化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(征求意見稿)

1、附件1、 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（征求意見稿）由于化學(xué)藥品注射劑上市時研究基礎(chǔ)的差異，使得品種質(zhì)量參差不齊，一些品種的有效性未得到充分驗證，同時還有一些品種可能存在較大的安全隱患。突出表現(xiàn)在部分地標(biāo)升部標(biāo)的化學(xué)藥品注射劑、含中藥成份按化學(xué)藥品管理的注射劑、生化藥類注射劑、主藥成份穩(wěn)定性較差的化學(xué)藥品注射劑等類品種上。為從源頭保障公眾的用藥安全、有效，嚴格對注射劑類產(chǎn)品的審評審批，根據(jù)國食藥監(jiān)辦2006465號文精神，制定化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求。上述品種中，目前按化藥管理的含中藥和化藥的復(fù)方注射劑品種，建議按中藥注射劑的技術(shù)要求進行評價。生化藥類注射劑的技術(shù)要求另行制訂。本技術(shù)要求主要是

2、針對一般性的化學(xué)藥品注射劑制訂。本技術(shù)要求擬針對目前化學(xué)藥品注射劑研發(fā)、生產(chǎn)和使用中存在的突出問題，在遵循一般評價原則的基礎(chǔ)上，通過分析可能影響注射劑臨床使用安全性的主要因素，結(jié)合品種的上市基礎(chǔ)等，提出這類注射劑審評中的重點關(guān)注點和相應(yīng)的技術(shù)要求。一、化學(xué)藥品注射劑劑型選擇的合理性、必要性（一）選擇注射途徑給藥劑型的合理性、必要性對于劑型必要性、合理性評價通常應(yīng)綜合考慮如下因素：1、藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性藥物的理化性質(zhì)（溶解度、pKa、分配系數(shù)、吸濕性、晶型等）、穩(wěn)定性（對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性）和生物學(xué)特性（吸收、分布、代謝、消除）可以為劑型的選擇提

3、供指導(dǎo)，從某種意義上講甚至限定了劑型的選擇。例如一些穩(wěn)定性差宜在固態(tài)下貯藏的藥物（如頭孢類的抗生素），在溶液狀態(tài)下易降解或產(chǎn)生聚合物，臨床使用會引發(fā)安全性方面的問題，不適宜開發(fā)注射液、輸液等溶液劑型。2、臨床治療的需要在明確藥物理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合藥物臨床治療需求選擇劑型。例如用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常應(yīng)選擇注射劑。如口服藥物已可滿足臨床需求，則不宜再開發(fā)注射制劑，能肌肉注射的產(chǎn)品，盡量不選擇靜脈給藥。3、臨床用藥的順應(yīng)性包括醫(yī)生用藥的方便性以及患者使用的順應(yīng)性。例如對于治療肝炎的藥物，一般需要長期治療，注射劑不應(yīng)作為首選。除此之外，還要考慮制劑工

4、業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本。對于由其他給藥途徑改為注射劑的品種，應(yīng)與現(xiàn)有劑型進行安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面的比較分析，明確所改劑型的特點和優(yōu)勢。（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評價原則注射劑一般包括輸液、粉針以及小水針三種劑型，具體選擇確定要權(quán)衡考慮無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便性以及藥物經(jīng)濟學(xué)，在其中選擇最優(yōu)劑型。原則上，對于國內(nèi)、外已上市注射劑，如已上市劑型合理（所仿產(chǎn)品無詳細臨床研究資料，對于劑型的合理性尚不能肯定的情況除外），研制產(chǎn)品應(yīng)首選已上市劑型；如已上市劑型存在明顯不合理之處，則不宜再仿制該劑型。對于創(chuàng)新產(chǎn)品，或依據(jù)國內(nèi)外已上市注射劑改變劑型的產(chǎn)品

5、，對于劑型合理性的評價可考慮如下原則：1、從無菌保證水平及藥物經(jīng)濟學(xué)角度而言（采用常規(guī)熱壓滅菌條件，無菌保證水平可達到106，對于無菌生產(chǎn)工藝，最終產(chǎn)品達到的無菌保證水平為103），因此應(yīng)優(yōu)先選擇無菌保證度高的劑型，其次要兼顧其他與藥物安全性相關(guān)的指標(biāo)以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。如藥物能制備為質(zhì)量穩(wěn)定可控的輸液或小水針（微生物學(xué)符合要求，雜質(zhì)控制水平可接受，在適宜貯藏和包裝條件下的穩(wěn)定性較好），不宜選擇粉針。2、在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，或存在配伍問題的藥物（例如含有伯氨基的藥物可能與葡萄糖存在配伍問題），以及對高溫不穩(wěn)定，在常規(guī)輸液劑熱壓滅菌條件下有明顯降解的藥物，不宜選擇輸液。3、對于溶液狀態(tài)

6、穩(wěn)定性差，且制備為小水針也無法耐受熱壓滅菌，并且最終貯存條件較為苛刻的藥物，不宜由粉針改為小水針。二、化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性（一）創(chuàng)新藥（包括新的給藥途徑）規(guī)格評價的一般原則1、根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研究進行必要的修訂。 2、工藝的可行性（如可能要考慮溶解性、生產(chǎn)設(shè)備等的限制）。（二）非創(chuàng)新藥規(guī)格評價的一般原則產(chǎn)品規(guī)格應(yīng)根據(jù)說明書中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定。原則上，對于國內(nèi)、外已上市注射劑，如已上市規(guī)格合理（所仿產(chǎn)品無詳細臨床研究資料，對于規(guī)格的合理性尚不能肯定的情況除外），應(yīng)首選已上市

7、同劑型的相同規(guī)格；已上市規(guī)格明顯不合理的，則不宜再仿制該規(guī)格。對于仿制國內(nèi)外已上市產(chǎn)品同時增加規(guī)格、改變劑型產(chǎn)品的規(guī)格選擇、對已上市產(chǎn)品增補規(guī)格的，應(yīng)符合以下要求：1、所選規(guī)格應(yīng)在說明書規(guī)定的用法用量范圍內(nèi)，一般不低于單次給藥的最低劑量或者高于單次給藥的最高劑量。2、所選規(guī)格應(yīng)屬常規(guī)規(guī)格（如粉針和水針主藥量為0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0.或2、4、8等，水針體積規(guī)格為1、2、5、10、20毫升；輸液制劑體積規(guī)格為50、100、250、500毫升等）。3、所選規(guī)格應(yīng)為臨床必需，且能方便醫(yī)生、護士、病人用藥及藥劑科對藥品的管理。4、對于新增規(guī)格特別是給藥濃度發(fā)生變化的情況，應(yīng)

8、有充分數(shù)據(jù)說明此規(guī)格臨床使用安全、有效。如新增規(guī)格涉及用藥人群/用法用量的改變，一般應(yīng)按照創(chuàng)新藥的評價原則進行評價。三、化學(xué)藥品注射劑原、輔料質(zhì)量控制及來源（一）原料藥質(zhì)量控制1、創(chuàng)新性藥品創(chuàng)新性化學(xué)藥物注射劑原料藥的質(zhì)量應(yīng)符合注射用原料藥的一般要求，并應(yīng)重點關(guān)注以下問題：（1）申報臨床時，應(yīng)關(guān)注注射給藥途經(jīng)的非臨床安全性研究所用樣品的質(zhì)量。用于制備臨床研究用樣品的原料藥，在有關(guān)物質(zhì)的種類和含量方面，不得超過關(guān)鍵性的非臨床安全性研究用樣品。（2）申報生產(chǎn)時，應(yīng)關(guān)注臨床研究所用樣品的質(zhì)量和雜質(zhì)的安全性研究結(jié)果。原料藥的上市質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有關(guān)物質(zhì)的限度要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全性評價樣品

9、的檢測數(shù)據(jù)。相關(guān)技術(shù)要求可參考化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則。（3）用于粉末直接分裝的原料藥，工藝中應(yīng)采用可靠的方法進行滅菌，質(zhì)量應(yīng)達到無菌要求，無菌檢查及細菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)符合規(guī)定。2、非創(chuàng)新性藥品（1）采用購買的已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥申報注射劑，應(yīng)提供原料藥來源及質(zhì)量控制的詳細資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購買發(fā)票、供貨協(xié)議等。若為進口原料藥，還應(yīng)提供進口注冊證。（2）采用購買的已批準(zhǔn)上市的非注射途經(jīng)原料藥申報注射劑，若該藥品已有注射用原料藥上市，應(yīng)改用有合法來源的注射用原料藥。若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達到注射用的質(zhì)量要求。除提

10、供相關(guān)的證明性文件外，還應(yīng)提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質(zhì)量對比研究資料。精制的主要目標(biāo)是降低雜質(zhì)含量，使其符合注射用要求，故應(yīng)對精制后樣品按照化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進行規(guī)范的雜質(zhì)研究。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)制定的詳細依據(jù)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的重點是在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上加強對影響藥品安全性指標(biāo)的控制。必要時需進行相關(guān)的安全性研究驗證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制是否合理。（3）采用自行研制的原料藥申報注射劑，其原料藥應(yīng)按照注射用原料藥的要求提供詳細完善的申報資料。原料藥經(jīng)技術(shù)審評符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床（免臨床制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)）的必要條件。3、上市后藥品改變原料藥注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，

11、如需更改原料藥的生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必須按補充申請進行申報，提供相關(guān)研究資料，獲得批準(zhǔn)后方可進行相應(yīng)變更。（二）輔料質(zhì)量控制 1、輔料選用的基本原則 （1）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料。 （2）在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料應(yīng)盡可能少（種類及用量）。 （3）應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料。 2、使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料來源及質(zhì)量控制的詳細資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購買發(fā)票、供貨協(xié)議，有批準(zhǔn)文號的還應(yīng)提供批準(zhǔn)文號，進口輔料還應(yīng)提供進口注冊證。 3、使用尚未批準(zhǔn)供注射途經(jīng)使用的輔料使用尚未經(jīng)國家食藥監(jiān)局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進口的輔料，除下述

12、情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報注冊。 （1）使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進口的輔料，在申請臨床研究時可暫不要求提供進口藥品注冊證，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進口注冊。 （2）對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進口的輔料，可對非注射途經(jīng)輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報資料中應(yīng)提供詳細的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。必要時還應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗研究。 4、上市后藥品改變輔料注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改輔料的相關(guān)內(nèi)容，例如生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必須按補

13、充申請進行申報，提供相關(guān)研究資料，獲得批準(zhǔn)后方可進行相應(yīng)變更。 為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷，應(yīng)考慮對所用原輔料進行相應(yīng)的微生物控制。四、化學(xué)藥品注射劑制備工藝合理性、可行性研究，特別是滅菌工藝的選擇及驗證研究、工藝穩(wěn)定性研究等（一）處方研究注射劑處方研究資料應(yīng)包括對處方組成（原料藥、輔料）的考察、處方設(shè)計、處方篩選及優(yōu)化、處方確定等研究資料。1、處方組成的考察（1）原料藥：處方設(shè)計前應(yīng)詳細調(diào)研分析原料藥的理化性質(zhì)（如外觀色澤、pH、pKa、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜質(zhì)情況），生物學(xué)性質(zhì)（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、

14、藥代動力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗等），為處方設(shè)計提供依據(jù)。（2）輔料：應(yīng)調(diào)研分析擬用輔料的理化性質(zhì)與合理用量范圍，調(diào)研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設(shè)計時選擇存在不良相互作用的輔料。對于缺乏相關(guān)研究資料的，應(yīng)進行相容性研究。對輔料用量超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證在所選用量下的安全性。對于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明在注射途徑下的安全性。2、處方設(shè)計處方設(shè)計應(yīng)在上述對藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體劑型的特點及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合相關(guān)文獻及具體工作實踐，先設(shè)計幾種基本合理的處

15、方，然后結(jié)合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評價指標(biāo)，對不同處方進行考察。通過考察確定初步處方，并明確影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。3、處方篩選和優(yōu)化處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計的基礎(chǔ)上，針對確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，采用各種實驗設(shè)計（如比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計等），做進一步優(yōu)化，對關(guān)鍵輔料的種類和用量進行最佳選擇。考察評價指標(biāo)除應(yīng)包括外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒外，還應(yīng)包括穩(wěn)定性評價。處方研究階段的穩(wěn)定性評價主要通過影響因素試驗進行，對于給藥時需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀

16、釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進行配伍穩(wěn)定性研究。另外，制劑的穩(wěn)定性是否符合要求，最終需要通過加速和長期留樣穩(wěn)定性考察來確定。4、處方的確定通過處方篩選、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究可基本確定處方。對于需要進行臨床試驗的注射劑，處方的最終確定尚需結(jié)合臨床試驗結(jié)果、臨床期間中試以上規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累結(jié)果，必要時需要對處方做進一步修訂完善。（二）制備工藝研究1、制備工藝的選擇注射劑制備工藝應(yīng)根據(jù)劑型（小水針、粉針、輸液劑），在對具體劑型的常用制備工藝進行研究分析的基礎(chǔ)上，結(jié)合具體藥物及輔料的理化性質(zhì)（如容易氧化的藥物工藝中應(yīng)采用充氮、除氧等措施），選擇適當(dāng)?shù)闹苽涔に?。若常?guī)制備工藝不能滿足

17、需要，需對工藝進行改進完善，并提供充分的試驗依據(jù)。制備工藝中活性炭吸附除熱原是重要的工藝步驟之一，注射劑工藝中一般應(yīng)當(dāng)包括活性炭處理步驟。某些不宜在工藝過程中進行活性炭吸附處理的品種，可對原輔料細菌內(nèi)毒素含量進行嚴格控制，或者分別進行除熱原處理。2、工藝參數(shù)的確定基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗研究確定具體的工藝控制參數(shù)。試驗研究過程中需注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對于制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質(zhì)量（外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等）的影響，根

18、據(jù)研究結(jié)果，建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。3、工藝的驗證制劑制備工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證。驗證包括工藝研究階段的驗證及放大生產(chǎn)階段對工藝的驗證。工藝研究階段的驗證是通過對多批樣品制備過程的分析，以及對制劑中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析，對工藝過程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進行驗證和評價。放大生產(chǎn)對工藝的驗證主要是考察所采用的制備工藝在規(guī)模化生產(chǎn)時的可行性，對工藝是否適合大生產(chǎn)進行驗證和評價。應(yīng)至少在確定的工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上（批量為實際生產(chǎn)批量的1/10以上）的產(chǎn)品，對其制備過程的工藝控制進行評價，并對產(chǎn)品的質(zhì)量及質(zhì)量均一性進行評價。中試生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致。實際生產(chǎn)中若采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模

19、不同，應(yīng)重新進行工藝驗證。4、注射劑滅菌工藝注射劑的滅菌是保證制劑質(zhì)量和用藥安全性的重要工藝步驟。為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平，注射劑滅菌工藝的選擇應(yīng)符合以下原則：（1）輸液劑的滅菌應(yīng)采用熱壓滅菌，首選過度殺滅法，保證滅菌后的SAL1012，如不能耐受過度殺滅，可考慮殘存概率法，但需保證SAL106。必要時可通過優(yōu)化處方工藝以改善藥物的耐熱性。（2）小水針的滅菌要求原則上與輸液劑相同?？梢圆捎脽釅簻缇漠a(chǎn)品，應(yīng)采用SAL106以上的滅菌條件進行滅菌。對于熱不穩(wěn)定的藥物，可采用過濾除菌工藝，需關(guān)注的是過濾及灌裝階段應(yīng)采用無菌操作工藝。流通蒸汽滅菌由于不能殺滅耐熱孢子，故不能完全保證滅菌

20、的有效性，只能做為非最終滅菌工藝的補充性滅菌處理。（3）凍干粉針劑一般采用過濾除菌法。凍干粉針劑及無菌原料藥直接分裝制劑的生產(chǎn)過程應(yīng)在嚴格的無菌條件下進行，同時需要對直接接觸藥品的包裝材料和容器、制劑設(shè)備等采用適當(dāng)?shù)姆椒缇Ｗ⑸鋭┥a(chǎn)過程中，除應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)臏缇に囃?，還應(yīng)對滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進行滅菌前后的質(zhì)量對比研究，且考察項目需全面，相關(guān)方法需驗證。5、滅菌工藝的驗證為保證注射劑滅菌的可靠性，滅菌工藝應(yīng)進行驗證并提供完整系統(tǒng)的工藝驗證資料。工藝的驗證包括對生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備條件是

21、否符合設(shè)計要求的驗證，以及對采用的滅菌工藝是否可確保制劑的無菌保證水平的驗證。對于直接接觸藥品的包裝材料及容器生產(chǎn)設(shè)備等的滅菌亦應(yīng)進行驗證。對于熱壓滅菌工藝，工藝驗證一般應(yīng)包括：空載/滿載熱分布試驗；熱穿透試驗；微生物挑戰(zhàn)試驗。微生物挑戰(zhàn)試驗中可通過監(jiān)控微生物實際污染情況進行相應(yīng)驗證，也可選用D值較高的生物指示劑進行驗證，常用嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子（D值范圍為1.53.0分）。對于過濾除菌工藝，工藝驗證應(yīng)包括對生產(chǎn)區(qū)是否符合無菌控制要求、濾膜的相容性測試、濾膜的微生物截留量測試（常用生物指示劑為缺陷假單胞菌）、培養(yǎng)基模擬灌裝驗證（灌裝量為三批，每批不少于5000瓶，不得有2瓶不合格）試驗、過濾前

22、后的濾器完整性測試。對于無菌分裝工藝，質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)的嚴格的質(zhì)量控制。另外，工藝驗證中還應(yīng)加強對滅菌前藥品的染菌水平、所染菌耐熱性等的密切監(jiān)控，提供相關(guān)研究及驗證資料。五、化學(xué)藥品注射劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注射劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般要求可參見化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則，并特別關(guān)注以下問題：1、質(zhì)量研究內(nèi)容的確定從質(zhì)量可控和安全有效角度需要重點關(guān)注的檢查項目為：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測定等。此外，注射用無菌粉末還應(yīng)檢查干燥失重或水分；抗生

23、素等發(fā)酵來源的注射劑應(yīng)進行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)的檢查；若注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時，應(yīng)視具體情況進行定量檢查。2、方法學(xué)研究注射劑常規(guī)項目通常可采用現(xiàn)行版藥典收載的方法,如pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬。同時還應(yīng)考慮所研究藥品的特殊情況，注意藥典方法是否適用，雜質(zhì)、輔料等是否對試驗結(jié)果有影響等問題。必要時修訂方法以適應(yīng)所研究藥品的需要，但需有相應(yīng)的試驗或文獻的依據(jù)。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則應(yīng)做詳細的方法學(xué)研究，明

24、確方法選擇的依據(jù)，并通過相應(yīng)的方法學(xué)驗證以證實所選擇方法的可行性。與具體品種相關(guān)的檢測方法，如有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定，應(yīng)參考質(zhì)量控制分析方法驗證指導(dǎo)原則、雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則經(jīng)過詳細的方法學(xué)驗證，確認所選擇方法的可行性。3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（1）項目的確定一般而言，注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要項目應(yīng)為：藥品名稱，含量限度，性狀，鑒別，pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量/裝量差異，含量（效價

25、）測定，類別，規(guī)格，貯藏，有效期?？股仡愡€應(yīng)包括異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等項目，此外應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果確定是否將抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料的含量檢測訂入標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)特別關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中和產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的項目是否全面。（2）限度的確定現(xiàn)行版藥典對注射劑的一些常規(guī)檢查項的限度已經(jīng)進行了規(guī)定，可以作為參考。與具體品種相關(guān)的檢測項目例如有關(guān)物質(zhì)，則需要有限度確定的試驗或文獻依據(jù)，具體要求可參閱雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、制劑研究的基本技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。為保證產(chǎn)品的安全性，對于不同類型產(chǎn)品雜質(zhì)限度合理性評價的考慮如下：第一，對于創(chuàng)新性藥物：雜質(zhì)限度的確定要基于雜質(zhì)安全性評價的結(jié)

26、果。第二，對于國外已上市但國內(nèi)未上市藥物及其改劑型產(chǎn)品：雜質(zhì)限度的確定要基于國外上市產(chǎn)品（關(guān)注其來源）的雜質(zhì)檢測結(jié)果、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要求，原則上限度的控制不能低于國外上市產(chǎn)品的要求。如果達不到國外上市產(chǎn)品的控制要求，或無法獲得國外上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制信息，則應(yīng)參照創(chuàng)新性藥物的要求，進行相應(yīng)的安全性研究。第三，對于國內(nèi)已上市藥物及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須與上市產(chǎn)品（最好是原發(fā)廠產(chǎn)品或上市主流產(chǎn)品）通過質(zhì)量對比研究確定限度的合理性。原則上，雜質(zhì)的種類和含量應(yīng)不多（高）于已上市產(chǎn)品，同時為保證批間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，注意完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如增加已知雜質(zhì)、單個雜質(zhì)的檢查要求等。如果研制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品相比雜質(zhì)

27、種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來源，優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到上市產(chǎn)品規(guī)定的質(zhì)控限度內(nèi)，以保證注射劑的安全性。如仍不能達到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究。六、化學(xué)藥品注射劑穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究的設(shè)計應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原/輔料的理化性質(zhì)、注射劑劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。通過不同試驗獲得的穩(wěn)定性信息進行系統(tǒng)分析，確定藥品的貯藏條件、包材/容器和有效期。1、穩(wěn)定性研究設(shè)計和內(nèi)容注射劑穩(wěn)定性研究的樣品批次和規(guī)模、包裝和放置條件和考察時間點參見化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，考察項目通常應(yīng)包括性狀、pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失

28、重/水分（注射用粉末）、細菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價）測定。注射劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，具體內(nèi)容參見化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。此外，對于注射液，還應(yīng)進行凍融試驗，以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性。對于需要溶解后使用的注射用粉針劑，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性；對采用半透性容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗應(yīng)在40±2、RH20±5的條件下進行。2、穩(wěn)定性研究結(jié)果評價（1）貯藏條件的確定通常應(yīng)綜合影響因素、加速試驗和長期試驗的結(jié)果，同時結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析并確定。對于

29、已有國家標(biāo)準(zhǔn)注射劑，應(yīng)根據(jù)所進行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的貯藏條件確定。由于制備工藝的不同穩(wěn)定性狀況可能不同，因此如產(chǎn)品穩(wěn)定性低于上市品種，不應(yīng)直接調(diào)整條件，而應(yīng)考慮優(yōu)化處方工藝，改變原/輔料來源等，確保貯藏條件與上市產(chǎn)品的一致。（2）包材/容器的確定應(yīng)選取可作為注射劑包材/容器的材料，根據(jù)影響因素試驗結(jié)果初步確定，再結(jié)合加速試驗和長期試驗的研究結(jié)果進一步驗證所采用的包裝材料和容器的合理性。需注意的是，應(yīng)在穩(wěn)定性考察過程中對部分留樣產(chǎn)品進行平放、倒置處理，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性。由于容器的密封性對于滅菌/除菌后產(chǎn)品性能的保證具有重要作用，故穩(wěn)定性試驗中應(yīng)增加容器密封性的考察

30、。（3）有效期的確定注射劑有效期的確定應(yīng)以長期試驗的結(jié)果來確定。所檢測數(shù)據(jù)仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度之內(nèi)的最后一個時間點，即為注射劑的有效期。七、化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評價的技術(shù)要求由于注射制劑通常直接、全部（包括主藥、輔料、雜質(zhì)等）入血，暴露量和絕對生物利用度高，安全性風(fēng)險相對較大，因此其安全性評價是非臨床安全性評價的重點。（一）注射給藥途徑的創(chuàng)新性藥物對于采用注射給藥途徑的創(chuàng)新性藥物，應(yīng)采用臨床擬用的注射途徑（如：靜脈推注、靜脈滴注、肌肉注射、皮內(nèi)注射等）進行全面的毒理研究，包括一般藥理、急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、注射劑特殊安全性試驗等，并注意給藥方式與臨床擬用方式的一

31、致性。建議在進行一般藥理、長期毒性、生殖毒性、致癌性等試驗的同時進行毒代動力學(xué)研究。（二）由其他給藥途徑改為注射途徑的藥物由口服等其他給藥途徑改為注射給藥的，由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來新的安全性擔(dān)憂。首先應(yīng)進行注射給藥與原給藥途徑比較的藥代動力學(xué)研究，根據(jù)不同給藥途徑藥代動力學(xué)特征的變化情況，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計與原途徑比較的毒理試驗。在試驗過程中注意考察是否產(chǎn)生了新的毒性靶器官、毒性反應(yīng)的程度是否增加及其與給藥劑量或暴露量的關(guān)系。（三）與雜質(zhì)相關(guān)的安全性評價創(chuàng)新性藥物的毒理研究樣品所包含雜質(zhì)的種類與含量應(yīng)不少于臨床試驗樣品或上市產(chǎn)

32、品，研究中應(yīng)注意考察與雜質(zhì)相關(guān)的毒性反應(yīng)，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。由于動物與人在毒性反應(yīng)上可能存在的差異、臨床試驗樣本量的限制，致使在新藥申請上市時的安全性數(shù)據(jù)可能仍然有限，據(jù)此制訂的雜質(zhì)限度可能仍不能完全保證產(chǎn)品的安全性，因此應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測不良反應(yīng)，并對新增不良反應(yīng)的原因進行分析，如與可能雜質(zhì)有關(guān)，應(yīng)設(shè)法降低雜質(zhì)含量，或針對雜質(zhì)進行更深入的毒理研究。對于仿制國外或國內(nèi)已上市品種、或大小針互換的注射制劑，當(dāng)雜質(zhì)的種類和含量明顯多于已上市品種時，首先應(yīng)考慮優(yōu)化處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到規(guī)定的質(zhì)控限度以內(nèi)。如仍不能達到要求，應(yīng)對相關(guān)雜質(zhì)進行定性，根據(jù)雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和相關(guān)文獻，分析和預(yù)測其

33、安全性，對于安全性擔(dān)憂較大者，應(yīng)采用含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進行相關(guān)的毒理研究。如果缺乏已上市品種所含雜質(zhì)情況的具體數(shù)據(jù)，不能確定雜質(zhì)的種類和含量與已上市品種是否一致時，亦應(yīng)對相關(guān)雜質(zhì)進行定性，對于安全性擔(dān)憂較大者，采用含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進行相關(guān)的毒理研究。（四）特殊注射制劑某些特殊注射制劑所含的特殊輔料（如羥丙基環(huán)糊精、脂質(zhì)體中的卵磷脂）可以改變藥物在制劑中的存在形式，這些輔料本身可能存在一定的安全性擔(dān)憂，應(yīng)進行相應(yīng)的毒理研究；或者由于輔料與主藥間的相互作用，使主藥的組織分布等藥代動力學(xué)特征發(fā)生改變而產(chǎn)生毒性的變化，應(yīng)進行比較的藥代動力學(xué)研究，根據(jù)結(jié)果確定進行毒理研究。（五）非常用注射劑輔料在

34、新開發(fā)作為注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況下，輔料本身的安全性信息相對較少，存在一定的安全性擔(dān)憂，應(yīng)進行相應(yīng)的毒理研究。（六）注射給藥特殊安全性試驗的關(guān)注點注射給藥特殊安全性試驗包括血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血等試驗。在進行相關(guān)研究和評價時，應(yīng)重點關(guān)注受試藥物濃度是否不低于臨床擬用濃度，同時注意給藥次數(shù)、容積、速度等對試驗結(jié)果的影響。另外，應(yīng)重視刺激性試驗的病理組織學(xué)檢查和過敏試驗陽性對照組的試驗結(jié)果。當(dāng)注射給藥特殊安全性試驗中的受試藥物出現(xiàn)陽性結(jié)果時，建議采用已上市的同類藥物作為對照，進一步進行對比研究，根據(jù)對比研究的結(jié)果和已上市藥物

35、的臨床應(yīng)用情況，分析和判斷其陽性結(jié)果的臨床安全性風(fēng)險和可接受性。八、化學(xué)藥品注射劑臨床研究技術(shù)要求化學(xué)藥品注射劑的臨床研究根據(jù)藥物背景（如國內(nèi)外臨床研究和應(yīng)用信息）的不同，臨床研究的目的也不相同，也決定了后續(xù)的臨床試驗設(shè)計方案和實施過程等均有所不同。（一）國內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新性化學(xué)藥品注射劑應(yīng)進行系統(tǒng)的上市前臨床試驗（一般包括期），以獲取充分的安全性、有效性信息，評估其臨床應(yīng)用的風(fēng)險/利益比。對于由其他途徑給藥改為注射途徑給藥的創(chuàng)新制劑（包括由肌肉注射改為靜脈注射等情況），還應(yīng)當(dāng)關(guān)注與原給藥途徑藥物的比較研究情況，包括人體藥代動力學(xué)比較研究、適應(yīng)癥定位、劑量和給藥方案的探索、安全性等。與一般創(chuàng)

36、新性藥物的臨床研究規(guī)律相同，創(chuàng)新性化學(xué)藥品注射劑的臨床研究應(yīng)關(guān)注以下幾個特點：目的性：此類藥物在臨床研究開展前，需要根據(jù)研究目的制定詳細的臨床研究計劃，通過一系列逐步推進以及相互關(guān)聯(lián)的臨床研究達到產(chǎn)品開發(fā)的目的。探索性：此類藥物由于沒有上市的經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，對于適應(yīng)癥、用法用量、安全性、有效性等各方面均需進行仔細的探索。系統(tǒng)性：此類藥物的臨床研究是一個有邏輯、有步驟、分階段、逐步展開的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究。共性與個性的統(tǒng)一：在系統(tǒng)的臨床研究中，既要遵循共同的技術(shù)要求和管理要求，又可以根據(jù)藥物的具體特點采用更加靈活的研究手段，最大程度地規(guī)避風(fēng)

37、險和獲得最大的研究效率。（二）、國外已上市但國內(nèi)未上市的化學(xué)藥品注射劑及其簡單改劑型產(chǎn)品1、國外已上市，且有系統(tǒng)的臨床研究和評價信息此類藥品臨床研究的主要目的在于驗證中國人使用該藥物的安全性、有效性是否與國外獲取的信息一致，其已在國外獲準(zhǔn)的適應(yīng)癥和用法用量等是否仍然適用于中國人。應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，在綜合分析臨床前研究結(jié)果、國外臨床資料以及藥物種族差異情況后決定臨床研究的具體目的和設(shè)計。一般要求進行人體藥代動力學(xué)研究和適宜的臨床試驗。2、國外已上市，但無系統(tǒng)的臨床研究和評價信息此類藥品應(yīng)根據(jù)國外已有臨床信息（不包括未披露和涉及知識產(chǎn)權(quán)保護的信息）的多寡和認知程度，以及藥物種族差異的考慮，結(jié)合

38、臨床前研究基礎(chǔ)決定具體的試驗?zāi)康暮驮囼炘O(shè)計。在完全不能獲取國外的任何臨床信息的情況下，應(yīng)要求按照創(chuàng)新性化學(xué)藥品注射劑臨床研究的思路和策略進行臨床試驗，全面系統(tǒng)地探索其在中國人應(yīng)用的安全有效性。（三）、國內(nèi)已上市的化學(xué)藥品注射劑及其簡單改劑型產(chǎn)品1、國內(nèi)已上市，且有系統(tǒng)的臨床研究和評價信息此類藥品的臨床研究應(yīng)根據(jù)已有的臨床信息，結(jié)合臨床前研究基礎(chǔ)等情況而確定?；谝韵虑疤幔荷鲜挟a(chǎn)品的安全有效性已經(jīng)得到了充分的驗證和認可；含有與上市產(chǎn)品相同的活性成份（主藥量相同），臨床給藥濃度一致；處方合理，輔料不會帶來安全性的隱患，制劑因素也不會影響藥物的體內(nèi)行為；對影響產(chǎn)品的安全性因素（例如雜質(zhì)的種類與數(shù)量）

39、進行了充分評估，不存在安全性的隱患?？梢哉J為是已經(jīng)自我證明（self-evident）是生物等效的，只需通過藥學(xué)控制即可達到與上市產(chǎn)品具有相同的安全有效性，一般可以免臨床研究。如以上任何一個條件不能確定符合相應(yīng)要求，應(yīng)視具體情況進行適宜的臨床試驗。2、國內(nèi)已上市，但尚無系統(tǒng)的臨床研究和評價信息此類藥品應(yīng)視具體情況（可適當(dāng)借鑒已有的、不涉及知識產(chǎn)權(quán)保護的臨床研究和上市使用信息），決定具體的試驗?zāi)康暮驮囼炘O(shè)計，進行適宜的臨床試驗以進一步驗證其安全有效性。如果藥物已有較為廣泛的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，不良反應(yīng)的發(fā)生情況可以接受，臨床研究重點關(guān)注其有效性的驗證。如果藥物的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為薄弱，對其安全性的評價也

40、缺乏充分的信息，應(yīng)視情況考慮要求按照創(chuàng)新性化學(xué)藥品注射劑臨床研究的思路和策略，重新對其安全有效性進行探索性研究。（四）、特殊的化學(xué)藥品注射劑特殊化學(xué)藥品注射劑是指制劑因素可能影響藥物體內(nèi)藥代動力學(xué)行為的制劑，例如脂質(zhì)體。1、國內(nèi)未上市的特殊化學(xué)藥品注射劑因特殊的化學(xué)藥品注射劑（如脂質(zhì)體）可能導(dǎo)致體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為較普通劑型發(fā)生重大改變，此類藥品無論國外上市與否，一般應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的思路和策略進行臨床試驗，以充分驗證其安全有效性。如國內(nèi)已有普通注射劑上市，應(yīng)關(guān)注二者在藥代動力學(xué)、耐受性等方面的區(qū)別，在此基礎(chǔ)進行系統(tǒng)的臨床研究驗證特殊注射劑的安全有效性。2、國內(nèi)已上市的特殊化學(xué)藥品注射劑一般認為

41、，特殊的化學(xué)藥品注射劑需工藝方法和過程進行產(chǎn)品的質(zhì)量控制。因此，盡管國內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市，此類藥品也應(yīng)結(jié)合其臨床前研究基礎(chǔ)以及上市產(chǎn)品的安全有效性信息，需要進行適宜的臨床試驗來驗證其療效和安全性。此類藥品首先應(yīng)進行與上市產(chǎn)品的藥代動力學(xué)比較研究，如二者藥代動力學(xué)行為基本一致，可僅進行驗證性臨床試驗以確證其療效和安全性；反之則應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的思路和策略進行臨床試驗。九、已有國家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥品注射劑的技術(shù)要求對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑，已上市產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量控制信息是評價的基礎(chǔ)，上述信息的充分與否決定了該類注射液研究工作的深度和廣度。（一）已上市產(chǎn)品有系統(tǒng)的臨床研究和評價信息如果已上市產(chǎn)品

42、的安全性和有效性可以被臨床所接受，對仿制產(chǎn)品的評價應(yīng)重點關(guān)注和已上市產(chǎn)品的質(zhì)量對比、完善質(zhì)量控制要求方面。1、關(guān)注規(guī)格合理性如果已上市產(chǎn)品的規(guī)格明顯不合理，不宜再批準(zhǔn)相同規(guī)格的產(chǎn)品上市。2、加強原料藥、輔料質(zhì)量的控制原料藥、輔料的使用原則及質(zhì)量控制要求參見本技術(shù)要求的第三部分。3、關(guān)注處方及制備工藝與已上市產(chǎn)品的異同如果研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，并且原料藥質(zhì)量、輔料規(guī)格和質(zhì)量也一致，在已驗證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量一致的前提下，一般可不要求進行非臨床研究和臨床研究。如果研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品不一致，但原料藥質(zhì)量一致，所用輔料均為注射制劑常用的輔料，其用量也在常規(guī)用量范圍內(nèi)，制

43、劑工藝為常規(guī)工藝，一般認為對研制產(chǎn)品安全性影響較少。但由于不能排除輔料與輔料之間、輔料與主藥之間存在的相互作用，需進行相應(yīng)的非臨床安全性研究，主要包括動物的全身過敏試驗、溶血試驗及局部刺激試驗等。如果研制產(chǎn)品使用的輔料非注射制劑常用的輔料，或其用量超過常規(guī)用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗證處方工藝對產(chǎn)品安全性的影響，需先進行非臨床安全性研究，再進行臨床研究。但特別需要注意，對于仿制產(chǎn)品處方、制備工藝的研究和評價，以及工藝穩(wěn)定性、滅菌工藝的驗證等應(yīng)符合注射劑的一般要求，不宜簡單地和已上市產(chǎn)品進行類比。如果已上市產(chǎn)品的處方工藝存在明顯不合理之處，仿制產(chǎn)品應(yīng)在充分研究的基礎(chǔ)上進行修改。例如，如果

44、已上市產(chǎn)品滅菌采用不可靠的滅菌工藝或滅菌條件，仿制產(chǎn)品不宜沿用。4、重視質(zhì)量對比研究，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則可以參考已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則，并注意以下問題：（1）質(zhì)量對比研究是判斷研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要方法，同時，通過質(zhì)量對比研究，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為所研制產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。對于注射劑，雜質(zhì)研究是質(zhì)量對比研究的重要內(nèi)容。如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗；如果國家標(biāo)準(zhǔn)中未

45、規(guī)定雜質(zhì)的限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實測值，雜質(zhì)種類也不得更多，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗。如果難以獲取上市產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究，同時國家藥品標(biāo)準(zhǔn)不夠完善或難以獲取，則仿制產(chǎn)品質(zhì)量研究應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的技術(shù)要求，對于雜質(zhì)研究應(yīng)參照化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則進行。（2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂應(yīng)符合化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的規(guī)范化過程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則等論述的一般原則，并要注意分析質(zhì)量對比研究的結(jié)果、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的完善程度、研制產(chǎn)品的特點等。要注意在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，根據(jù)產(chǎn)品特點，不斷完善檢測項目、優(yōu)化檢測方法、嚴格限度要求，更好地控

46、制批間和有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，以更好地保證產(chǎn)品的安全性、有效性。例如，靜脈注射制劑，如國家標(biāo)準(zhǔn)中未收入細菌內(nèi)毒素檢查或熱原檢查的，一般應(yīng)增訂；國家標(biāo)準(zhǔn)中收載的有關(guān)物質(zhì)檢查方法專屬性、靈敏度不夠的，應(yīng)進行研究優(yōu)化。5、穩(wěn)定性研究對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)注射劑，其穩(wěn)定性應(yīng)不能低于已上市同品種，例如需要采用更加苛刻的貯藏條件，或在上市產(chǎn)品有效期范圍內(nèi)研制產(chǎn)品的質(zhì)量已不符合規(guī)定等。同時需要注意：（1）一般情況下，不能僅依據(jù)三批樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果即刪減質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢測項目，例如不能依據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示有關(guān)物質(zhì)沒有明顯變化，即在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不訂入有關(guān)物質(zhì)檢查。（2）也不能僅依據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果來放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一些項目的限度要求。（3）有效期應(yīng)根據(jù)長期