藥物分析——氣霧劑

1、第第14章章 氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑一、定義一、定義l指一種或幾種藥物經(jīng)特殊裝置給藥后，藥物經(jīng)呼吸指一種或幾種藥物經(jīng)特殊裝置給藥后，藥物經(jīng)呼吸道深部、腔道黏膜或皮膚等體表發(fā)揮全身或局部作道深部、腔道黏膜或皮膚等體表發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥體系。用的一種給藥體系。l氣霧劑（氣霧劑（aerosolsaerosols）rsl 借助拋射劑產(chǎn)生借助拋射劑產(chǎn)生的壓力的壓力l噴霧劑（噴霧劑（spaysspays） sprei 高壓氣體、超聲振動高壓氣體、超聲振動或其他方法或其他方法l粉霧劑（粉霧劑（power aerosolspower aerosols）paud 由患者自由患者自

2、主吸入或借助適宜裝置噴出主吸入或借助適宜裝置噴出第一節(jié)第一節(jié) 概述概述二、研究熱點及產(chǎn)品二、研究熱點及產(chǎn)品l 近年來藥劑學(xué)研究熱點，研究的藥物包括近年來藥劑學(xué)研究熱點，研究的藥物包括局部治療藥、抗生素、抗病毒、抗腫瘤、蛋白局部治療藥、抗生素、抗病毒、抗腫瘤、蛋白質(zhì)與多肽藥質(zhì)與多肽藥l 局部治療藥局部治療藥云南白藥氣霧劑止痛云南白藥氣霧劑止痛l 降鈣素鼻腔噴霧劑降鈣素鼻腔噴霧劑治療骨質(zhì)疏松治療骨質(zhì)疏松l 布地奈德鼻腔噴霧劑布地奈德鼻腔噴霧劑過敏性鼻炎過敏性鼻炎l 沙丁醇胺氣霧劑沙丁醇胺氣霧劑支氣管哮喘支氣管哮喘l 胰島素氣霧劑、噴霧劑及粉末吸入劑胰島素氣霧劑、噴霧劑及粉末吸入劑l 疫苗和其他生物

3、制品疫苗和其他生物制品三、氣霧劑的肺部吸收三、氣霧劑的肺部吸收三、氣霧劑的肺部吸收三、氣霧劑的肺部吸收l 肺部吸收：吸收速度快肺部吸收：吸收速度快速效速效l 影響吸收的因素：影響吸收的因素：l 呼吸的氣流呼吸的氣流l 微粒的大小微粒的大小l 藥物的性質(zhì)藥物的性質(zhì)a.a.吸收表面積大吸收表面積大; ;b.b.豐富的毛細血管豐富的毛細血管c.c.肺泡表面到毛細血肺泡表面到毛細血管的轉(zhuǎn)運距離短管的轉(zhuǎn)運距離短沉積率與呼吸量成正比，而與沉積率與呼吸量成正比，而與呼吸頻率呈反比。通常緩慢而呼吸頻率呈反比。通常緩慢而長時間的吸氣可獲得較大的肺長時間的吸氣可獲得較大的肺泡沉積率。泡沉積率。 較粗較粗吸收少且慢

4、；吸收少且慢；太細太細肺沉積率低肺沉積率低 ；較好較好一般在一般在0.5-50.5-5m m 分子量分子量小分子藥物吸收快；小分子藥物吸收快；脂溶性脂溶性LogPLogP較大的藥物吸收迅速；較大的藥物吸收迅速；吸濕性吸濕性吸濕性大妨礙藥物吸收吸濕性大妨礙藥物吸收溶解性溶解性在呼吸系統(tǒng)有適當(dāng)溶解度的藥物吸收在呼吸系統(tǒng)有適當(dāng)溶解度的藥物吸收 較好較好 吸入型氣霧劑在肺部的吸收吸入型氣霧劑在肺部的吸收肺泡：肺泡：3-43-4億個，億個，4040m m大，肺大，肺總表面積達總表面積達140m140m2 2，體表的，體表的7070倍倍肺泡上的毛細血管：致密、肺泡上的毛細血管：致密、肺泡表面到毛細血管內(nèi)距

5、離肺泡表面到毛細血管內(nèi)距離大約為大約為1 1m m一、定義到到達達用用藥藥部位，起局部位，起局部或全身作用。部或全身作用。 第二節(jié)第二節(jié) 氣霧劑氣霧劑（aerosolaerosol）二、氣霧劑的特點優(yōu)點不足1.具速效和定位作用；2.可保持清潔無菌狀態(tài)，增加穩(wěn)定性；3.使用方便，避免胃腸破壞和肝首過效應(yīng)；4.定量準(zhǔn)確（定量閥門） 1.需特殊裝置及設(shè)備，成本高；2.受傷皮膚多次使用可引起不適和刺激；3.有一定危險性和毒性。 l按分散系統(tǒng)分按分散系統(tǒng)分l溶液型：溶液型：藥物溶解在拋射劑中藥物溶解在拋射劑中l(wèi)混懸型：混懸型：藥物分散在拋射劑中藥物分散在拋射劑中 l乳劑型：乳劑型：藥物水溶液與拋射劑制成

6、乳劑藥物水溶液與拋射劑制成乳劑l 按組成分按組成分l二相氣霧劑二相氣霧劑溶液型（氣液兩相）溶液型（氣液兩相）l三相氣霧劑三相氣霧劑混懸型（氣混懸型（氣- -液液- -固）和乳劑型（氣固）和乳劑型（氣- -液液- -液）液）l 按用途分按用途分l呼吸道吸入用氣霧劑呼吸道吸入用氣霧劑肺部肺部l皮膚和黏膜用氣霧劑皮膚和黏膜用氣霧劑l空間消毒用氣霧劑空間消毒用氣霧劑三、分類三、分類 1.按相和溶液組成分類按相和溶液組成分類 ）溶液型溶液型 ） W/O 乳乳劑型；劑型； O/W 乳乳劑型劑型 ）混懸型混懸型2.按用途分類按用途分類 l呼吸道吸入用氣霧劑呼吸道吸入用氣霧劑肺部肺部l皮膚和黏膜用氣霧劑皮膚和

7、黏膜用氣霧劑l空間消毒用氣霧劑空間消毒用氣霧劑 三、分類三、分類 溶液溶液型型 霧狀氣霧劑霧狀氣霧劑氣相（氣相（P）液相（液相（P+D）拋射劑的蒸氣拋射劑的蒸氣拋射劑藥物形成的溶液拋射劑藥物形成的溶液氣相（氣相（P P）液相（液相（O/WO/W）O: P(+D)O: P(+D)W: W: 水水(+(+D)D)內(nèi)相蒸內(nèi)相蒸發(fā)發(fā)泡沫狀泡沫狀O/W O/W 乳乳劑型劑型噴噴射射為為泡沫狀泡沫狀油相油相( (內(nèi)）內(nèi)）水相（外）水相（外）W/OW/O乳乳劑型劑型 噴噴射射時為時為液流液流W: 水水(+D)氣相（氣相（P）液相（液相（W/O）O: P(+D)外相蒸外相蒸發(fā)發(fā)液流液流油相油相（ （外外） ）

8、水相（水相（內(nèi)內(nèi)） ）混懸型混懸型 噴出物為細粉狀噴出物為細粉狀 粉末氣霧劑粉末氣霧劑氣相（氣相（P）液相（液相（S/O）S: D O: P外相蒸外相蒸發(fā)發(fā)煙霧煙霧狀狀l拋射劑拋射劑（噴射藥物的動力，有時兼溶劑）（噴射藥物的動力，有時兼溶劑）l工作原理：工作原理：液化氣體處于一種高壓狀態(tài)，一旦閥門液化氣體處于一種高壓狀態(tài)，一旦閥門開放，壓力突然降低，急劇氣化，噴出。開放，壓力突然降低，急劇氣化，噴出。l藥物與附加劑藥物與附加劑l耐壓容器和閥門系統(tǒng)耐壓容器和閥門系統(tǒng)四、基本組成四、基本組成（一）拋射劑（一）拋射劑（propellantspropellants）1.1.定義：定義： 是噴射藥液的是

9、噴射藥液的動力動力，是氣霧劑中供是氣霧劑中供給推動力的組成都分，給推動力的組成都分，有時兼有藥物有時兼有藥物溶劑溶劑的作用。的作用。2.2.拋射劑的要求：拋射劑的要求： 在常溫下的蒸氣壓應(yīng)大于大氣壓；在常溫下的蒸氣壓應(yīng)大于大氣壓； 應(yīng)無毒、無致敏性和刺激性；應(yīng)無毒、無致敏性和刺激性； 惰性，不與藥物等發(fā)生反應(yīng)；惰性，不與藥物等發(fā)生反應(yīng)； 不易燃、不易爆；不易燃、不易爆； 無色、無臭、無味，價廉易得。無色、無臭、無味，價廉易得。（一）拋射劑（一）拋射劑（propellantspropellants）3.3.分類分類l氟氯烷烴類氟氯烷烴類（氟利昂（氟利昂FreonFreon，沸點低，性質(zhì)穩(wěn)定，國內(nèi)

10、常用，沸點低，性質(zhì)穩(wěn)定，國內(nèi)常用F F1111 F F1212F F114114) )l氫氟烷烴類氫氟烷烴類（HFA-134aHFA-134a，HFA-227HFA-227，用于吸入型氣霧劑，如沙丁，用于吸入型氣霧劑，如沙丁胺醇胺醇) )l碳氫化合物碳氫化合物( (丙烷，正丁烷等，穩(wěn)定、毒性小，但易燃易爆，故丙烷，正丁烷等，穩(wěn)定、毒性小，但易燃易爆，故常與氟利昂合用）常與氟利昂合用）l壓縮氣體壓縮氣體（二氧化碳、氮氣、一氧化氮等，性質(zhì)穩(wěn)定，不燃燒，（二氧化碳、氮氣、一氧化氮等，性質(zhì)穩(wěn)定，不燃燒，較安全，常用于噴霧劑）較安全，常用于噴霧劑）血中達一定濃度時血中達一定濃度時對心臟有副作用對心臟有副

11、作用破壞臭氧層，已逐破壞臭氧層，已逐漸被漸被禁用禁用2.2.拋射劑用量拋射劑用量l溶液型溶液型：20-7020-70，根據(jù)所需粒徑調(diào)節(jié)用量（，根據(jù)所需粒徑調(diào)節(jié)用量（1-51-5m, m, 用用量多；量多；50-20050-200m,6-10%)m,6-10%)l混懸型混懸型：腔道給藥腔道給藥(30-45%(30-45%）；吸入給藥（）；吸入給藥（9999）l乳劑型：乳劑型：8-108-10，甚至，甚至2525噴射能力噴射能力取決于取決于拋射劑用量拋射劑用量及及自身蒸汽壓自身蒸汽壓拋射劑對氣霧劑性能的影響：拋射劑對氣霧劑性能的影響：拋射劑種類：種類不同，蒸汽壓不同，噴射能力不同，噴出液滴的粗細拋

12、射劑種類：種類不同，蒸汽壓不同，噴射能力不同，噴出液滴的粗細不同不同拋射劑用量：用量越大，蒸汽壓越高，噴射能力越強，噴出的液滴就越拋射劑用量：用量越大，蒸汽壓越高，噴射能力越強，噴出的液滴就越細細（二）藥物與附加劑（二）藥物與附加劑l藥物藥物呼吸道、心血管、解痙藥、燒傷用藥、多肽類等呼吸道、心血管、解痙藥、燒傷用藥、多肽類等l附加劑附加劑潛溶劑、潤濕劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等潛溶劑、潤濕劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等 二相型氣霧劑二相型氣霧劑溶液型溶液型: :可加乙醇、丙二醇等作潛溶劑可加乙醇、丙二醇等作潛溶劑 三相型氣霧劑三相型氣霧劑混懸型：可加固體潤濕劑如滑石粉混懸型：可加固體潤濕劑如滑石

13、粉乳劑型：應(yīng)加乳化劑乳劑型：應(yīng)加乳化劑（三）氣霧劑的裝置（三）氣霧劑的裝置l耐壓容器耐壓容器l玻璃容器：性質(zhì)穩(wěn)定，但耐壓和耐撞擊性差。玻璃容器：性質(zhì)穩(wěn)定，但耐壓和耐撞擊性差。l金屬容器：耐壓性強，但對藥液不穩(wěn)定。金屬容器：耐壓性強，但對藥液不穩(wěn)定。l閥門系統(tǒng)閥門系統(tǒng) 要求：不與藥物和拋射劑要求：不與藥物和拋射劑起作用，耐壓，輕便，價廉起作用，耐壓，輕便，價廉等。等。功能：功能：密封和提供藥液噴射的通道。 要求：要求：對內(nèi)容物惰性，具有并保持適當(dāng)強度，所有部件需加工精密。l 封帽封帽 l 閥門桿閥門桿( (軸芯軸芯) )l 內(nèi)孔內(nèi)孔( (出藥孔出藥孔) ) l 膨脹室膨脹室 l 橡膠封圈橡膠封圈

14、 l 彈簧彈簧 l 定量杯定量杯( (室室) ) l 浸入管浸入管 l 推動鈕推動鈕 定量閥門系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與組成定量閥門系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與組成：五、制備工藝五、制備工藝容器和閥門的處理與裝配容器和閥門的處理與裝配藥物的配制與分裝藥物的配制與分裝填充拋射劑填充拋射劑質(zhì)量檢查質(zhì)量檢查包裝包裝成品成品避菌環(huán)境下配制避菌環(huán)境下配制a.a.壓灌壓灌法法: :操作壓力操作壓力68.65-105.97568.65-105.975kPakPa。設(shè)備。設(shè)備簡單，損耗少，無需低溫；但速度慢，成品壓簡單，損耗少，無需低溫；但速度慢，成品壓力變化較大力變化較大b.b.冷灌冷灌法：藥液法：藥液(-20),(-20),拋射劑拋射

15、劑( (低于沸點低于沸點55以上）。速度快，對閥門無影響，成品壓力穩(wěn)以上）。速度快，對閥門無影響，成品壓力穩(wěn)定定a.a.玻璃搪瓷玻璃搪瓷: :洗凈烘干，預(yù)熱洗凈烘干，預(yù)熱120-130120-130，沾塑料黏液，倒置，沾塑料黏液，倒置，150-170150-170，15min15min。b.b.閥門閥門：橡膠：橡膠(75(75乙醇，乙醇，24h),24h),塑料和尼塑料和尼龍龍( (9595乙醇乙醇),),不銹鋼不銹鋼(1-3%(1-3%堿液堿液, 10-30 , 10-30 min,min,水洗水洗, 95, 95乙醇乙醇) )灌裝過程 1氣霧罐、 鋁/馬口鐵；2導(dǎo)入袋閥；3封口 &

16、 蓋下充氣；4壓力檢測；5灌液；6重量檢測；7促動器/ 蓋的安裝；8使用 filling machineSPECIALTY PACKAGINGaerosol can filling machine六、氣六、氣霧劑霧劑的的質(zhì)量評定質(zhì)量評定 安全、漏氣檢查安全、漏氣檢查 裝量與異物檢查裝量與異物檢查 噴射速度和噴出總量檢查噴射速度和噴出總量檢查 噴射總次與噴射主藥含量檢查噴射總次與噴射主藥含量檢查 噴霧的藥物粒度和霧滴大小的測定噴霧的藥物粒度和霧滴大小的測定 有效部位沉積量檢查有效部位沉積量檢查 微生物限度微生物限度 無菌檢查無菌檢查噴霧劑噴霧劑(nebula)(nebula)： 系指含系指含藥藥

17、溶液、乳狀液或混溶液、乳狀液或混懸懸液填充與、液填充與、于特制的裝置中，使用于特制的裝置中，使用時時借助手借助手動泵動泵的的壓壓力、高力、高壓壓氣體、超聲振氣體、超聲振動動或其他方法將內(nèi)容物呈或其他方法將內(nèi)容物呈霧霧狀物狀物釋釋出，用于肺部吸入或直接出，用于肺部吸入或直接噴噴至腔道黏膜、皮膚至腔道黏膜、皮膚及空及空間間消毒的制消毒的制劑劑。裝置裝置 噴霧噴霧裝置主要裝置主要結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)為噴為噴射用射用閥門閥門系系統(tǒng)統(tǒng)。噴霧劑噴霧劑的的質(zhì)質(zhì)量量評評價價： 1 1、噴霧劑應(yīng)標(biāo)噴霧劑應(yīng)標(biāo)明：明： 每瓶的裝量每瓶的裝量 主主藥藥含量、含量、總噴總噴次次 貯貯藏條件藏條件2 2、檢查檢查內(nèi)容內(nèi)容類類似氣似氣

18、霧劑霧劑： 每瓶每瓶總噴總噴次、每次、每噴噴量、每主量、每主藥藥含量含量 裝量裝量 微生物限度微生物限度 無菌無菌吸入粉吸入粉霧劑霧劑(aerosol of micropowders for inspiration)(aerosol of micropowders for inspiration): : 系指微粉化系指微粉化藥藥物與物與載載體體( (或無或無) )以膠囊、泡囊或多以膠囊、泡囊或多劑劑量量儲庫儲庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動動吸入吸入霧霧化化藥藥物的制物的制劑劑。 使用方便、不含拋射使用方便、不含拋射劑劑、藥藥物呈粉末，物呈粉末，穩(wěn)穩(wěn)定性好，干定性好，干擾擾少少 粉粉霧劑應(yīng)霧劑應(yīng)特特別別注意防止吸潮，置于涼暗注意防止吸潮，