立卷審查操作方法和結(jié)論判定標(biāo)準(zhǔn) 起草說明

1、加粗為重點(diǎn)內(nèi)容，藍(lán)色內(nèi)容為個人點(diǎn)評附件三立卷審查操作方法和結(jié)論判定標(biāo)準(zhǔn)起草說明為保證立卷審查的一致性和準(zhǔn)確性，制定立卷審查操作方法：1）審查人員對照立卷審查標(biāo)準(zhǔn)的各個評價指標(biāo)對申報資料進(jìn)行逐條審查，根據(jù)申報資料是否提供相應(yīng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)，將相應(yīng)項(xiàng)目前面的“”填為“”；2）在“審查結(jié)論”欄統(tǒng)計重大缺陷項(xiàng)、較大缺陷項(xiàng)和一般缺陷項(xiàng)數(shù)量，并將各缺陷項(xiàng)目分類逐條列出；3）依據(jù)判定標(biāo)準(zhǔn)確定立卷審查結(jié)論；4）將申報資料和填寫的立卷審查表格交由他人進(jìn)行復(fù)核審查，如有爭議應(yīng)經(jīng)集體討論確定立卷審查結(jié)論。立卷審查標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)記的項(xiàng)目為重大缺陷項(xiàng)，標(biāo)記的項(xiàng)目為較大缺陷項(xiàng), 標(biāo)記的項(xiàng)目為一般缺陷項(xiàng)。具體填寫方法和判定標(biāo)準(zhǔn)如下：

2、一、綜合研究情況與法規(guī)要求 (S1/P1)（一）受理情況（S1.1/P1.1）1、按照受理通知書或申報資料封面上的信息填寫藥品名稱、規(guī)格、受理號。原料藥如有同期申報的制劑，制劑如有同期申報的原料藥、輔料、包材及其它規(guī)格，同時填寫關(guān)聯(lián)申請受理號。制劑應(yīng)填寫申請階段（P1.1.5）。2、附加申請事項(xiàng)(S1.1.4/P1.1.6)：按藥品注冊申請表第5條的內(nèi)容填寫，如同時申請非處方藥，則選擇從“ 無 非處方藥 減或者免臨床研究 其他 ”四個選項(xiàng)中選擇“非處方藥”，并將其前面的“”變?yōu)椤啊?；如同時申請減或者免臨床研究，則將“減或者免臨床研究”也變?yōu)?“減或者免臨床研究”；如為其他申請事項(xiàng)，則在“其他

3、”欄中填寫具體內(nèi)容。3、注冊分類是否正確(P1.1.7/S1.1.5)：按照藥品注冊管理辦法附件二中的有關(guān)分類要求，并在國家局網(wǎng)站上進(jìn)行同品種查詢，如符合化藥注冊分類6類的有關(guān)要求，則選“是”，如不符合，則選“否”。注冊類別不正確時需加以說明。4、藥品注冊申請表、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表、研制情況申報表：如申報資料中已提供上述表格的，則在相應(yīng)表格欄選“提供”；否則選“未提供”。（二）審查情況（S1.2/P1.2）1、省局審查意見表、研制現(xiàn)場核查報告、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告：如申報資料中已提供上述表格的，則在相應(yīng)表格欄選“提供”；否則選“未提供”。研制現(xiàn)場核查報告和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告中發(fā)現(xiàn)的影響申報資料真實(shí)性

4、的關(guān)鍵問題，應(yīng)在“發(fā)現(xiàn)的問題： ”一欄處填寫具體內(nèi)容。2、省所檢驗(yàn)報告：如已提供，則選“提供”；否則，為“未提供”。根據(jù)省所檢驗(yàn)報告，填寫檢驗(yàn)結(jié)論：符合規(guī)定或不符合規(guī)定。檢驗(yàn)報告3批樣品的批號應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表及生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告的樣品批號一致。（三）證明性文件（根據(jù)2號申報資料填寫S1.3/P1.3）1、企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照：如已提供，則選“提供”；否則，為“未提供”。2、藥品生產(chǎn)許可證：如為新建車間或新增劑型的，應(yīng)提供增加所報原料藥品種、相應(yīng)劑型生產(chǎn)范圍的變更記錄，或有關(guān)證明性文件。生產(chǎn)范圍包含所申報原料藥品種或相應(yīng)劑型的，則選“是”；否則，選“否”。3、相關(guān)劑型藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書

5、：如已提供，且認(rèn)證范圍應(yīng)包含所申報制劑劑型，則選“提供”；否則，為“未提供”，并選擇是否進(jìn)行有關(guān)說明。如為新建企業(yè)、新建車間、新增劑型，則選不適用。原料藥無此項(xiàng)內(nèi)容。以上證明性文件應(yīng)核對在受理日期時是否在有效期內(nèi)。4、藥物臨床試驗(yàn)批件：如已提供，則選“提供”；否則，為“未提供”；如為初次申報的仿制藥申請或申請減免臨床，該項(xiàng)選擇“不適用”。（四）專利情況（根據(jù)2號申報資料填寫S1.4/P1.4）如已提供專利情況說明及不構(gòu)成侵權(quán)聲明的，則選“提供”；否則，為“未提供”。（五）特殊管理藥品（2號申報資料S1.5/P1.5） 如該品種為特殊管理的藥品或復(fù)方制劑中含有特殊管理的藥品，且已提供立項(xiàng)批復(fù)文件

6、，則選“提供”，未提供立項(xiàng)批復(fù)文件，則選“未提供”，如不屬于特殊藥品管理，則選“不適用（非特藥）”。（六）原研藥物基本情況(根據(jù)3號、28號申報資料填寫S1.6/P1.6)如已提供，則選“提供”，并在相應(yīng)欄目填寫“上市國家、上市/國內(nèi)首次進(jìn)口時間”、“生產(chǎn)企業(yè)名稱”；否則為“未提供”。原料藥可填寫相應(yīng)制劑的情況。（七）原料藥（制劑品種填寫此欄目內(nèi)容，如受理的是原料藥則無此欄目，2號、13號申報資料P1.7）1、制劑可能含有一個或多個原料藥，如提供了所有原料藥的有關(guān)資料，選“全部提供”，如只提供了部分原料藥的有關(guān)資料或未提供有關(guān)資料，選“部分提供或未提供”。2、原料藥批準(zhǔn)證明性文件或受理通知書：

7、如已提供，則選“提供”；否則，為“未提供”。受理通知書是指和該制劑同期申報的原料藥受理通知書。如原料藥批準(zhǔn)證明性文件過期，則應(yīng)提供再注冊批件或受理通知書。3、銷售發(fā)票復(fù)印件/其他：通常應(yīng)提供原料藥銷售發(fā)票復(fù)印件，如是其他情況，應(yīng)注明具體情況（如所用原料藥為贈送）。如為同時申報原料藥和制劑，則不需提供銷售發(fā)票。4、如同一申請人同時申報原料藥和制劑，則不需提供供貨商出廠檢驗(yàn)報告。5、如使用進(jìn)口原料藥，需提供與原料藥生產(chǎn)企業(yè)或國內(nèi)合法的銷售代理商簽訂的供貨協(xié)議、所有的原料藥進(jìn)口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件，以及該原料藥口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報告書。6、批準(zhǔn)文號是否被廢止；生產(chǎn)企業(yè)藥品

8、生產(chǎn)許可證是否已被吊銷；原料藥申請是否已撤回/退審：如在國家局網(wǎng)站數(shù)據(jù)查詢或國家局下發(fā)有關(guān)文件中明確文號已廢止，藥品生產(chǎn)許可證已被吊銷，原料藥申請已撤回/退審，則選“是”，否則選“否”。（八）藥包材證明性文件(2號申報資料、15號申報資料S1.7/P1.8)是否提供直接接觸藥品的包裝材料和容器的藥品包裝材料和容器注冊證或者進(jìn)口包裝材料和容器注冊證復(fù)印件。如已提供，則選提供，否則，選未提供。如果同時申請包材注冊的，可選“提供”并在備注項(xiàng)提供申請包材注冊的受理號。如藥品包裝材料和容器注冊證或者進(jìn)口包裝材料和容器注冊證已在申報受理前過期，則應(yīng)提供再注冊受理通知書。是否提供直接接觸藥品的包裝材料和容器

9、的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件，如已提供，則選“提供”，否則，選“未提供”。（九）立題合理性(S1.8/P1.9)1、S1.8原料藥：根據(jù)國家局文件、有關(guān)指導(dǎo)原則，原料藥屬于明確的立題不合理情況，選“是”，否則選“否”。2、P1.9制劑：（1）制劑活性成分的安全性/有效性(P1.9.1)：國家局公告。包括地標(biāo)升國標(biāo)注射劑、多組分生化藥注射劑、中西藥復(fù)方注射劑、多組分生化藥口服制劑以及中西藥復(fù)方口服制劑等，如骨肽注射液、復(fù)方骨肽注射液。（2）劑型(P1.9.2)：不合理劑型。例如：如水溶性藥物申報分散片和干混懸劑，或難溶性藥物申報泡騰片、泡騰顆粒。（溶解度為極微溶解、幾乎不溶或不溶的屬于難溶性藥物）（3）規(guī)格

10、(P1.9.3)：不合理規(guī)格。例如：制劑規(guī)格超出成人單次最大劑量，或者小于成人單次最小劑量，說明書載明兒童用法用量的可認(rèn)定成人單次最小劑量的一半也為合理規(guī)格。注射劑常用規(guī)格是指符合關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知中所列規(guī)格。（大容量：50ml、100ml、250ml、500ml；小容量：1ml、2ml、5ml、10ml、20ml。如原研產(chǎn)品規(guī)格不同于上述規(guī)格，如300ml、3ml、4ml等，也予以認(rèn)可）（十）臨床批件要求的補(bǔ)充研究資料(S1.9/P1.10)申請人根據(jù)臨床批件要求提供了補(bǔ)充研究資料，則選“提供”；否則，為“未提供”；如無臨床批件或臨床批件未要求補(bǔ)充研究資料，為“不適用”。（

11、十一）參比品(S1.10/P1.11)如采用參比品進(jìn)行對比研究，則選“是”（原料藥可采用已上市的原料藥或者相應(yīng)制劑進(jìn)行對比研究），未采用參比品，在相應(yīng)欄選“否”。是否與已進(jìn)口的原研產(chǎn)品/原研本地化產(chǎn)品進(jìn)行比較：如進(jìn)行比較則選“是”；如有原研產(chǎn)品/原研本地化產(chǎn)品，且未進(jìn)行比較，則選“否”；如無原研產(chǎn)品/原研本地化產(chǎn)品，則選“不適用”。采用參比品進(jìn)行對比研究，應(yīng)注明參比品來源，除原研產(chǎn)品/原研本地化生產(chǎn)產(chǎn)品、ICH成員國仿制藥的其他來源（例如國內(nèi)首仿品、國內(nèi)普通上市品等）應(yīng)選擇“其他企業(yè)產(chǎn)品”項(xiàng)，同時填寫生產(chǎn)企業(yè)名稱及產(chǎn)品相關(guān)信息；如提供了參比品標(biāo)簽/樣品照片/說明書中的任意一項(xiàng)，則在相應(yīng)欄目選“

12、提供”；三項(xiàng)均未提供，選“未提供”。二、藥學(xué)研究資料（一）處方工藝研究（8號申報資料）1、原料藥(S2)S2.1是否采用粗品精制制備原料藥，如是，則選“是”；否則，為“否”。S2.2是否采用游離酸/堿經(jīng)一步成鹽精制制備原料藥，如是，則選“是”；否則，為“否”。本欄不適用于原料藥為無機(jī)化合物及起始原料為已批準(zhǔn)上市原料藥。S2.3 I類溶劑的使用是否是必須的。如因工藝需要，只能使用I類溶劑，則選“是”；否則，未進(jìn)行相關(guān)研究或說明的，為“否”；未使用I類溶劑，則選“不適用”。S2.4.1是否提供了重要起始物料的制備工藝，如提供全部重要起始物料的制備工藝，則選“全部提供”；如提供部分重要起始物料的制備

13、工藝，則選“部分提供”；否則，為“未提供”。S2.4.2是否制訂了重要起始物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，如提供全部重要起始物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，則選“全部提供”；如提供部分重要起始物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，則選“部分提供”；否則，為“未提供”。S2.5.1如提供中試以上規(guī)模的生產(chǎn)工藝，包括反應(yīng)物料的投料量、工藝參數(shù)和收率，則選“是”；否則，為“否”。S2.5.2如提供工藝路線的選擇依據(jù)（實(shí)驗(yàn)依據(jù)和/或文獻(xiàn)依據(jù)），則選“是”；否則，為“否”。S2.5.3如提供了主要生產(chǎn)設(shè)備信息（型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等），則選“是”；否則，為“否”。S2.6.1是否明確了關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，如已明確，則選“是”；否則，為“否”。

14、除在8號申報資料查找相關(guān)信息，也可根據(jù)工藝驗(yàn)證資料查找關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)。S2.6.2是否提供了關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定依據(jù)，如已提供，則選“是”；否則，為“否”。S2.6.3是否制定了全部中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)，如提供全部中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)，則選“全部提供”；如提供全部中間體中部分中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)或未提供全部中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)，則選“部分提供或未提供”。S2.7試制規(guī)模，可根據(jù)省局研制現(xiàn)場核查報告中確認(rèn)或申請人提交的藥品研制情況申報表中3批樣品的試制規(guī)模填寫。如提供了試制規(guī)模，則填寫具體數(shù)據(jù)；否則，選“未提供”。S2.8如申請人提供了的商業(yè)批量，則填寫具體數(shù)據(jù)；否則，為“未提供”。對無菌原

15、料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案(S2.9)和驗(yàn)證報告(S2.10)。無菌原料藥驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報告, 如已提供，則選“提供”，并填寫驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報告中驗(yàn)證樣品的批量，如驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報告未提供樣品批量信息，應(yīng)統(tǒng)計為1個一般缺陷項(xiàng)；否則，為“未提供”。對于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案(S2.9)和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿(S2.11)，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。如已提供，則選“提供”，填寫驗(yàn)證方案3批樣品的批量，如驗(yàn)證方案未提供樣品批量信息，應(yīng)統(tǒng)計為1個一般缺陷項(xiàng)；否則，為“未提供”。2、制劑(P2)P2.1輔料項(xiàng)需提供輔料來源、檢驗(yàn)報告及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如已提供，

16、則選“提供”；否則，為“未提供”。如提供了所有輔料的有關(guān)資料，選“全部提供”，提供了部分品種的輔料有關(guān)資料或未提供所有輔料的有關(guān)資料，選“部分提供或未提供”。P2.2/P2.3是否結(jié)合制劑特點(diǎn)制訂了原輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，如制訂，選“是”；未結(jié)合制劑特點(diǎn)制訂原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，選“否”；此2項(xiàng)針對無菌制劑或特殊工藝制劑，其他制劑和使用無菌原料藥的制劑選“不適用”。如原料藥和輔料均未制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)統(tǒng)計為2個一般缺陷項(xiàng)。P2.4與制劑性能相關(guān)的原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)的研究，進(jìn)行了有關(guān)項(xiàng)目的研究，則在相應(yīng)項(xiàng)目選“是”，否則為“否”。如為液體制劑，晶型、粒度選擇“不適用”。P2.5 提供了處方篩選研究資料，則選“是

17、”，否則為“否”。P2.6 提供了原輔料相容性研究，則選“是”，否則為“否”。P2.7 進(jìn)行了工藝研究，則選“是”，否則為“否”。P2.8 如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)說明并分析過量投料的必要性和合理性。存在過量投料情況，選“是”，并選擇是否提供有關(guān)說明；否則為“否”。P2.9 如提供中試以上規(guī)模的生產(chǎn)工藝，包括操作流程、工藝參數(shù)和范圍，則選“是”；否則，為“否”。P2.10如提供了主要生產(chǎn)設(shè)備信息（型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等），則選“是”；否則，為“否”。P2.11是否明確了關(guān)鍵工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)，如已明確，則選“是”；否則，為“否”。除在8號申報資料查找相關(guān)信息，也可根據(jù)工藝驗(yàn)證資料查

18、找關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)。P2.12是否提供了關(guān)鍵工藝步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定依據(jù)，如有依據(jù)，則選“是”；否則，為“否”。P2.13是否制訂了所有中間體/半成品的控制標(biāo)準(zhǔn)，如提供全部中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)，則選“是”；如提供部分中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)或未提供中間體控制標(biāo)準(zhǔn)，則選“部分提供/未提供”。P2.14試制規(guī)模，可根據(jù)省局研制現(xiàn)場核查報告中確認(rèn)或申請人提交的藥品研制情況申報表中3批樣品的試制規(guī)模填寫。如提供了試制規(guī)模，則填寫具體數(shù)據(jù)；否則，選“未提供”。P2.15 如申請人提供了的商業(yè)批量，則填寫具體的商業(yè)批量，否則，為“未提供”。對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案(

19、P2.16)和驗(yàn)證報告(P2.17/P2.18)。無菌制劑和采用特殊工藝的制劑驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報告, 如已提供，則選“提供”，填寫驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報告中樣品的批量，如驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報告未提供樣品批量信息，應(yīng)統(tǒng)計為1個一般缺陷項(xiàng)；否則，為“未提供”。對于其他制劑可僅提供工藝驗(yàn)證方案(P2.16)和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿(P2.19)，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。如已提供，則選“提供”，填寫驗(yàn)證方案樣品的批量，如驗(yàn)證方案未提供樣品批量信息，應(yīng)統(tǒng)計為1個一般缺陷項(xiàng)；否則，為“未提供”。P2.20注射劑P2.20.1根據(jù)申報資料選擇滅菌F0值范圍，或選擇無菌生產(chǎn)工藝微孔濾膜孔徑范圍

20、。如采用其他無菌保證條件，則填寫具體工藝條件及參數(shù)。P2.20.2/P2.20.3滅菌工藝主要分濕熱滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝。采用濕熱滅菌工藝，驗(yàn)證內(nèi)容包括滅菌前微生物控制（殘存概率法）、熱分布、熱穿透和生物指示劑挑戰(zhàn)等。無菌生產(chǎn)工藝分為除菌過濾和無菌分裝兩類，其驗(yàn)證內(nèi)容都分為兩大塊：除菌過濾系統(tǒng)和培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的驗(yàn)證。根據(jù)申報資料提供的驗(yàn)證資料，在對應(yīng)項(xiàng)目選擇“是”；否則為“否”。P2.20.4提供包材相容性研究資料，則選“提供”；否則為“未提供”。P2.20.5提供容器密封性研究資料，則選“是”；否則為“否”。（二）特性鑒定(申報原料藥填寫此欄目內(nèi)容，制劑無此欄目，9號申報資料S3)S3

21、.1與對照品進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證對比研究，則選“是”；否則為“否”。此處對照品指已上市原料藥或者上市制劑中提取的原料藥。S3.2原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源，通過對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)的研究，藥物研發(fā)者可以對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)有全面的認(rèn)識，為終產(chǎn)品的質(zhì)量研究提供信息。自制雜質(zhì)對照品的結(jié)構(gòu)進(jìn)研究，提供了相應(yīng)研究資料，則選“是”；否則，為“否”。S3.3/S3.4結(jié)構(gòu)確證用對照品的結(jié)構(gòu)信息對藥物的結(jié)構(gòu)確證具有重要的佐證作用，不同來源的結(jié)構(gòu)確證用對照品對藥物結(jié)構(gòu)確證的佐證程度不同。對于從制劑中提取、精制所得的結(jié)構(gòu)確證用對照品，如未能驗(yàn)證在提取過程中晶型是否變化，此結(jié)構(gòu)確證用對

22、照品不能作為晶型測定和與晶型有關(guān)的其它圖譜（如IR、粉末X-射線衍射）以及理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、差熱分析、熱重分析）檢測的對照依據(jù)結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號，如用到對照品，應(yīng)說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。一般情況下，應(yīng)采用原料藥制備工藝中產(chǎn)品的精制方法對樣品進(jìn)行精制，并采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法測其純度和雜質(zhì)，供試樣品的純度應(yīng)大于99.0%，雜質(zhì)含量應(yīng)小于0.5%。結(jié)構(gòu)確證樣品是否提供純度數(shù)據(jù)，如已提供，則選“是”，并填寫純度數(shù)據(jù)；否則，為“否”。精制工藝是否與產(chǎn)品工藝一致，如一致，則選“是”，否則，為

23、“否”。S3.5元素組成研究可獲得組成藥物的元素種類及含量，經(jīng)比較測試結(jié)果與理論結(jié)果差值的大小（一般要求誤差不超過0.3），即可初步判定供試品與目標(biāo)物的分子組成是否一致。元素組成研究信息，如已提供，則選“是”；否則，為“否”。S3.6平面結(jié)構(gòu)研究的方法一般包括紫外、紅外、核磁、質(zhì)譜等方法，根據(jù)申請人采用的結(jié)構(gòu)確證方法，選擇相應(yīng)項(xiàng)目。如采用除上述方法以外的方法，應(yīng)填寫出其他具體方法。S3.7/S3.8手性藥物的結(jié)構(gòu)（或通過生成其衍生物）確證應(yīng)在上述一般研究的基礎(chǔ)上，對其絕對構(gòu)型進(jìn)行確證。在藥物研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分藥物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水

24、溶性差的口服固體藥物。對于仿制已上市的藥物，應(yīng)進(jìn)行自制藥物的晶型與已上市藥物晶型比較的研究，以保證自制品晶型的正確性（很多情況下、通過多條溶出曲線便可甄別出晶型，因不同晶型溶解度往往有顯著性差異，導(dǎo)致某一條溶出曲線有差異。所以，應(yīng)測定“臨近貨架期樣品”和“加速試驗(yàn)6個月樣品”的多條溶出曲線，以確保該時間內(nèi)未發(fā)生轉(zhuǎn)晶）。立體構(gòu)型和晶型研究，如已提供，則選“是”；否則，為“否”；申報品種不需進(jìn)行立體構(gòu)型和晶形研究的，選“不適用”。S3.9/S3.10對原料藥粒度、溶解性進(jìn)行了研究，則選“是”；否則，為“否”；申報品種不需進(jìn)行粒度、溶解性研究的，選“不適用”。S3.11以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有

25、的雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)及來源，則在有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、重金屬（催化劑）相應(yīng)欄目選則選“是”；否則，為“否”；申報品種無該類別雜質(zhì)，則在相應(yīng)欄目選“不適用”。（三）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(10、11、12號申報資料S4/P3)S4.1/P3.1根據(jù)申報資料，選擇被仿品種的標(biāo)準(zhǔn)收載情況，如中國藥典 、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)、USP 、BP、EP、JP，如收載于其他標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)填寫具體的標(biāo)準(zhǔn)出處。S4.2/P3.2有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)譜分析工藝來源(S4

26、.2.1)/活性成分(P3.2.1)來源雜質(zhì)研究原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)主要有：（1）起始原料引入的雜質(zhì)；（2）副產(chǎn)物，如異構(gòu)體；（3）副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)；（4）殘留溶劑、試劑和中間體；（5）痕跡量的催化劑；（6）無機(jī)雜質(zhì)等。原料藥：如已提供工藝來源雜質(zhì)研究資料，則選“提供”，并選擇相應(yīng)工藝來源雜質(zhì)類別；否則，為“未提供”。制劑：如已提供活性成分來源雜質(zhì)研究資料，則選“提供”，并選擇相應(yīng)活性成分來源雜質(zhì)類別；否則，為“未提供”。P3.2.2輔料來源雜質(zhì)研究(申報制劑填寫)制劑申報資料提供輔料來源雜質(zhì)研究資料，則選“提供”，并選擇相應(yīng)雜質(zhì)類別；否則為“未提供”。S4.2.2/P3.2.3降解雜質(zhì)

27、研究如提供降解雜質(zhì)研究資料，則選“提供”，并選擇相應(yīng)降解類別；否則，為“未提供”。S4.2.3/P3.2.4與原研產(chǎn)品的雜質(zhì)譜對比如已提供與原研產(chǎn)品的雜質(zhì)譜對比研究資料，則選“提供”，并選擇相應(yīng)類別；否則，為“未提供”。S4.2.4/P3.2.5對于質(zhì)量研究中超過鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響。提供超鑒定限雜質(zhì)的定性研究和限度控制，則選“提供”；否則，為“未提供”。原料藥的雜質(zhì)限度最大日劑量報告限度鑒定限度質(zhì)控限度2g0.05%0.10%或1.0mg （取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值）>2g0.03%0.05%0

28、.05%制劑的雜質(zhì)限度 報告 限度 最大日劑量 1g >1g 限度 0.1% 0.05% 鑒定 限度 最大日劑量 <1mg 1mg-10mg >10mg-2g >2g 限度 1.0或5g （取最小值） 0.5或20g （取最小值） 0.2或2mg （取最小值） 0.10% 質(zhì)控 限度 最大日劑量 <10mg 10mg-100mg >100mg-2g >2g 限度 1.0或50g （取最小值） 0.5或200g （取最小值） 0.2或3mg （取最小值） 0.15% 注：發(fā)酵工藝生產(chǎn)的抗生素類藥物等一般不適用上述限度標(biāo)準(zhǔn)?！緦σ陨蟽杀淼慕庾x】1.對以上概

29、念的解讀與詮釋 鑒定限系指采用籠統(tǒng)法測定結(jié)果與其比較、質(zhì)控限系指采用準(zhǔn)確法測定結(jié)果與其比較。 籠統(tǒng)法測定系指歸一化法或主成分-自身對照法；準(zhǔn)確法測定系指雜質(zhì)對照品法或主成分+相對校正因子法。只有當(dāng)籠統(tǒng)法測定結(jié)果接近質(zhì)控限時才有必要考慮采用準(zhǔn)確法測定，如針對原料藥、測定值0.07%時；針對制劑、測定值0.15%時。 一定先采用籠統(tǒng)法檢測一下樣品中雜質(zhì)含量，如有必要再采用準(zhǔn)確法測定。一般僅針對含量不斷增加的降解雜質(zhì) 和 含量大于鑒定限的一般雜質(zhì)才采用準(zhǔn)確法測定，其他雜質(zhì)均可一概采用籠統(tǒng)法測定。 只要含量在鑒定限或質(zhì)控限以下的雜質(zhì)，就沒有臨床安全性問題。所以只要在該限下，且結(jié)構(gòu)式中不具備基因毒性雜質(zhì)

30、官能團(tuán)，在臨床上就不會帶來任何安全性問題。故在該限度內(nèi)的雜質(zhì)，含量多寡沒有可比性。 ICH設(shè)定的原料藥報告限為0.05%，即小于該含量的雜質(zhì)峰根本無需關(guān)注、即可不積分。2.由ICH在制訂鑒定限/質(zhì)控限時的差異所想到的ICH規(guī)定原料藥為0.10%、制劑卻放寬至0.2%。恕本人臆斷：此處頗有“厚此薄彼”之嫌疑 發(fā)達(dá)國家早已不做原料藥，均是從發(fā)展中國家外購所得。因此、我國藥審中心(CDE)在對企業(yè)要求時應(yīng)酌情考慮放寬原料藥中已知結(jié)構(gòu)式的單雜限度，在不具備基因毒性雜質(zhì)官能團(tuán)的前提下，采用籠統(tǒng)法測定不超過制劑鑒定限（通常為0.2%）也應(yīng)是完全可以的，因臨床上不會使用原料藥。S4.2.5/P3.2.6分析

31、方法研究與驗(yàn)證在質(zhì)量研究資料中是否提供了有關(guān)物質(zhì)分析方法的來源及篩選、優(yōu)化過程，如提供，則選“提供”；否則，為“未提供”。提供與ICH成員國藥典/中國藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行對比的研究資料，則勾選該項(xiàng)目，否則，為“未提供”；ICH成員國藥典藥典/中國藥典未收載該品種標(biāo)準(zhǔn)，則選“未收載”。提供了有關(guān)物質(zhì)分析方法學(xué)驗(yàn)證研究資料，則選擇該項(xiàng)目，并按以下要求判斷該研究資料的全面性；否則，為“未提供”。(1)采用外標(biāo)法測定特定雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位置的判斷（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)），主成分與其他雜質(zhì)的干擾情況；定量限，檢測限；線性及線性范圍；準(zhǔn)確性（回收率）；精密度及中間精密度（應(yīng)注意與

32、進(jìn)樣精密度的區(qū)別）；耐用性試驗(yàn)等。(2)采用加校正因子的自身對照法測定特定雜質(zhì)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位置的判斷（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)），主成分與其他雜質(zhì)的干擾情況；定量限，檢測限；線性及線性范圍；校正因子的測定與計算；精密度及中間精密度（應(yīng)注意與進(jìn)樣精密度的區(qū)別）；耐用性試驗(yàn)等。(3)采用不加校正因子的主成分自身對照法測定非特定雜質(zhì)（對于仿制品中低于鑒定限的、不增加的非特定雜質(zhì)，通常采用該籠統(tǒng)法測定），應(yīng)包括以下內(nèi)容：專屬性，雜質(zhì)的來源，雜質(zhì)位置的判斷（系統(tǒng)適用性試驗(yàn)）（籠統(tǒng)雜質(zhì)無需位置判斷，一概為其他單個未知雜質(zhì)不得過X%、即可），主成分的干擾情況；主成分的檢測限、定量限，不同

33、檢測波長下各非特定雜質(zhì)峰個數(shù)和峰面積大小的比較；耐用性試驗(yàn)。對于已知雜質(zhì)，建議說明不加校正因子的依據(jù)和可行性。一般不提倡采用面積歸一化法測定非特定雜質(zhì)。S4.2.5.4/P3.2.6.4采用有關(guān)物質(zhì)測定方法以外的其他方法進(jìn)行雜質(zhì)譜對比研究，則應(yīng)提供雜質(zhì)譜對比用分析方法的研究與驗(yàn)證資料，有相應(yīng)研究資料，則選“提供”；否則，為“未提供”。CDE寫了這么多，依然未能闡述出仿制藥雜質(zhì)譜研究 / 比對 / 質(zhì)控要求的精髓，我來“越俎代庖”一下吧！呵呵仿制藥雜質(zhì)研究與控制策略一、色譜條件的建立六類仿制藥：一定要以既有色譜條件為基礎(chǔ)，最多采用減少有機(jī)相比例的“微調(diào)”方式。 切忌追求完美、網(wǎng)羅盡所有雜質(zhì)！ 不

34、要疑神疑鬼、過度謹(jǐn)小慎微 怕有漏檢雜質(zhì)！三類仿制藥：就以起始物和中間體來確證即可。二、測定各樣品雜質(zhì)譜1. 原研制劑雜質(zhì)譜 加速試驗(yàn)6個月或不同時間點(diǎn)樣品、最好有臨近效期樣品。2. 仿制原料藥雜質(zhì)譜 規(guī)?；瘶悠窚y定結(jié)果 和 加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)6個月結(jié)果。3. 仿制制劑雜質(zhì)譜 原料藥制成0天制劑 和 0天制劑加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)6個月結(jié)果。三、雜質(zhì)控制策略(一) 針對仿制制劑與原研制劑共有的降解雜質(zhì)要求此類雜質(zhì)在仿制制劑中的降解速度不得大于原研制劑，由此效期才能不短于原研制劑【一般此類雜質(zhì)臨近效期時含量會超出制劑質(zhì)控限/界定限(Qualification Threshold)】。以往可通過縮短仿制

35、制劑效期使降解雜質(zhì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度（該限度參照既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）。但現(xiàn)今各國紛紛提高了仿制藥研發(fā)要求，其中一點(diǎn)就是“效期不得短于原研制劑、甚至長于”，這使得制劑專業(yè)人員研發(fā)工作變得更為艱巨與耗時，但這也充分體現(xiàn)了本行業(yè)的高科技所在。降解速度的表達(dá)建議采用作圖法：時間（月份）為橫坐標(biāo)、雜質(zhì)含量作為縱坐標(biāo)，隨后一元一次方程的線性回歸求得斜率，仿制制劑斜率應(yīng)不大于原研制劑即可，由此便可有根有據(jù)地推斷出、未來目標(biāo)時間點(diǎn)時仿制制劑中的降解雜質(zhì)符合限度要求。因此，在以原研制劑為對比研究的前提下，仿制制劑進(jìn)行6個月加速試驗(yàn)也完全可考慮遞交“暫定效期長于2年”的申請，只是此時建議長期試驗(yàn)增加或直接采用中間試驗(yàn)（3

36、0/65%RH）予以考察以加強(qiáng)佐證力度。此類雜質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常需采用準(zhǔn)確法（雜質(zhì)對照品法或主成分+校正因子法）測定。(二) 針對仿制制劑與原研制劑共有的、含量不增加雜質(zhì)此類雜質(zhì)通常為原料藥中合成工藝雜質(zhì)、起始物雜質(zhì)或反應(yīng)試劑。具體要求如下：(1) 當(dāng)原研制劑中該雜質(zhì)含量（如0.8%）大于制劑鑒定限（如0.2%）時，仿制制劑中該雜質(zhì)含量不大于原研制劑即可，因雜質(zhì)在該含量下、原研制劑臨床已使用多年亦無妨。(2) 當(dāng)原研制劑中該雜質(zhì)含量（如0.12%）小于制劑鑒定限時，仿制制劑中該雜質(zhì)含量可大于原研制劑（如0.16%），但必須仍不大于制劑鑒定限，因只要在該限度下，雜質(zhì)對于臨床而言就無安全性問題，故

37、無需糾結(jié)。此類雜質(zhì)檢測時無需采用準(zhǔn)確法測定，籠統(tǒng)法（主成分自身對照法或面積歸一化法）即可。如是準(zhǔn)確法測定，對應(yīng)限度可相應(yīng)改為制劑質(zhì)控限，因制劑質(zhì)控限下，雜質(zhì)對于臨床而言也無安全性問題。(三) 針對仿制品中的特有雜質(zhì)由于我國藥品審評中心（簡稱CDE）對雜質(zhì)要求較為嚴(yán)格，故建議厘清來源與結(jié)構(gòu)式，并確認(rèn)不含潛在基因毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式。一類為含量不變化雜質(zhì)，通常為原料藥中的合成中間體、起始物、反應(yīng)試劑等。此時，籠統(tǒng)法測定結(jié)果不過制劑鑒定限或準(zhǔn)確法測定結(jié)果不過制劑質(zhì)控限，即可不必再做深入研究。另一類為含量不斷增加的新增降解雜質(zhì)，依然是效期內(nèi)滿足以上要求即可。該控制策略是遵循ICH Q3指導(dǎo)原則，作為研發(fā)者而

38、言、最事半功倍的作法當(dāng)然是前者，因一旦過了原料藥鑒定限，就需準(zhǔn)確測定：獲得雜質(zhì)對照品、確證其結(jié)構(gòu)式、測得純度值，計算校正因子等極為復(fù)雜的大量工作，因小失大、得不償失。但不準(zhǔn)確計算，也會存在籠統(tǒng)法測定結(jié)果未過鑒定限、經(jīng)準(zhǔn)確計算后超過界定限情形的擔(dān)憂，這一點(diǎn)ICH專家們早已認(rèn)知：由于藥物不良反應(yīng)與雜質(zhì)關(guān)聯(lián)性并非很強(qiáng)，且在制訂這些限度時已較為嚴(yán)格，故也無需過于勿瞻前顧，所以我們在研發(fā)時也不必小題大做。(四) 雜質(zhì)總含量參照既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定便是。此時，仿制制劑只要符合既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)際含量即便多于原研制劑亦無妨，因該限度值是由原研企業(yè)或國外藥典規(guī)定，已經(jīng)臨床充分論證，只要在限度以下臨床就不會有任何問題

39、。由此，仿制品中的特有雜質(zhì)數(shù)量即便較多亦無妨。(五) 仿制制劑與原研制劑的質(zhì)量對比目前業(yè)內(nèi)普遍存在“雜質(zhì)種類/量一致、甚至雜質(zhì)量少于原研制劑，仿制藥質(zhì)量就與原研藥一致、甚至超越”的專業(yè)思維模式，這依然是未能從宏觀深刻理解雜質(zhì)對于臨床的意義和微觀評價時未能把握好以上各雜質(zhì)分類評估的理念。其實(shí)，雜質(zhì)含量只要在規(guī)定限度下就沒有可比性，因該限度下臨床就沒有任何安全性問題。S4.2.6/P3.2.7基因毒性雜質(zhì)的研究與控制（恕直言：本人認(rèn)為這是發(fā)達(dá)國家向非發(fā)達(dá)國家發(fā)射的“煙霧彈”之一。在ICH M7基因毒性雜質(zhì)指導(dǎo)原則中，TTC的限度設(shè)定為1.5g/d，限度的制定基于概率學(xué)方法的估算，該限度可以保證患者

40、一生中罹患癌癥的風(fēng)險控制在十萬分之一之內(nèi)。為了“十萬分之一之內(nèi)的小概率”，有必要購買價格不菲的進(jìn)口檢測設(shè)備，做那些勞民傷財?shù)难芯繂?？詳?xì)講述）如提供基因毒性雜質(zhì)的研究與控制研究資料，則選“提供”；無需進(jìn)行基因毒性雜質(zhì)研究，則選“不適用”；否則，為“未提供”。參考：具有如下結(jié)構(gòu)單元的雜質(zhì)，建議進(jìn)行基因毒性雜質(zhì)的分析和說明：A為烷烴基、芳香基或H；X為鹵素，包括F、Cl、Br、I；EGW為吸電子取代基，如氰基、羰基或酯基等S4.2.7/P3.2.8標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的控制如提供標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的控制研究資料，則選“控制”，并選擇相應(yīng)雜質(zhì)類別；否則，為“未控制”。如申報品種無有關(guān)物質(zhì)或不需進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)控制，并提供

41、有關(guān)依據(jù)，則選“提供依據(jù)”，否則為“未提供依據(jù)”。S4.2.8/P3.2.9雜質(zhì)限度與已有最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)對比如申報資料提供了與已有最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的對比研究資料，根據(jù)對比結(jié)果，選擇制定的標(biāo)準(zhǔn)較已有最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)是相當(dāng)、嚴(yán)格、還是寬松，如為寬松，應(yīng)選擇是否提供依據(jù)。未提供相關(guān)對比研究資料，則為“未比較”。如為國外公開的藥典收載，則為“可獲得”，否則為“不可獲得”。P3.3固體口服制劑溶出度/釋放度（申報固體口服制劑填寫）如申報品種為固體口服制劑，應(yīng)填寫此欄目。提供與原研產(chǎn)品進(jìn)行多種介質(zhì)溶出曲線對比研究資料（關(guān)鍵是所選擇的溶出度試驗(yàn)條件是否具有區(qū)分力。如無區(qū)分力，所有研發(fā)均是徒勞。還有，即便具有區(qū)分力，數(shù)據(jù)真實(shí)

42、性是否可靠？如可靠，申報樣品的工藝藥劑學(xué)生產(chǎn)規(guī)模是否達(dá)到不少于10萬片規(guī)模？這幾個要素才是口服固體制劑的核心所在，遺憾的是CDE一個也沒把握住，怪不得批準(zhǔn)的藥物很多都是“安全無效、吃了白吃、用了白用”的，呵呵），則選“是”；否則，為“否”。如采用非模型依賴的相似因子法進(jìn)行溶出曲線的比較，一般情況下差異因子（f1）值小于15或相似因子（f2）值高于50，可認(rèn)為兩條曲線具有相似性，受試與參比產(chǎn)品具有等效性。提供溶出方法的來源和篩選研究（這是最核心內(nèi)容，如此才能知曉所建立的溶出度試驗(yàn)條件是否具有區(qū)分力），則選“提供”；否則，為“未提供”。提供溶出量測定方法的驗(yàn)證研究資料，則選“提供”，并參照判上述有

43、關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要求判斷該研究資料的全面性；否則，為“未提供”。S4.3/P3.4-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物提供了聚合物的研究，選“是”；否則，選“否”。青霉素類原料藥和制劑、頭孢類注射劑及注射級原料藥未提供聚合物研究資料，應(yīng)作為重大缺陷項(xiàng)。如提供聚合物研究資料，應(yīng)參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要求判斷聚合物測定方法學(xué)研究與驗(yàn)證的全面性。申報資料如提供與原研產(chǎn)品進(jìn)行聚合物含量水平對比考察的研究資料，則選“是”，否則為“否”。根據(jù)對比研究資料，選擇聚合物含量水平是否高于原研產(chǎn)品。S4.4/P3.5殘留溶劑S4.4原料藥S4.4.1原料藥合成工藝中，如使用了第一類溶劑，則選擇相應(yīng)項(xiàng)目。如在精制、其他步

44、驟使用第二類溶劑，則選擇相應(yīng)項(xiàng)目。如精制使用了其他有機(jī)溶劑，選擇相應(yīng)項(xiàng)目。如使用其他無類別溶劑，則選擇相應(yīng)項(xiàng)目。根據(jù)申報資料，選擇第一類溶劑、第二類溶劑、精制使用其他有機(jī)溶劑和其它無類別溶劑的控制研究情況。經(jīng)研究列入標(biāo)準(zhǔn)，選“研究并列入”；經(jīng)研究，但未列入標(biāo)準(zhǔn)，選“研究未列入”；未進(jìn)行相應(yīng)研究，選“未研究”。溶劑分類，可查看殘留溶劑測定法（中國藥典2010年版附錄 P）。S4.4.2提供殘留溶劑測定方法學(xué)驗(yàn)證資料，則選“提供”，并參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要求判斷該研究資料的全面性；否則，為“未提供”。S4.4.3如提供殘留溶劑限度確定的依據(jù)，則選“提供”，否則為“未提供”。P3.5制劑P3

45、.5.1填寫制劑生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑，如該有機(jī)溶劑的質(zhì)量控制經(jīng)研究列入標(biāo)準(zhǔn)，選“研究并列入”；經(jīng)研究，并有充分理由未列入標(biāo)準(zhǔn)，選“研究未列入”；未進(jìn)行相應(yīng)研究，選“未研究”。P3.5.2提供殘留溶劑分析方法學(xué)驗(yàn)證資料，則選“提供”，并參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要求判斷該研究資料的全面性；否則，為“未提供”。S4.5金屬雜質(zhì)（申報原料藥填寫）根據(jù)原料藥生產(chǎn)過程中，所使用金屬類別，選擇相應(yīng)項(xiàng)目。經(jīng)研究列入標(biāo)準(zhǔn)，選“列入”；經(jīng)研究，并有充分理由未列入標(biāo)準(zhǔn)，選“研究未列入”；未進(jìn)行相應(yīng)研究，選“未研究”。并選擇所使用的相應(yīng)分析方法，如提供方法學(xué)驗(yàn)證，則選“提供”，并參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要

46、求判斷該研究資料的全面性；否則為“未提供”。參考：第1類金屬:具有顯著安全性擔(dān)憂。已知或懷疑的致癌性其他顯著毒性。 1A亞組：Pt、Pd。 1B亞組：Ir、Rh、Ru、Os。 1C亞組：Mo、Ni、Cr、V。第2類金屬:具有低的安全性擔(dān)憂。潛在的較低毒性。 Cu、Mn等 第3類金屬:安全性擔(dān)憂最小。無明顯毒性。 Fe、Zn等S4.6/P3.6含量測定S4.6.1/P3.6.1提供含量測定方法來源與篩選優(yōu)化過程，則選“提供”；否則為“未提供”。 S4.6.2/P3.6.2申報資料提供與ICH成員國藥典藥典/中國藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)方法的對比研究資料，則選“提供”，否則為“未提供”；ICH成員國藥典藥典

47、/中國藥典未收載該品種標(biāo)準(zhǔn)，則選“未收載”。S4.6.3/P3.6.3提供含量測定分析方法學(xué)驗(yàn)證資料，則選“提供”，并參照上述有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證的要求判斷該研究資料的全面性；否則為“未提供”。S4.6.4/P3.6.4如申報資料提供了與已收載最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的對比研究資料，根據(jù)對比結(jié)果，選擇制定的標(biāo)準(zhǔn)較已有最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)是相當(dāng)或嚴(yán)格、還是寬松。如為寬松，應(yīng)寫明項(xiàng)目及申報標(biāo)準(zhǔn)和最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)各自制定的限度等，并選擇是否提供依據(jù)。未提供相關(guān)對比研究資料，則為“未比較”。如為國外公開的藥典收載，則為“可獲得”，否則為“不可獲得”。S4.7其他關(guān)鍵的質(zhì)量屬性（申報原料藥填寫）如有原料藥其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性的試驗(yàn)項(xiàng)目，則

48、填寫該試驗(yàn)項(xiàng)目名稱，根據(jù)申報資料，選擇是否提供分析方法的來源與篩選優(yōu)化過程、分析方法學(xué)驗(yàn)證及與ICH成員國藥典/中國藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)方法的對比。根據(jù)與ICH成員國藥典標(biāo)準(zhǔn)/中國藥典對比研究資料，選擇質(zhì)量控制限度是相當(dāng)或嚴(yán)格、還是寬松。如為寬松，選擇是否提供依據(jù)。未提供對比資料，為“提供”，ICH成員國藥典標(biāo)準(zhǔn)/中國藥典無該申報品種，選“未收載”。P3.7無菌制劑中關(guān)鍵輔料的控制（申報無菌制劑填寫）無菌制劑中使用的抗氧劑、抑菌劑 、穩(wěn)定劑、增溶劑等輔料的控制，經(jīng)研究列入標(biāo)準(zhǔn)，選“研究并列入”；經(jīng)研究，但未列入標(biāo)準(zhǔn)，選“研究未列入”；未進(jìn)行相應(yīng)研究，選“未研究”。P3.8其他控制項(xiàng)目（申報制劑填寫）

49、制劑的無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、其他項(xiàng)目的質(zhì)量控制，經(jīng)研究列入標(biāo)準(zhǔn)，選“研究并列入”；經(jīng)研究，未列入標(biāo)準(zhǔn)，選“研究未列入”；未進(jìn)行相應(yīng)研究，選“未研究”。無菌、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查應(yīng)提供相應(yīng)方法學(xué)驗(yàn)證資料，未提供無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素方法學(xué)驗(yàn)證資料，選“未提供”，應(yīng)作為1個較大缺陷項(xiàng)。S4.8/P3.9質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(2號、10、11號申報資料)如申報資料提供了與已收載最嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的對比研究資料，選“提供”，否則，為“未提供”。S4.9/P3.10標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(11號申報資料)選擇標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的來源，如提供了參比品標(biāo)簽/樣品照片/說明書中的任意一項(xiàng)，則在相應(yīng)欄目選“提供”；三項(xiàng)均未提供，選“未提供”。如

50、為購買試劑公司的商品，應(yīng)填寫試劑公司名稱，并選擇是否提供結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)定賦值資料。如為自行或委托配制，應(yīng)選擇是否提供制備工藝、結(jié)構(gòu)確證和標(biāo)定賦值資料。S5/P4穩(wěn)定性研究(14號申報資料)1、批次與批量：按照申報資料填寫影響因素試驗(yàn)樣品批量、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)樣品的批次與批量，如批量過小，則選擇該欄目。2、S5.1按照申報資料填寫原料藥影響因素試驗(yàn)是否裸樣。未明確是否裸樣，選“未提供”，作為1個一般缺陷項(xiàng)，如明確未裸樣進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，選“否”，作為1個較大缺陷項(xiàng)。3、S5.2.1/P4.4.1包裝：加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)樣品是否模擬上市包裝。未提供試驗(yàn)樣品包裝材料，選“未提供”，作為1個較大缺陷項(xiàng)

51、。未用上市包裝進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)，選“否”，作為1個重大缺陷項(xiàng)。4、S5.2.3/P4.4.3中間試驗(yàn)條件：在加速穩(wěn)定性考察過程中，如出現(xiàn)考察指標(biāo)不符合擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況，則應(yīng)使用中間試驗(yàn)條件。按中間試驗(yàn)條件填寫相應(yīng)試驗(yàn)溫度和濕度。5、加速試驗(yàn)、中間試驗(yàn)和長期試驗(yàn)條件和時間點(diǎn)：按申報資料填寫/選擇加速和長期穩(wěn)定性考察的試驗(yàn)溫度和濕度，選擇穩(wěn)定性考察的時間。6、S5.2.2/S5.2.4/P4.4.2/P4.4.4如加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)采用非藥典附錄或化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的其他試驗(yàn)條件，根據(jù)申報資料選擇采用其他試驗(yàn)條件是否提供依據(jù)。7、S5.2.5/P4.4.5是否缺乏重要質(zhì)量考察指

52、標(biāo)。穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)對所有重要質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行考察，考察指標(biāo)是否全面可參考現(xiàn)行版中國藥典二部附錄中原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，填寫未考察的重要項(xiàng)目。無菌和細(xì)菌內(nèi)毒素可在擬定考察時間的首次和末次進(jìn)行考察。8、S5.2.6/P4.4.6長期試驗(yàn)在擬定效期內(nèi)考察指標(biāo)是否出現(xiàn)顯著變化。一般來說，原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括：（1）性狀如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，及晶型、水分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。（2）含量測定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。（3）有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。（4）結(jié)晶水發(fā)生變化。藥物制劑的“顯著變化”包括：（1）含量測定中發(fā)生5%的變化（特殊情況應(yīng)加以

53、說明）；或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)的效價指標(biāo)。（2）任何一個降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。（3）性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。（4）pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；（5）制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。9、S5.2.7/P4.4.7長期試驗(yàn)中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物應(yīng)作進(jìn)一步的研究，確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響。出現(xiàn)超鑒定限雜質(zhì)，則選“是”，并選擇是否進(jìn)行定性研究；否則為“否”。10、S5.3/S5.4/P4.5/P4.6申報資料提供有關(guān)物質(zhì)、含量檢查相關(guān)（HPLC、TLC、GC等）圖譜，則選“

54、提供”，如提供不全，則選“部分提供”，否則為“未提供”。三、其他（一）研究數(shù)據(jù)及圖譜真實(shí)性S6.1/P5.1研究數(shù)據(jù)及圖譜真實(shí)性主要根據(jù)研制現(xiàn)場核查報告、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告發(fā)現(xiàn)的問題和結(jié)論填寫，在立卷審查中如發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)及圖譜真實(shí)性問題，可在本欄目進(jìn)行填寫。（二）包材依據(jù)是否提供(申報原料藥填寫15號申報資料)S6.2根據(jù)15號申報資料以及申請人對影響因素試驗(yàn)及加速、長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的分析，有選用包材的依據(jù)，則選“是”；否則為“否”。（三）包材是否與原研品一致（申報制劑填寫，標(biāo)簽說明書部分）P5.2制劑包材如與原研品包材一致，則選“是”，否則為“否”，并選擇是否有數(shù)據(jù)支持及分析論證。（四）儲藏條件

55、是否與原研品一致（申報制劑填寫，標(biāo)簽說明書部分）P5.3制劑如與原研品儲藏條件一致，則選“是”，否則為“否”，并選擇申報制劑“比原研品（參比品）寬松且數(shù)據(jù)支持不足”或者“無數(shù)據(jù)支持且無分析論證”。（五）還應(yīng)有“效期是否與原研制劑一致”的要求。四、審查結(jié)論在此欄目將立卷審查發(fā)現(xiàn)的所有缺陷項(xiàng)目進(jìn)行逐條歸納總結(jié)，先逐條列出重大缺陷項(xiàng)，其他缺陷項(xiàng)在“較大缺陷項(xiàng)（計算為2個一般缺陷項(xiàng)）和一般缺陷項(xiàng)”后逐條列出，原料藥按綜合研究情況與法規(guī)要求、工藝研究、特性鑒定、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究及其他分類列出，制劑按綜合研究情況與法規(guī)要求、處方工藝研究、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究及其他分類列出，并在較大

56、缺陷項(xiàng)后標(biāo)記，便于統(tǒng)計加權(quán)計算后的一般缺陷項(xiàng)。發(fā)現(xiàn)的缺陷應(yīng)按照立卷審查表的各缺陷項(xiàng)目明確清晰的列出，并可對該缺陷的情況逐條進(jìn)行具體說明。如發(fā)現(xiàn)非立卷審查表缺陷項(xiàng)目所包含的問題，經(jīng)確認(rèn)確實(shí)存在，并確有必要提示的，可在其他項(xiàng)目列出，并加以說明。依據(jù)判定標(biāo)準(zhǔn)確定立卷審查結(jié)論：“通過”或“不通過”。五、結(jié)論判定標(biāo)準(zhǔn)（一）化學(xué)仿制藥立卷審查結(jié)論判定標(biāo)準(zhǔn)將1個“較大缺陷項(xiàng)”按2個“一般缺陷項(xiàng)”計算，統(tǒng)計申報資料“折算一般缺陷項(xiàng)（較大缺陷項(xiàng)×2一般缺陷項(xiàng)）”數(shù)量，以此作為判斷缺陷項(xiàng)數(shù)量多少的依據(jù)。1、試點(diǎn)工作設(shè)定了一般的、較嚴(yán)格的和嚴(yán)格的三個判定標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)一：申報資料存在“重大缺陷項(xiàng)”，結(jié)論為“不

57、通過”。僅以有無“重大缺陷項(xiàng)”作為判定標(biāo)準(zhǔn)，不考慮其他缺陷項(xiàng)目的數(shù)量。標(biāo)準(zhǔn)二：在以有無“重大缺陷項(xiàng)”作為判定依據(jù)的基礎(chǔ)上，還要考慮申報資料存在的“較大缺陷”和“一般缺陷項(xiàng)”的數(shù)量。申報資料存在“重大缺陷項(xiàng)”，結(jié)論為“不通過”；無“重大缺陷項(xiàng)”的申報資料，但有15個及以上“折算一般缺陷項(xiàng)（較大缺陷項(xiàng)×2一般缺陷項(xiàng)）”，結(jié)論亦為“不通過”。標(biāo)準(zhǔn)三：比標(biāo)準(zhǔn)二更加嚴(yán)格。申報資料存在“重大缺陷項(xiàng)”，結(jié)論為“不通過”；無“重大缺陷項(xiàng)”的申報資料，但有10個及以上“折算一般缺陷項(xiàng)”，結(jié)論亦為“不通過”。2、按上述三個判定標(biāo)準(zhǔn)確定試點(diǎn)工作60個品種的立卷審查結(jié)論，判定標(biāo)準(zhǔn)一：60個品種中，31個立卷審查結(jié)論為“