細(xì)胞生物學(xué)十四章細(xì)胞分化最后一節(jié)課件

1、基因選擇性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因選擇性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控二、二、 掌握細(xì)胞分化過程中基因表達(dá)調(diào)控的特點(diǎn)。掌握細(xì)胞分化過程中基因表達(dá)調(diào)控的特點(diǎn)。本本節(jié)內(nèi)節(jié)內(nèi)容：容：（一）（一）組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子和活性染色質(zhì)結(jié)組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子和活性染色質(zhì)結(jié) 構(gòu)區(qū)決定了細(xì)胞特異性蛋白的表達(dá)構(gòu)區(qū)決定了細(xì)胞特異性蛋白的表達(dá)（二）（二）轉(zhuǎn)錄因子的順序表達(dá)啟動(dòng)特定譜系細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子的順序表達(dá)啟動(dòng)特定譜系細(xì)胞的 分化分化（三）（三）染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾制約基因的轉(zhuǎn)錄染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾制約基因的轉(zhuǎn)錄在個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分化期間被激活的基因通常有復(fù)雜的在個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分化期間被激活的基因通常有復(fù)雜的調(diào)控區(qū)域調(diào)控區(qū)域（co

2、ntrol region），它包括啟動(dòng)子區(qū)域和其他能調(diào)節(jié)基因表達(dá)的），它包括啟動(dòng)子區(qū)域和其他能調(diào)節(jié)基因表達(dá)的dna位點(diǎn)，其中含位點(diǎn)，其中含有轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，在調(diào)控區(qū)域上轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)有轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，在調(diào)控區(qū)域上轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄因子蛋白的相互作用決定了基因是否被激活。錄因子蛋白的相互作用決定了基因是否被激活。與基因表達(dá)的調(diào)控區(qū)相互作用的轉(zhuǎn)錄因子分兩大類：與基因表達(dá)的調(diào)控區(qū)相互作用的轉(zhuǎn)錄因子分兩大類： 通用轉(zhuǎn)錄因子：通用轉(zhuǎn)錄因子：為大量基因轉(zhuǎn)錄所需要并在許多細(xì)胞類型中都存在為大量基因轉(zhuǎn)錄所需要并在許多細(xì)胞類型中都存在的因子。的因子。 組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子

3、：組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子：為特定基因或一系列組織特異性基因所為特定基因或一系列組織特異性基因所需要，并在一個(gè)或很少的幾種細(xì)胞類型中存在的因子。需要，并在一個(gè)或很少的幾種細(xì)胞類型中存在的因子。通常情況下，細(xì)胞特異性的基因表達(dá)是由于僅存在于那種類型細(xì)胞中的通常情況下，細(xì)胞特異性的基因表達(dá)是由于僅存在于那種類型細(xì)胞中的組組織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子與基因的調(diào)控區(qū)相互作用織細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子與基因的調(diào)控區(qū)相互作用的結(jié)果。的結(jié)果。 活性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的特異調(diào)控區(qū)活性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的特異調(diào)控區(qū)以血紅蛋白的表達(dá)為例介紹個(gè)體發(fā)育過程中血以血紅蛋白的表達(dá)為例介紹個(gè)體發(fā)育過程中血紅蛋白的表達(dá)特點(diǎn)。紅蛋白的表達(dá)特點(diǎn)。血紅蛋白血紅

4、蛋白是能夠運(yùn)輸氧氣的蛋白質(zhì)，是紅細(xì)胞是能夠運(yùn)輸氧氣的蛋白質(zhì)，是紅細(xì)胞分化的主要特征。分化的主要特征。脊椎動(dòng)物的血紅蛋白由兩條脊椎動(dòng)物的血紅蛋白由兩條-珠蛋白鏈和兩條珠蛋白鏈和兩條-珠蛋白鏈組成，其在個(gè)體發(fā)育不同時(shí)期表達(dá)珠蛋白鏈組成，其在個(gè)體發(fā)育不同時(shí)期表達(dá)不一樣。不一樣。這些基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物都與由-珠蛋白基因編碼的-珠蛋白結(jié)合，從而在發(fā)育的三個(gè)時(shí)期分別形成有不同生理特征的血紅蛋白。血紅蛋白選擇性表達(dá)機(jī)制：血紅蛋白選擇性表達(dá)機(jī)制：在個(gè)體發(fā)育過程中依次有不在個(gè)體發(fā)育過程中依次有不同的同的-珠蛋白基因的打開和關(guān)閉，這與珠蛋白基因的打開和關(guān)閉，這與-珠蛋白基因簇上珠蛋白基因簇上游的基因座控制區(qū)（游的基

5、因座控制區(qū)（locus control region,lcr）有關(guān)。）有關(guān)。lcr距離距離 基因的基因的 5 末端約末端約10000堿基對(duì)以上，且可使任堿基對(duì)以上，且可使任何與它相連的何與它相連的-家族基因成高水平表達(dá)。家族基因成高水平表達(dá)。lcr在發(fā)育的不同階段依次與每個(gè)基因的啟動(dòng)子相互作用，從而控制在發(fā)育的不同階段依次與每個(gè)基因的啟動(dòng)子相互作用，從而控制它們的時(shí)間順序性表達(dá)。它們的時(shí)間順序性表達(dá)。細(xì)胞分化與發(fā)育過程中轉(zhuǎn)錄因子作用方式：一個(gè)表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子能同時(shí)調(diào)細(xì)胞分化與發(fā)育過程中轉(zhuǎn)錄因子作用方式：一個(gè)表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子能同時(shí)調(diào)控幾個(gè)基因的表達(dá)，表現(xiàn)為同時(shí)發(fā)生的某些基因的激活和某些基因的關(guān)閉?？?/p>

6、幾個(gè)基因的表達(dá)，表現(xiàn)為同時(shí)發(fā)生的某些基因的激活和某些基因的關(guān)閉。 細(xì)胞分化主導(dǎo)基因的概念：細(xì)胞分化主導(dǎo)基因的概念： 細(xì)胞分化中基因活化的一種方式：細(xì)胞分化中基因活化的一種方式：作為轉(zhuǎn)錄因子的基因產(chǎn)物本身起正作為轉(zhuǎn)錄因子的基因產(chǎn)物本身起正 反饋調(diào)節(jié)蛋白作用。反饋調(diào)節(jié)蛋白作用。由此維持一系列細(xì)胞分化基因的活動(dòng)只需要激活由此維持一系列細(xì)胞分化基因的活動(dòng)只需要激活 基因表達(dá)的起始事件，即特異地參與某一特定發(fā)育途徑的起始基因?；虮磉_(dá)的起始事件，即特異地參與某一特定發(fā)育途徑的起始基因。 該基因一旦打開，它就維持在活化狀態(tài)，表現(xiàn)為能充分的誘導(dǎo)細(xì)胞沿著該基因一旦打開，它就維持在活化狀態(tài)，表現(xiàn)為能充分的誘導(dǎo)細(xì)

7、胞沿著 某一分化途徑進(jìn)行，從而導(dǎo)致特定譜系細(xì)胞的發(fā)育。具有這種正反饋?zhàn)髂骋环只緩竭M(jìn)行，從而導(dǎo)致特定譜系細(xì)胞的發(fā)育。具有這種正反饋?zhàn)?用的用的起始基因起始基因通常稱為通常稱為細(xì)胞分化主導(dǎo)基因細(xì)胞分化主導(dǎo)基因 (master control gene)。例如，在哺乳動(dòng)物的成肌細(xì)胞向肌細(xì)胞分化過程中，例如，在哺乳動(dòng)物的成肌細(xì)胞向肌細(xì)胞分化過程中，myod基因基因起重要作用起重要作用外部信號(hào)通過激活外部信號(hào)通過激活myod和和myf-5基因而啟動(dòng)肌細(xì)胞分化，這兩個(gè)基因而啟動(dòng)肌細(xì)胞分化，這兩個(gè)基因中的哪一個(gè)優(yōu)先表達(dá)取決于物種的不同，且它們的基因活動(dòng)基因中的哪一個(gè)優(yōu)先表達(dá)取決于物種的不同，且它們的基因活

8、動(dòng)形成交互抑制并維持自身狀態(tài)，其編碼蛋白進(jìn)一步激活形成交互抑制并維持自身狀態(tài)，其編碼蛋白進(jìn)一步激活mrf4和和myogenin基因，最終導(dǎo)致肌細(xì)胞特異性基因表達(dá)。基因，最終導(dǎo)致肌細(xì)胞特異性基因表達(dá)。染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾包括：染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾包括：（1）dna的甲基化的甲基化（2）組蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素）組蛋白的乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化化、糖基化和羰基化dna和組蛋白的修飾都會(huì)引起和組蛋白的修飾都會(huì)引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄活性因轉(zhuǎn)錄活性的變化。染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾在基的變化。染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控上的作用是可遺傳的。因轉(zhuǎn)錄調(diào)控上的

9、作用是可遺傳的。dna甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞分化的基因表甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞分化的基因表達(dá)達(dá)dna甲基化（甲基化（dna methylation）概念）概念在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，dna分子中的胞嘧啶可轉(zhuǎn)變成分子中的胞嘧啶可轉(zhuǎn)變成5-甲基胞嘧啶，甲基胞嘧啶，這稱為這稱為dna甲基化。甲基化。分布：常見于富含分布：常見于富含cg二核苷酸的二核苷酸的cpg島，主要集中于異染色質(zhì)區(qū)，島，主要集中于異染色質(zhì)區(qū)，其余則散在基因組中。其余則散在基因組中。含量：哺乳動(dòng)物基因組中約含量：哺乳動(dòng)物基因組中約70%- 80%的的cpg位點(diǎn)是甲基化的。位點(diǎn)是甲基化的。作用：作用：dna的甲

10、基化位點(diǎn)阻礙轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，甲基化程度越高的甲基化位點(diǎn)阻礙轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，甲基化程度越高dna的轉(zhuǎn)錄活性越低。的轉(zhuǎn)錄活性越低。dna甲基化對(duì)基因活性影響之一是啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化。甲基化對(duì)基因活性影響之一是啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化。dna甲基化參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的直接證據(jù)來自對(duì)基因甲基化參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的直接證據(jù)來自對(duì)基因的活化與胞嘧啶甲基化程度的直接觀察。的活化與胞嘧啶甲基化程度的直接觀察。 例如： dna甲基化導(dǎo)致基因失活（或沉默）的可能機(jī)制甲基化導(dǎo)致基因失活（或沉默）的可能機(jī)制1、甲基化直接干擾轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子中特定的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合。、甲基化直接干擾轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子中特定的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合。2、甲基化所致的基因沉默可能是由特異的轉(zhuǎn)錄抑制因子直接與