小肝癌術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移臨床危險因素分析

1、小肝癌術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移臨床危險因素分析仲楊i,劉景豐i,黃堯i,黃新輝i,王先明i,曾金華i,曾永毅i【摘要】 目的：探討原發(fā)性小肝癌術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素，為預測 和預防小肝癌術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移提供理論依據(jù)。方法:冋顧性分析2008年2011 年行根治性切除的單發(fā)r直徑w5cm的小肝癌患者屮術后早期復發(fā)傳移和晚期 復發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征，用單因素和多因素分析小肝癌早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因 索。結(jié)果：單因索分析顯示小肝癌術后早期復發(fā)組和晚期復發(fā)組間腫瘤冇無包膜 (p= 0.027)、術后tbil峰值(p= 0.034)、鏡下脈管癌栓(* 0.036)有顯著性差異； 多因素分析提示腫瘤有無包膜是小

2、肝癌術后早期復發(fā)的獨立危險因素。結(jié)論：小 肝癌復發(fā)時間可能與腫瘤有無包膜，術后tbil峰值和鏡下脈管癌栓等因素冇關， 而腫瘤有無包膜是小肝癌術后早期復發(fā)的獨立危險因素，需加強此類患者術后的 監(jiān)測，并進行提前干預?！娟P鍵詞】肝細胞癌；復發(fā)；轉(zhuǎn)移；危險因素中圖分類號：r657.3analysis of clinical risk factors for early recurrence and metastasis of small hepatocelluar carcinoma after curative hepatic resection zhong yang liu jing-feng1

3、,huang yao1, huang xin-hui1, wang xian-ming1, zeng jin-hua1, zeng yong-yi1,1 surgical department of liver disease center of the first affiliated hospital of fujian medical university, fujian science research center of liver diseases, fuzhou 350005, fujian, china.corresponding author： liu jing-feng,

4、e-mail: drjingfengabstract objective: to investigate the risk factors for early recurrence and metastasis of small hepatocellular carcinoma after curative hepatic resection,and to provide a theoretical basis for the prediction and prevention of early recurrence and metastasis of small hepatocellular

5、 carcinoma methods:the hepatocelluar carcinoma patients whose lesion was single and lesion diameter was less than 5cm were investigated retrospectively after curative hepatic resection between 2008 and 2011. univariate and multivariate logistic regression analysis were performed according to the rel

6、evant clinical and pathology factors of early and late recurrence patients to analysis of risk factors for early recurrence and metastasis in small hepatocellular carcinoma. results: by univariate analysis,between the early recurrence of small hepatocellular carcinoma group and the late recurrence g

7、roup, the rest of the clinical cases factors were no statistical significancejn addition to the patienfs tumor capsule (p=0027),the postoperative peak value of total bilirubin(tbil)(p=0.034)? microvascular invasion by the microscope examination (p=0.036) were significantly different; the multivariat

8、e analysis suggest that the tumor capsule is an independent risk factor of early recurrence and metastasis of small hepatocellular carcinoma. conclusions: the patienfs tumor capsulcthc postoperative peak value of total bilirubin(tbil),作者單位：350005,福建福州，福建氏科大學附屬第一慶院肝病屮心肝外科，福建省肝病科學研究屮心 通訊作者：劉景豐，教授,e-ma

9、il： drjingfengmicrovascular invasion by the microscope examination may be closely related with early recurrence and metastasis of small hepatocellular carcinoma. the tumor capsule is an important factor of early recurrence,therefore, to monitor small hepatocellular carcinoma patients without tumor c

10、apsule strongly, if necessary, these patients could take the transcatheter care.key words hcpatocclluar carcinoma; recurrence; metastasis; risk factor肝細胞肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，目前主要采用以手術切除為主的 綜合治療模式。長期隨訪結(jié)果表明，多數(shù)肝癌根治性切除術后患者仍主要死 于肝癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，肝癌術后5年復發(fā)率約為32.5%61.5%,即便是小肝癌 的5年復發(fā)率也達到約40.0%50.0%, 11復發(fā)和轉(zhuǎn)移多發(fā)生在術后12年。 針對肝

11、癌亞群分別進行術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移影響因素的研究鮮有報道。木文冋顧性 分析行根治性切除的單發(fā)且直徑w5cm的小肝癌患者術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移和晚期 復發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征，探討原發(fā)性小肝癌術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素。1資料與方法1.1臨床資料調(diào)查2008年2011年在福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院肝外科行根治性手術切 除的小肝癌（直徑w5 cm）且為單發(fā)病灶的患者（英屮肝癌根治性切除標準參照周 信達建議的標準：整塊切除腫瘤包括鄰近主瘤旁的衛(wèi)星結(jié)節(jié)，切緣和殘余肝無 殘癌結(jié)節(jié)，門靜脈主干及一級分支、膽總管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈 無癌栓，門靜脈或膽管二級分支、肝靜脈分支有癌栓但能整塊切除，術后2個月 內(nèi)血

12、清甲胎蛋口（afp）降至正常（術前afp陽性者），影像學檢查未見殘癌），通過 電話隨訪、門診隨訪、住院復查等方式進行隨訪，隨機選取了 58例小肝癌根治 術后2年內(nèi)復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，其中33例為肝癌根治術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移（術后復發(fā) 時間w12個月）、20例為晩期復發(fā)轉(zhuǎn)移（術后復發(fā)時間為1224個月），收集臨床 資料，所有病例手術切除前未經(jīng)任何放療和化療，并通過病理證實為肝細胞肝癌。 術后未行預防性肝動脈插管栓塞化療術。所選病例中，男性45例，女性8例； 年齡2581歲，平均年齡52.46歲；冇乙型病毒性肝炎患者48例，無1例丙型 病毒性肝炎患者；術前肝功能分級均為child a級。1.2研究方法對小

13、肝癌術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移組和晚期復發(fā)轉(zhuǎn)移組11項臨床病理指標：性別、 年齡、術前afp值、合并乙型肝炎病毒(hbv)感染、乙型肝炎病毒(hbv)dna 載量、術后總膽紅素(tbil)峰值、合并肝硬化、肝硬化類型、腫瘤包膜、鏡下脈 管癌栓、病理edmondson分化分級進行統(tǒng)計分析，用單因索和多因索回歸分析。 1.3隨訪所選肝癌患者均經(jīng)隨訪，隨訪在以出現(xiàn)肝內(nèi)復發(fā)灶或遠處轉(zhuǎn)移作為隨訪終 點，隨訪期間每12個月復查1次肝功能、血甲胎蛋白(afp)、肺部ct平掃、 腹部彩超或腹部ct檢查等。以術后復發(fā)時間將入組病例分為兩組：a組：早期 復發(fā)轉(zhuǎn)移組(復發(fā)時間w12個月，n=33例)；b組：晚期復發(fā)轉(zhuǎn)移組(復

14、發(fā)時間為 1224個月,n=20例)。1.4統(tǒng)計學方法應用spss17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)結(jié)果，單因素的比較采用/檢驗及四格表 精確概率法，多因索分析選用logistic二元回歸分析。檢驗水準：a=0.05, p< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。2結(jié)果2.1小肝癌患者術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析結(jié)杲兩組患者在性別、年齡組成的差異沒冇統(tǒng)計學意義(p= 0. 655和p= 0. 201), 研究具有可比性。早期復發(fā)組和晚期復發(fā)組間比較，術后總膽紅素(tbilw條值(p= 0.034)、腫瘤有無包膜(p= 0.027)和鏡下脈管癌栓(p= 0.036)有顯著性差異。兩組 屮患者是否合并乙型肝炎病

15、毒(hbv)感染(p= 0.061)、乙型肝炎病毒(hbv)dna 載量(p= 0.369)、術前的afp值(p= 0.272)、是否合并肝硬化(p= 0.140)、肝硬化 類型(p= 0.061)及病理edmondson分級(p= 0.056)組間比較無顯著性差異。見表1。表1小肝癌患者術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移單因素分析結(jié)果臨床病理因素a 組（n=33 例）b 組（n=20 例）p值性別男性27180.655女性62年齡w40歲450.201>40歲2915hbsag陰性140.061陽性3216術前afpm400 ng/ml1460.272<400 ng/ml1914hbv dna載量

16、21.00e+05930.369<1.00e+052313肝硬化程度有29200.140無40肝碩化類型小結(jié)節(jié)型1170.601大結(jié)節(jié)型45混合型148腫瘤包膜有23190.027無101術后tbil峰值gmol/lw34.020110.034>34.0,w51.037>51.0102鏡下脈管癌栓有1430.036無1917腫瘤edmondson分級i級260.056iiiii級208iv級1162.2小肝癌患者術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析結(jié)果將上述單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計學意義的3個因素進行多因素logistic二 元回歸分析，結(jié)呆顯示腫瘤有無包膜是肝癌患者術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的

17、獨立危險因 素。小肝癌術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的概率預測方程為p=y/（1+y）, y=exp（2.303+腫 瘤包膜的b值）。見表2。表2小肝癌患者術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移多因素分析結(jié)果獨立判斷因索回歸系數(shù)（b值）標準誤（se）p值比值比 （95%置信區(qū)間）有腫瘤包膜 2.1121.0940.0490.121(0.014 0.998)方程常量2.3031.0490.02810.0003討論原發(fā)性肝癌易轉(zhuǎn)移復發(fā)的生物學特性目前已成為制約進一步延長肝癌患者 生存期，提高遠期療效的嚴重瓶頸，也是如何提高肝癌療效的關鍵所在，成為近 年來臨床和基礎研究的重點之一。shah等5】的研究結(jié)果表明，肝癌術后復發(fā)高 峰期在術

18、后2年內(nèi)，12年內(nèi)復發(fā)的大多為原發(fā)灶播散，其關鍵在肝癌細胞侵襲 性；而晚期復發(fā)的則多為多中心發(fā)生，且后者預后較前者好。因此，預防肝癌術 后復發(fā)轉(zhuǎn)移的關鍵在于建立合適的肝癌根治性切除術后轉(zhuǎn)移復發(fā)的早期預測體 系和抗復發(fā)治療體系，如何對術后可能存在早期復發(fā)轉(zhuǎn)移潛在性的患者作出預測 和篩查，盡早采取相應的干預手段，是提高肝癌術后遠期療效的關鍵之一。原發(fā)性肝癌對血管冇很強的侵襲性，大量研究表明脈管癌栓的形成，英屮包 括鏡下脈管癌栓和肉眼脈管癌栓，是影響肝癌根治性切除術后預后的重耍因素z 一，門靜脈系統(tǒng)受累是肝內(nèi)復發(fā)轉(zhuǎn)移的重要機制。如果肝癌患者岀現(xiàn)門靜脈主 干及-級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓、肝總管

19、及一級分支癌栓，在臨床上 即使作擴大肝切除，均只能認為是姑息性切除"i,盡管手術過程中己完整切除 腫瘤，但肝癌細胞可能已沿相應血管擴散至肝內(nèi)外組織并繼續(xù)生長、發(fā)展，術后 復發(fā)轉(zhuǎn)移就明顯增多。國內(nèi)外研究表明訊，存在血管侵犯是原發(fā)性肝癌術后復 發(fā)的獨立危險因索之一。本研究通過對小肝癌患者早期和晚期復發(fā)轉(zhuǎn)移的e因索 分析，發(fā)現(xiàn)鏡下脈管癌栓的形成是小肝癌早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素之一，多因素 分析提示鏡下脈管癌栓并沒有成為小肝癌早期復發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，可能 是由于英他影響因素的相互影響所致，英屮具體的原因尚未明確，尚需進一步研 究；或是本研究實驗例數(shù)較少，可以在擴大患者例數(shù)后有待進一步的驗

20、證。肝癌包膜是由丁腫瘤細胞生長壓迫周圍肝組織形成的假包膜，腫瘤包膜是否 完整可能與腫瘤的惡性程度及腫瘤侵襲性有關，若腫瘤包膜不完整時腫瘤的惡性 程度更高，侵襲性更強，預示復發(fā)轉(zhuǎn)移的可能性更大，預后較差9。木研究結(jié)果 提示小肝癌患者中如果腫瘤包膜缺失的話，術后更容易發(fā)生早期復發(fā)轉(zhuǎn)移。多因 素分析結(jié)果捉示腫瘤冇無包膜是小肝癌術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。因此 我們認為需加強對無腫瘤包膜的小肝癌患者術后的監(jiān)測，必要時可對這些患者行 提前進行相應干預。口前認為肝癌早期復發(fā)和晚期復發(fā)的機制可能所不同，imamuta等認為， 肝癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移有2個高峰，其中第1個復發(fā)高峰一般出現(xiàn)在肝癌根治性切除 術后1

21、年左右，而后呈現(xiàn)下降趨勢，然后復發(fā)率很長時間維持在低水平上，大約 在術后4年左右出現(xiàn)復發(fā)的第2個高峰。因此要對小肝癌術后的患者建立個體化 預測體系，初步篩選出術后早期復發(fā)轉(zhuǎn)移的高危人群，從而進行早期針對性個體 化抗復發(fā)轉(zhuǎn)移治療，對進一步提高肝癌的遠期生存率具有重要的臨床應用價值。參考文獻：1 范上達，邱宗祥,潘冬平肝癌的綜合治療j.中華消化外科雜志,2001,10(4):241-246.2 樊嘉,史穎宏.肝癌手術治療進展j.中華消化外科雜志,2009,8(2):94-95.3 周信達,刖:細胞癌轉(zhuǎn)移復發(fā)研究現(xiàn)狀與展望j.肝膽外科雜志,2003,&11(4):241243.4 樊嘉，史穎宏.肝癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移的新理念j.中華消化外科雜志,2010,9(1):10-11.5 shah sa,greig pdgallingcr s，ct al. factors associated with early recurrence after resection for hepatocellular carcinoma and outcomes j. j am coll surg,2006, 202(2):275-283.6 divya da