二甲雙胍最佳劑量探討

1、二甲雙胍最佳劑量探討目錄1藥物研發(fā)中的劑量探索二甲雙胍的治療劑量探討2新藥各期臨床試驗(yàn)基本要求及目的分期研究內(nèi)容受試者試驗(yàn)組例數(shù)目的I耐受性試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)健康志愿者(必要時(shí)可為患者)不少于2030例初步臨床藥理學(xué)和人體安全性試驗(yàn)，為制定給藥方案提供依據(jù)II多中心臨床試驗(yàn)患者100例治療作用初步評價(jià)階段,為III期臨床給藥劑量方案的確定提供依據(jù)III擴(kuò)大多中心臨床試驗(yàn)患者300例治療作用確證階段，進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對預(yù)期適應(yīng)證的治療作用和安全性IV上市后監(jiān)測患者2000例上市后研究階段生物等效性試驗(yàn)：生物利用度比較試驗(yàn)需1824例/pdf/SFDA-07711-

2、1.pdf新藥有效劑量探索和不良反應(yīng)發(fā)生率關(guān)系Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S125-30.預(yù)期療效不良反應(yīng)療效最大化的比例(%)劑量最大化的比例(%)發(fā)生率(%)藥物X的劑量和降糖療效關(guān)系安慰劑矯正的HbA1c從基線下降水平 劑量 A B C D E與安慰劑相比的差異(%)HbA1c-2.5-2-1.5-1-0.50*Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.*P0.001一項(xiàng)關(guān)于某藥物的14周、多中心、雙盲、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，納入451例年齡30歲的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為某藥物日劑量A、B

3、、C、D、E組以及安慰劑組，3周沖洗期后強(qiáng)制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性 藥物X的劑量和不良反應(yīng)間的相關(guān)性 不良事件發(fā)生不良事件的患者比例(因不良而終止治療的患者)安慰劑(n=79)A(n=73)B (n=73)C(n=76)D (n=73)E(n=77)全部不良事件*,+15(0)25(0)30(5)26(3)27(4)30(10)全身不適3(0)4(0)1(1)4(0)0(0)4(0)AE10(0)3(0)1(1)4(1)0(0)3(0)AE213(0)16(0)29(5)24(3)23(4)29(10)AE35(0)8(0)21(4)12(3)19(3)14(5)AE

4、45(0)7(0)10(3)8(3)1(1)12(5)AE51(0)1(0)1(0)9(0)3(0)4(3)1(0)0(0)1(0)3(0)1(0)5(1)代謝紊亂3(0)1(0)0(0)4(0)3(0)3(0)高血糖癥3(0)1(0)0(0)1(0)0(0)0(0)治療組中發(fā)生率2%的藥物相關(guān)不良事件 P0.05，所有劑量組 vs. 安慰劑+ 部分患者出現(xiàn)不止一種不良事件Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.哪個(gè)劑量是將被用于上市的劑量？ 劑量 A B C D E與安慰劑相比的差異(%)HbA1c-2.5-2-1.5-1-0.50

5、*藥物X的劑量和降糖療效關(guān)系安慰劑矯正的HbA1c從基線下降水平Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.*P0.001小 結(jié) 藥物在研發(fā)中需要探索劑量和效應(yīng)關(guān)系 綜合考慮療效/安全性，最大限度的在療效和安全性之間達(dá)到最佳的平衡，降低未知風(fēng)險(xiǎn)，傾向選擇一個(gè)固定劑量作為常規(guī)治療劑量目錄1藥物研發(fā)中的劑量探索二甲雙胍的治療劑量探討2Lewin 2007 2000 1500 500Fujioka 2005 2000 1250 750Williams-Herman 2009a 2000 1000 1000Williams-Herman 2009

6、b 2000 1000 1000Bosi 2009 2000 1000 1000Goldstein 2007a 2000 1000 1000Goldstein 2007b 2000 1000 1000Garber 1997 2257 1255 1002Grant 1996 3000 1500 1500全部分析 (I2=55.5%，P=0.021)高劑量更優(yōu)低劑量更優(yōu)研究高劑量低劑量劑量差異變化(95% Cl)0.21(-0.14,0.56)-0.10(-0.26,0.07)-0.30(-0.55,-0.05)-0.40(-0.61,-0.19)-0.20(-0.37,-0.03)-0.31(-

7、0.56,-0.06)-0.50(-0.72,-0.28)-0.35(-0.57,-0.12)-0.30(-1.17,0.57)-0.26(-0.38,-0.14)二甲雙胍劑量比較的薈萃分析顯示：二甲雙胍劑量比較的薈萃分析顯示：1000-2000mg1000-2000mg的劑量變化顯著改善的劑量變化顯著改善HbA1cHbA1c控制控制Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012; 35:446454, 一項(xiàng)評估二甲雙胍治療所有類型糖尿病患者的療效和其不同劑量對血糖控制影響的薈萃分析，篩查自1950至2010年間，MEDLINE/EMBASE/Cochrane圖書館關(guān)

8、于二甲雙胍單藥或聯(lián)合治療至少12周以上隨機(jī)對照研究共35項(xiàng)研究進(jìn)入主要分析，7項(xiàng)進(jìn)入劑量比較分析餐后血糖水平隨二甲雙胍劑量增加而降低餐后血糖水平隨二甲雙胍劑量增加而降低00.511.522.533.5安慰劑85017002550餐后血糖變化值(mmol/L)二甲雙胍劑量(mg)*P0.05 vs. 安慰劑J Clin Pharmacol. 1996 Nov;36(11):1012-21.單劑量研究階段：二甲雙胍控制2型糖尿病患者餐后血糖的劑量-效應(yīng)關(guān)系*一項(xiàng)評估二甲雙胍在健康受試者和T2DM患者中的藥代藥效學(xué)研究，研究分為兩個(gè)階段：單盲隨機(jī)單劑量階段和開放標(biāo)簽多劑量階段，納入9例健康受試者和9

9、例T2DM患者，單劑量階段分為四次給藥治療，即二甲雙胍850mg QD、BID、TID和安慰劑，每次給藥間隔至少1周二甲雙胍二甲雙胍劑量和降糖療效關(guān)系劑量和降糖療效關(guān)系安慰劑矯正的安慰劑矯正的HbA1cHbA1c從基線下降水平從基線下降水平 500 1000 1500 2000 2500與安慰劑相比的差異(%)HbA1c-2.5-2-1.5-1-0.50*二甲雙胍劑量(mg)Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.一項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，納入451例年齡30歲的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為二甲雙胍日劑量

10、500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強(qiáng)制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性*P0.001二甲雙胍抗二甲雙胍抗高血糖高血糖作用作用最大最大降糖效果出降糖效果出現(xiàn)于現(xiàn)于2000mg/dHbA1CFPGGarber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.終點(diǎn)時(shí)與安慰劑相比 HbA1c的平均差異(%)-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50*二甲雙胍日劑量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73

11、)2500mg(n=77)安慰劑組自基線的HbA1c= +1.2%(n=79)*P0.001終點(diǎn)時(shí)與安慰劑相比 FPG的平均差異(mg/dL)-19-31-41-78-62-100-80-60-40-200* * * * 二甲雙胍日劑量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰劑組自基線的FPG= -8(n=79)*P=0.054，*P0.01，*P0.001一項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，納入451例年齡30歲的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為二甲雙胍日劑量500mg、1000mg、1

12、500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強(qiáng)制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性劑量效應(yīng)研究證實(shí)：劑量效應(yīng)研究證實(shí)：1000-2500mg/d1000-2500mg/d時(shí)消化系統(tǒng)紊亂無顯著差別時(shí)消化系統(tǒng)紊亂無顯著差別消化系統(tǒng)紊亂包括腹瀉、惡心、消化不良、食欲減退13162924232900534100102030安慰劑5001000150020002500患者比例患者比例(%)二甲雙胍劑量二甲雙胍劑量 (mg/d)消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生率消化系統(tǒng)紊亂停藥率Garber AJ, et al. Am J Med. 1997;103(6):491-7.一項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍

13、的14周、多中心、雙盲、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，納入451例年齡30歲的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為二甲雙胍日劑量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強(qiáng)制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性 二甲雙胍的劑量和不良反應(yīng)間的相關(guān)性二甲雙胍的劑量和不良反應(yīng)間的相關(guān)性 不良事件發(fā)生不良事件的患者比例(因不良而停藥的患者比例)安慰劑(n=79)二甲雙胍劑量(mg)500(n=73)1000(n=73)1500(n=76)2000 (n=73)2500(n=77)全部不良事件*,+15(0)25(0)30(5)26(3)27(4)30(10)全

14、身不適3(0)4(0)1(1)4(0)0(0)4(0)腹痛0(0)3(0)1(1)4(1)0(0)3(0)消化功能紊亂*13(0)16(0)29(5)24(3)23(4)29(10)腹瀉*5(0)8(0)21(4)12(3)19(3)14(5)惡心5(0)7(0)10(3)8(3)1(1)12(5)消化不良1(0)1(0)1(0)9(0)3(0)4(3)厭食1(0)0(0)1(0)3(0)1(0)5(1)代謝紊亂3(0)1(0)0(0)4(0)3(0)3(0)高血糖癥3(0)1(0)0(0)1(0)0(0)0(0)治療組中發(fā)生率2%的藥物相關(guān)不良事件 P0.05，二甲雙胍(所有劑量組) vs.

15、 安慰劑+ 部分患者出現(xiàn)不止一種不良事件Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.二甲雙胍二甲雙胍2000mg2000mg治療方案的長期臨床證據(jù)治療方案的長期臨床證據(jù)UKPDS研究與DPP-IV比較的研究UKPDS 34UKPDS 34研究中，超重患者的格華止研究中，超重患者的格華止 平均劑量達(dá)到平均劑量達(dá)到2550mg/2550mg/天天 UKPDS 34UKPDS 34：二甲雙胍：二甲雙胍( (平均劑量達(dá)到平均劑量達(dá)到2550mg/2550mg/天天 ) ) 更具有心血管保護(hù)作更具有心血管保護(hù)作用用UK Prospective Di

16、abetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.Diabetes Metab. 2003 Sep;29(4 Pt 2):6S36-43.* 與飲食治療比較，P 0.05-20%-8%-7%-21%14%-42%-36%-32%-39%-41%-70-60-50-40-30-20-1001020糖尿病相關(guān)死亡全因死亡任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)心肌梗死卒中*P=0.021P=0.0034P=0.032二甲雙胍(格華止)磺脲類/胰島素相對事件危險(xiǎn)性改變 (%)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對照研究，納入1704例來自15個(gè)UKPDS中心的超重2型糖尿

17、病患者，隨機(jī)分為常規(guī)管理組(n=411)、二甲雙胍強(qiáng)化治療組(n=342)和磺脲類/胰島素強(qiáng)化治療組(n=951)，評估比較口服降糖藥、胰島素強(qiáng)化治療或常規(guī)管理措施(飲食和運(yùn)動(dòng)) 治療新診斷、超重的2型糖尿病患者血糖療效與安全性32%29%39%36%任何糖尿病任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)相關(guān)終點(diǎn)微血管疾病微血管疾病心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡21%16%33%27%P=0.0023P=0.19P=0.010P=0.011P=0.01P=0.31P=0.005P=0.0021997年年2007年年UKPDS試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)隨訪試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)隨訪10年年：各臨床終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相對下降幅度：各臨床終點(diǎn)

18、事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相對下降幅度 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89. UKPDS 10UKPDS 10年隨訪再次明確：二甲雙胍強(qiáng)化治療組患者年隨訪再次明確：二甲雙胍強(qiáng)化治療組患者大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的獲益具有后續(xù)效應(yīng)大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的獲益具有后續(xù)效應(yīng)一項(xiàng)通過調(diào)查問卷的形式對參加1997年UKPDS研究后的所有幸存者進(jìn)行的10年隨訪研究，觀察早期糖尿病強(qiáng)化治療的

19、微血管獲益是否持續(xù)存在，以及該治療對大血管是否存在長期獲益二甲雙胍二甲雙胍2000mg2000mg治療方案的長期臨床證據(jù)治療方案的長期臨床證據(jù)UKPDS研究與DPP-IV比較的研究單用和聯(lián)用二甲雙胍，單用和聯(lián)用二甲雙胍，DPP-4DPP-4抑制劑的抑制劑的104104周周研究研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)Williams-Herman D, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 May;12(5):442-51. 第-2周第1天篩選期如果正在使用口服降糖藥物( OHA)，停止治療雙盲安慰劑導(dǎo)入期飲食/運(yùn)動(dòng)導(dǎo)入期如 A1C 7.5%11%便可入選第 54周未接受治療或使用單藥或

20、低劑量聯(lián)合口服降糖藥的T2DM患者R二甲雙胍 500 mg bid(n=80)二甲雙胍 1,000 mg bid(n=95)西格列汀 100 mg qd(n=65)第104周延長期3基礎(chǔ)研究： 24-周試驗(yàn)1 + 30-周持續(xù)期2 西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 1,000 mg bid(n=101)西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 500 mg bid(n=98)612周第 24周安慰劑二甲雙胍 1,000 mg bid(n=78)雙盲、安慰劑Intent to treat 雙盲 開放一項(xiàng)54周基礎(chǔ)治療期+50周延長治療期的多中心、隨機(jī)、雙盲、析因研究，納入517例調(diào)節(jié)

21、飲食和運(yùn)動(dòng)但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c為7.5-11)，隨機(jī)分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯(lián)合治療和單藥治療104周后的療效和安全性Williams-Herman D, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 May;12(5):442-51. 二甲雙胍二甲雙胍2000mg/2000mg/天天維持血糖維持血糖HbA1c7%HbA1c7%的時(shí)間更長的時(shí)間更長西格列汀 100 mg q.d.(n=50)二甲雙胍 500mg b.i.d.(n=64)二甲雙胍 1000mg b.i.d.(n=87)西格列汀 50 mg+ 二甲雙胍 500 mg b.i.d

22、.(n=96)西格列汀 50 mg+ 二甲雙胍 1000 mg b.i.d.(n=105)HbA1c(%)西格列汀二甲雙胍時(shí)間(周)一項(xiàng)54周基礎(chǔ)治療期+50周延長治療期的多中心、隨機(jī)、雙盲、析因研究，納入517例調(diào)節(jié)飲食和運(yùn)動(dòng)但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c為7.5-11)，隨機(jī)分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯(lián)合治療和單藥治療104周后的療效和安全性Goldstein BJ, et al. Diabetes Care. 2007 Aug;30(8):1979-87. 二甲雙胍單獨(dú)治療和二甲雙胍與二甲雙胍單獨(dú)治療和二甲雙胍與DPP-4DPP-4抑抑制劑聯(lián)合治療的研究制劑聯(lián)合治療

23、的研究二甲雙胍二甲雙胍2000mg/2000mg/天天相比相比1000mg/1000mg/天天療效更顯著療效更顯著Goldstein BJ, et al. Diabetes Care. 2007 Aug;30(8):1979-87. 一項(xiàng)為期24周、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對照研究，納入1091例年齡18-78歲、HbA1c為7.5-11的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯(lián)合治療對調(diào)節(jié)飲食和運(yùn)動(dòng)但血糖控制不佳的2型糖尿病患者的療效和安全性HbA1c(%)安慰劑(n=165)西格列汀100 mg q.d(n=175)二甲雙胍 500 mg b.i.d(n=178)二甲雙胍

24、 1000 mg b.i.d(n=177)西格列汀 50 mg+二甲雙胍500 mg, b.i.d(n=183)西格列汀 50 mg+二甲雙胍1000 mg, b.i.d(n=178) HbA1c體重時(shí)間(周)-0.90.0-1.3-0.83*-0.99 *-1.30 *-1.57 * +-2.07 * + HbA1c，各劑量組相對于安慰劑組HbA1c的變化；*P0.001，與安慰劑組相比；+P0.001，聯(lián)合治療組與各自單藥治療組相比( (意向性治療分析意向性治療分析) )二甲雙胍通過二室分布，半衰期長二甲雙胍通過二室分布，半衰期長紅細(xì)胞作為二甲雙胍的第二儲藏室發(fā)揮著重要作用口服二甲雙胍的血

25、漿消除半衰期約為6.2h，而全血 (包括血漿和血細(xì)胞)的消除半衰期約為17.6h僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀/drugsatfda_docs/label/2008/020357s031,021202s016lbl.pdf血漿紅細(xì)胞白細(xì)胞、血小板6.2h17.6h二甲雙二甲雙胍胍1000mg bid1000mg bid可維持可維持2424小時(shí)小時(shí)僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀Timmins P, et al. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):721-729.研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)開放性、多劑量、5種方案比較、2個(gè)序列的臨床研究，旨在確定二甲雙胍緩釋片穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)。研究共納入16名18-40歲的健康志愿者，在前三周，按順序接受二甲雙胍緩釋片50