào) 的。重要的是，dc從外周組織向傳入淋巴結(jié)的遷移是受“守 門員”趨化因子受體ccr7調(diào)節(jié)的7

13、, 18。淋巴管和高內(nèi)皮 微靜脈都可以產(chǎn)生ccl21-一個(gè)主要的ccr7的配體，存在于 淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)的dc可以產(chǎn)生ccl19-一個(gè)次要的ccr7配 體?？乖瓘?fù)合dc和幼稚型t細(xì)胞都可以表達(dá)ccr7o脂質(zhì)介質(zhì)，半胱氨酰白三烯（cyslts）和前列腺素e2（pge2）,都是在炎癥部位產(chǎn)生的，也是lc遷移所必需的 19-20 o脂質(zhì)介質(zhì)可以促進(jìn)ccr7及ccl19表達(dá)的上調(diào)。此 外，dc還可以表達(dá)cyslt轉(zhuǎn)運(yùn)多向性耐藥蛋白1和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) p-糖蛋白（mdr-1）,這些蛋白對(duì)于dc進(jìn)入淋巴管也是必要 的。3.3 dc遷移的負(fù)性調(diào)節(jié)：在小鼠中，除外自然界的刺激 因素條件下（例如皮膚接觸過敏原，病原體或

14、者外傷），只 有接近30%的表皮lc會(huì)離開外周組織內(nèi)，可能這些存在于皮 膚的lc能夠保護(hù)皮膚以防其受到曝光的損害。lc能夠維持 存在于皮膚內(nèi)可能是由大量lc遷移的負(fù)性調(diào)節(jié)物所決定的, 如皮膚源性的il-4.il-10和tgf-b 1。il-4可以通過下調(diào) tnf-rii的表達(dá)來阻止人類lc的遷移21,后面兩種細(xì)胞因 子不僅可以誘導(dǎo)ccr6的表達(dá)，而且可以維持lc在表皮內(nèi)的 分布6。在皮膚炎癥中，il-10可以為il-1b和tnf-a提 供內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡，tgf-b 1可以通過抑制ccr7的表達(dá)和上 調(diào)cd324的表達(dá)來阻止dc的遷移22 o3.4 lc和ddc遷移的差異：在小鼠中，lc和ddc

15、在表皮接觸抗原致敏后表現(xiàn)出不同的遷移能力。研究顯示，小鼠的 皮膚暴露于四甲基羅丹明異硫氤酸鹽的熒光染料后，ddc的 遷移明顯快于lc的遷移23 o這可能是由于lc到達(dá)引流淋 巴結(jié)的時(shí)間更長(zhǎng)，因?yàn)樗鼈兪紫刃枰c鄰近的kcs相分離。更有趣的是，在t細(xì)胞區(qū)，ddc是位于副皮質(zhì)外下方的b細(xì) 胞濾泡內(nèi)，而lc則位于內(nèi)部t細(xì)胞豐富的區(qū)域內(nèi)23。上 述結(jié)果表明，ddc是由b細(xì)胞參與啟動(dòng)的，而lc則是由t細(xì) 胞所激活的。lc和ddc之間有不同的遷移能力和不同的目的 淋巴結(jié)是由于表達(dá)在lc和ddc特殊的趨化因子或者脂質(zhì)介 質(zhì)受體所導(dǎo)致的24。最近有研究認(rèn)為可能在這一結(jié)論中 ccr7的表達(dá)起著重要的作用。體外培養(yǎng)

16、ddc可以表達(dá)少量的 ccr7,而lc則可以表達(dá)較多的ccr7e25,這一發(fā)現(xiàn)也許可 以解釋lc能夠遷移到淋巴結(jié)內(nèi)的t細(xì)胞區(qū)域，而ddc卻不 能。4dc的成熟位于外周組織中的dc可以持續(xù)不斷地監(jiān)測(cè)它們所處的 環(huán)境，組織損傷，微生物和其他內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)改變提供的危險(xiǎn) 信號(hào)都可以激活dc并觸發(fā)它們從未成熟的抗原捕獲細(xì)胞轉(zhuǎn) 變成成熟的抗原提呈細(xì)胞。4.1成熟過程：一旦與外界抗原接觸，未成熟的dc可以 通過很多途徑來促進(jìn)對(duì)抗原的攝取。其中有些途徑，例如通 過avb5整合素或cd36也可以用來攝取自身抗原。在攝取 抗原之后，dc的成熟就會(huì)發(fā)生以下變化：細(xì)胞內(nèi)吞作用受體 /嗜菌細(xì)胞受體的減少，共刺激分子（如c

17、d80, cd86）表達(dá) 的上調(diào)，形態(tài)學(xué)的改變以及mhcii類分子表達(dá)的上調(diào)26。 有功能的成熟dc聚集到淋巴組織中富于t細(xì)胞的區(qū)域，副 皮質(zhì)區(qū)域是最理想的抗原復(fù)合成熟dc與可以特定的識(shí)別抗 原-mhc分子復(fù)合物的幼稚型t細(xì)胞相遇的部位。這些抗原提 呈細(xì)胞的樹枝狀形態(tài)可以強(qiáng)有力地促進(jìn)各種細(xì)胞互相接觸， 促進(jìn)抗原特異性t細(xì)胞的活化，抗原特異性t細(xì)胞大量增殖, 并產(chǎn)生效應(yīng)因子和記憶性t細(xì)胞，隨之通過傳出淋巴管進(jìn)入 淋巴循環(huán)?？傊?，各種不同的'危險(xiǎn)”信號(hào)誘導(dǎo)dc的成熟, 最后導(dǎo)致抗原特異性t細(xì)胞產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)免疫應(yīng)答的發(fā)生。4.2細(xì)胞內(nèi)途徑：在體外許多炎性刺激都可以導(dǎo)致dc成 熟的開始，如促

18、炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子(例如tnf-a和il-1b ), 脂多糖(lps), cd40連接作用和接觸性過敏原27 o這些成 熟刺激可以誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶(mapks)的磷酸化， 如erks, jnks和p38mapk,這三種mapk信號(hào)途徑在成熟過 程中具有截然不同的作用。壓力刺激和炎性細(xì)胞因子可以強(qiáng) 有力地激活jnk和p38mapk途徑，而erk途徑則被生長(zhǎng)因子 通過酪氨酸激酶受體激活28。在dc成熟過程中，表面分 子如cd40, cd80.cd83和mhcii類分子以及炎性細(xì)胞因子的 產(chǎn)生都是下調(diào)的。這些表面分子表達(dá)的下調(diào)可以被特殊的激 酶抑制劑所阻止，如p38mapk抑制劑(sb20358

19、0) 27。4. 3 dc成熟的刺激物:在體內(nèi)，dc可以遇到許多不同的 病原體，如原核生物源性的脂蛋白，鞭毛蛋白，胞核11 密唳- 磷酸鹽-鳥瞟吟核昔和脂多糖。未成熟的dc可以大量表達(dá)可 以特異的識(shí)別特殊病原體和病原體分子復(fù)合物(pamps)的 受體，這些pamps是抗原提呈細(xì)胞上toll樣受體(tlrs) 的配體，基本上，dc可以通過tlr1, tlr2,tlr4,tlr5和tlr6 來識(shí)別細(xì)菌成分，而通過tlr3和tlr7來識(shí)別病毒rna29。 此外，未成熟的dc可以表達(dá)c型凝集素，如cd209,可以識(shí) 別病原體的碳水化合物結(jié)構(gòu)。皮膚dcs不僅能誘導(dǎo)應(yīng)對(duì)侵入病原體的免疫應(yīng)答，還可 以誘導(dǎo)免

20、疫耐受。通過表達(dá)可誘導(dǎo)的共刺激分子配體 (icos-l； b7-h2)或免疫調(diào)節(jié)酶13引噪胺2、3-雙加氧酶,lc 可以維持耐受狀態(tài)30 o當(dāng)缺乏適當(dāng)?shù)墓泊碳ば盘?hào)時(shí)，幼稚 型t細(xì)胞無應(yīng)答反應(yīng)，這經(jīng)常與t細(xì)胞受體(tcr) /cd4或 cd8表達(dá)的下調(diào)有關(guān)31, t細(xì)胞可能進(jìn)入到一個(gè)感受遲鈍 的狀態(tài)，最后發(fā)生細(xì)胞凋亡。參考文獻(xiàn)1 banchereau j,steinman rm. dendritic cells andthecontrolofimmunity(review)j. nature,1998,392：245-252.2 langerhans p. uber die nerven der

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