Graves眼病的診斷與治療解析

1、1會計學Graves眼病的診斷與治療解析眼病的診斷與治療解析Graves眼病在眼病在Graves病中的發(fā)病率病中的發(fā)病率% Gravs病患者病患者Graves ophthalmopathy and quality of lifeLimitations in driving Reduced Socialor leisure activities self-confidence isolationPatients (%)TerweeWiersinga, TEM 2002Drexhage,Endocrinology 2006GO發(fā)生發(fā)展的危險因素發(fā)生發(fā)展的危險因素基因基因性別性別年齡年齡吸煙吸煙甲亢

2、甲亢/甲減甲減放射線碘放射線碘吸煙能與吸煙能與IL-1協(xié)同作用協(xié)同作用刺激眼眶組織的脂肪生成刺激眼眶組織的脂肪生成Cawood, JCEM 2007EUGOGO 關于甲狀腺功能和關于甲狀腺功能和GO的推薦的推薦 (1)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008EUGOGO 關于甲狀腺功能和關于甲狀腺功能和GO的推薦的推薦 (1)眼球運動障礙眼球運動障礙角膜外露角膜外露軟組織炎癥軟組織炎癥視神經損傷視神經損傷突眼突眼眼瞼攣縮眼瞼攣縮Courtesy of

3、Dr. Petros PerrosBartalena & Tanda, New Engl J Med 2009FeatureExcludeMonolateral/asymmetrical exophthalmosOrbital tumors, vascular lesions, granulomatous lesions, etc.No present/past history of autoimmune thyroid diseaseAs aboveDiplopia as the only ocular manifestationMultiple sclerosis, other n

4、eurological disordersExacerbation of diplopia at the end of the dayMyasthenia gravis (or ocular myasthenia)Bartalena & Tanda, NEJM 2009患者患者 (%)體征體征眼瞼攣縮眼瞼攣縮91突眼突眼62眼外肌功能障礙眼外肌功能障礙43視神經損傷視神經損傷 6癥狀癥狀眼痛眼痛30流淚流淚23復視復視19畏光畏光18視力模糊視力模糊 8視力下降視力下降 2Derived from Bartley et al., Am J Ophthalmol 1996; 121: 2

5、84-90Wiersinga & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9非急性非急性Graves眼病的診斷標準眼病的診斷標準癥狀癥狀 近近1-21-2月出現(xiàn)畏光月出現(xiàn)畏光 嚴重的眼部異物感或沙礫感，經人工淚液治療無好轉嚴重的眼部異物感或沙礫感，經人工淚液治療無好轉 近近1-21-2月感到眼部或眼部后方疼痛月感到眼部或眼部后方疼痛 近近1-21-2月眼部或眼瞼的外型出現(xiàn)變化月眼部或眼瞼的外型出現(xiàn)變化 近近1-21-2月出現(xiàn)復視月出現(xiàn)復視體征體征 眼瞼攣縮眼瞼攣縮 眼瞼眼瞼/ /結膜異常水腫或充血結膜異常水腫或充血 因復視而引起頭部因復視而引起頭部傾斜傾斜Wiersing

6、a & EUGOGO, EJE 2006; 155: 387-9主觀特點主觀特點 軟組織變化軟組織變化 主觀復視評分主觀復視評分 患者的自我評價患者的自我評價 分級分級定義定義0無復視無復視I患者勞累后出現(xiàn)的一過性復視患者勞累后出現(xiàn)的一過性復視II向上或向兩側凝視后出現(xiàn)的非持續(xù)性復視向上或向兩側凝視后出現(xiàn)的非持續(xù)性復視III可被棱鏡糾正的持續(xù)復視可被棱鏡糾正的持續(xù)復視IV棱鏡無法糾正的持續(xù)復視棱鏡無法糾正的持續(xù)復視Derived from Bahn & Gorman, Endocrinol Metab Clin N Am 1987; 16: 391-407 GO的活動度和嚴重性

7、的活動度和嚴重性Wiersinga, TEM 2002GO臨床活動度評分臨床活動度評分 (CAS) 自發(fā)的眼球后疼痛自發(fā)的眼球后疼痛 眼球活動后疼痛眼球活動后疼痛 眼瞼紅斑眼瞼紅斑 結膜充血結膜充血 球結膜水腫球結膜水腫 淚阜水腫淚阜水腫 眼瞼水腫眼瞼水腫Mourits, 1989, revised in 1992CAS 3 = 活動性活動性 GOGraves眼病輕至中重度分級眼病輕至中重度分級分級分級眼瞼攣縮眼瞼攣縮軟組織軟組織突眼突眼復視復視角膜外露角膜外露輕度輕度2 mm輕度受累輕度受累2 mm中度至重中度至重度受累度受累3 mm非持續(xù)或非持續(xù)或持續(xù)性持續(xù)性輕度輕度Bartalena &

8、amp; EUGOGO, Thyroid & EJE 2008EUGOGO推薦的推薦的GO嚴重度的分級嚴重度的分級 (IV, C)威脅視力威脅視力GO甲狀腺疾病相關的視神經病甲狀腺疾病相關的視神經病(DON) 和和/或角或角膜損傷，立即干預治療是很有必要的。膜損傷，立即干預治療是很有必要的。中重度中重度GOGO尚未影響視力，但是對尚未影響視力，但是對QoL有很大影有很大影響，以評估外科手術或免疫抑制治療的風響，以評估外科手術或免疫抑制治療的風險險輕度輕度 GOGO 對對QoL影響很小，無法充分證實外科影響很小，無法充分證實外科手術治療或免疫抑制治療風險的必要性手術治療或免疫抑制治療風險

9、的必要性Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008 GO患者患者改善甲狀腺功能改善甲狀腺功能力勸戒煙力勸戒煙?？漆t(yī)院就診?？漆t(yī)院就診局部檢查局部檢查鼓勵患者鼓勵患者 輕度輕度中至重度中至重度威脅視力威脅視力局部檢查局部檢查等待等待-觀察觀察康復手術康復手術 (必要時必要時)穩(wěn)定無活動穩(wěn)定無活動有活動有活動無活動無活動糖皮質激糖皮質激素治療素治療(+/- 眶放眶放療療)立即減壓手術立即減壓手術療效欠佳療效欠佳 (1-2 周周)仍有活動仍有活動病情進展病情進展穩(wěn)定無活動穩(wěn)定無活動穩(wěn)定無活動穩(wěn)定無活動康復手術康復手術康復手術康復手術糖皮質激素治療糖皮

10、質激素治療糖皮質激糖皮質激素治療素治療(+/- 眶放眶放療療) Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008威脅視力威脅視力GO (DON)的治療的治療 糖皮質激素糖皮質激素(GCs)治療與外科眶內減壓手術是唯一被證實治療與外科眶內減壓手術是唯一被證實治療治療DON有效的有效的 方法方法(III, B) 靜脈糖皮質激素靜脈糖皮質激素(iv GCs)是治療是治療DON的一線用藥的一線用藥(III, B) 如果糖皮質激素治療如果糖皮質激素治療1-2周后效果欠佳

11、，或出現(xiàn)了明顯的周后效果欠佳，或出現(xiàn)了明顯的副作用，應及時行眶內減壓手術副作用，應及時行眶內減壓手術 (IV, C) 糖皮質激素治療與減壓手術均應在?？浦委熤行挠蓪I(yè)人糖皮質激素治療與減壓手術均應在專科治療中心由專業(yè)人員進行員進行 (IV, C)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008中重度中重度GO的治療的治療 已確立的治療方法已確立的治療方法糖皮質激素糖皮質激素眶部放射線治療眶部放射線治療糖皮質激素聯(lián)合眶部放射線治療糖皮質激素聯(lián)合眶部放射線治療 非公認的治療方法非公認的治療方法環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素免疫球蛋白靜點免疫球蛋白靜點生長抑素類似物生長

12、抑素類似物抗氧化劑抗氧化劑細胞抑制因子細胞抑制因子利妥昔單抗利妥昔單抗口服與靜脈糖皮質激素治療療效的比較口服與靜脈糖皮質激素治療療效的比較N. of patientsMarcocci, JCEM 2001口服與靜點糖皮質激素治療的比較口服與靜點糖皮質激素治療的比較%Kahaly, JCEM 2005近期近期5例關于眶放射治療評價的研究例關于眶放射治療評價的研究Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel 2000 2000 2001 2001 2004Responders (%)眶放射治療眶放射治療GO的長期安全數(shù)據(jù)資料的長期安全數(shù)據(jù)資料作者作者患者數(shù)患者數(shù)隨訪隨

13、訪(年年)白內障白內障癌癥癌癥視網膜病變視網膜病變Marcocci20411(5-25) 無增加無增加NoDM+AH: 1/7AH: 1/31DM: 0/11Wakelkamp15711 (+3)無增加無增加No確切病變確切病變: 5 (3 with DM)Robertson423NANA3 (2 with AH + 邊緣邊緣 DM)AH: 高血壓高血壓 ; DM: 糖尿病糖尿病口服糖皮質激素與眶放射治療聯(lián)合療法比口服糖皮質激素與眶放射治療聯(lián)合療法比單一一種治療方法更有效單一一種治療方法更有效眼病指數(shù)Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991治療治療GO的

14、新療法的新療法靶目標靶目標藥物藥物T-淋巴細胞淋巴細胞CD3 MAb, CD52 Mab (阿侖珠單抗阿侖珠單抗)CTLA-4 抗原抗原CTLA-4 Ig (阿巴他塞阿巴他塞)Blockade of adipogenesisPPARg 拮抗劑拮抗劑細胞白介素細胞白介素-6anti-IL-6 Ab (MRA)細胞白介素細胞白介素-1IL-1 受體拮抗劑受體拮抗劑 (阿那白滯素阿那白滯素)腫瘤細胞壞死因子腫瘤細胞壞死因子-a英夫利昔單抗英夫利昔單抗,阿達木單抗阿達木單抗,依那西普依那西普B-淋巴細胞淋巴細胞CD20 Mab (利妥昔單抗利妥昔單抗)生長抑素受體生長抑素受體生長抑素類似物生長抑素類似

15、物IGF-1 受體受體, TSH 受體受體?生長抑素類似物生長抑素類似物? ?甲狀腺全切甲狀腺全切?氧化損傷氧化損傷抗氧化劑抗氧化劑TNF-, IL-1與與anti-cytokines對眶成纖維細胞的影響對眶成纖維細胞的影響Cawood, EJE 2006TNF-, IL-1與與anti-cytokines對脂肪生成的影響對脂肪生成的影響Cawoood, EJE 2006依那西普依那西普(TNF-拮抗劑拮抗劑)治療治療GO:一個初步研究一個初步研究Paridaens, EYE 2005 10例輕中度例輕中度GO患者患者 依那西普依那西普25 mg 每周兩次，療程每周兩次，療程12周周 隨訪隨訪

16、: 18個月個月 -2.4 (60%)-1.4 (24%) 平均突眼程度無差異平均突眼程度無差異 60% 中度受試患者癥狀有顯著改善中度受試患者癥狀有顯著改善 3例患者例患者GO加重加重利妥昔單抗利妥昔單抗 嵌合體單克隆抗體抗嵌合體單克隆抗體抗CD20抗原抗原 (主要在主要在B細胞表面表達細胞表面表達) 影響影響: CD20+ B細胞減少細胞減少 可能的機制可能的機制: 補體依賴的細胞毒性補體依賴的細胞毒性; 抗體依賴的細胞毒性抗體依賴的細胞毒性; 誘導凋亡誘導凋亡 應用應用: B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤, 自身免疫性血細胞自身免疫性血細胞減少癥減少癥, 系統(tǒng)性紅斑狼

17、瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡, Wegeners肉芽腫病肉芽腫病, 特發(fā)性膜特發(fā)性膜性腎小球腎炎性腎小球腎炎, 風濕性關節(jié)炎風濕性關節(jié)炎,天皰瘡天皰瘡, 多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化利妥昔單抗治療利妥昔單抗治療GO: 一例開放的非隨機試驗一例開放的非隨機試驗突眼突眼用藥前用藥前用藥后用藥后CAS用藥前用藥前用藥后用藥后TRAb用藥前用藥前用藥后用藥后復發(fā)復發(fā)利妥昔單抗利妥昔單抗(n=7)22.4 20.9*4.7 1.8*19.3 11.5*0/7糖皮質激素糖皮質激素(n=20)22.6 22.1*4.1 2.0* 16.3 9.3*2/20P (ANOVA) 利妥昔單抗利妥昔單抗vs 糖皮質激素糖皮質激素: *

18、NS, *0.05Salvi, EJE 2007生長抑素受體表達于生長抑素受體表達于GO的的眶成纖維細胞與淋巴細胞眶成纖維細胞與淋巴細胞淋巴細胞淋巴細胞成纖維細胞成纖維細胞Pasquali, 2000 & 2002奧曲肽白細胞共同抗原相關蛋白對臨床活動奧曲肽白細胞共同抗原相關蛋白對臨床活動度評分度評分(CAS)及其它眼部參數(shù)及其它眼部參數(shù)Dickinson, JCEM 2004 最近隨機對照試驗數(shù)據(jù)不支持現(xiàn)有的生長抑素類似物治療最近隨機對照試驗數(shù)據(jù)不支持現(xiàn)有的生長抑素類似物治療GO 能夠結合所有生長抑素類似物受體亞型的生長抑素類似物能夠結合所有生長抑素類似物受體亞型的生長抑素類似物(例

19、如例如, SOM230)療效可能會更好療效可能會更好Bartalena, JCEM 2004生長抑素類似物生長抑素類似物SOM230或奧曲肽或奧曲肽對眶前細胞增生的影響對眶前細胞增生的影響Cozma, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007甲狀腺全切甲狀腺全切 原理原理: 去除自身反應去除自身反應T淋巴細胞與相關抗原對淋巴細胞與相關抗原對GO治療有益治療有益 缺點缺點: 雖然甲狀腺切除雖然甲狀腺切除GO還可能會繼續(xù)進展還可能會繼續(xù)進展 目前研究狀態(tài)目前研究狀態(tài):目前暫缺少前瞻性隨機對照試驗研究目前暫缺少前瞻性隨機對照試驗研究甲狀腺全切后糖皮質激素治療甲狀腺全切后糖

20、皮質激素治療GO結果結果Menconi, JCEM 2007Tx: 甲狀腺次全切除甲狀腺次全切除TTA: 甲狀腺全切甲狀腺全切= 甲狀腺次全切除甲狀腺次全切除+放射性碘治療放射性碘治療療法療法原理原理應用應用早期干預早期干預任何療法在治療早期任何療法在治療早期GO上均更有效上均更有效于起病于起病12個月內治療個月內治療GO不同專業(yè)間聯(lián)不同專業(yè)間聯(lián)合療法合療法甲狀腺疾病與甲狀腺疾病與GO需要聯(lián)需要聯(lián)合治療合治療甲狀腺甲狀腺-眼病診所眼病診所去除環(huán)境危險去除環(huán)境危險因素因素吸煙、甲狀腺功能低下、吸煙、甲狀腺功能低下、放射碘治療對放射碘治療對GO均有不均有不良影響良影響-力勸戒煙力勸戒煙-改善甲狀腺

21、功能改善甲狀腺功能-慎用放射碘治療慎用放射碘治療甲狀腺全切甲狀腺全切去除甲狀腺抗原與去除甲狀腺抗原與T-淋巴淋巴細胞對治療細胞對治療GO有益有益多中心隨機臨床試驗多中心隨機臨床試驗 (RCT)免疫調節(jié)劑免疫調節(jié)劑抑制眶內免疫反應抑制眶內免疫反應-多中心隨機臨床試驗多中心隨機臨床試驗-安全性與費用的考慮安全性與費用的考慮GO發(fā)生發(fā)展的危險因素發(fā)生發(fā)展的危險因素基因基因性別性別年齡年齡吸煙吸煙甲亢甲亢/甲減甲減放射線碘放射線碘眼球運動障礙眼球運動障礙角膜外露角膜外露軟組織炎癥軟組織炎癥視神經損傷視神經損傷突眼突眼眼瞼攣縮眼瞼攣縮Courtesy of Dr. Petros Perros GO的活動度和嚴重性的活動度和嚴重性Wier