2型糖尿病患者口服降糖藥物治療

1、2型糖尿病患者口服降糖藥物治療反應性研究概述天津市薊縣人民醫(yī)院王會東【摘要】目前降糖藥物種類眾多，根據(jù)病情選擇合適的抗高血糖藥十分必 要。2型糖尿?。╠m2）是多基因遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的復雜疾病。b 細胞分泌缺陷及胰島索抵抗是發(fā)病機制中兩個主要因索，在不同的患者中表現(xiàn) 各不相同，具有高度的異質性，患者需終身治療且降血糖藥物必不可少。早 期基礎應用口服降糖藥，積極控制血糖,是減少2型糖尿病患者血管并發(fā)癥等不 良反應的有效手段。本文將運用循證醫(yī)學提供的證據(jù)對口服降糖藥物對2型 糖尿病患者治療反應性做一概述?！娟P鍵詞】2型糖尿病；口服降糖藥;個體反應下面就一些常用藥做一闡述。1磺腺類磺服類是

2、最早應用的口服降糖藥之一，現(xiàn)已發(fā)展到第三代，仍是臨床上2 型糖尿病的線用藥。主要通過刺激胰島素分泌而發(fā)揮作用。餐前30min服藥 效果最佳，作用機制為刺激胰島b細胞分泌胰島素，增強胰島敏感性，降低胰島 素抵抗作用，降低肝臟內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)生。常用代表藥物有：（一）磺腺類：第一代如甲苯磺丁腺、氯磺丙服等，現(xiàn)在 已經(jīng)很少應用。第二代sus有格列本腺、格列毗嗪、格列齊特、格列嗤酮、格 列美豚等。（二）格列奈類：代表藥物為瑞格列奈和那格列奈?；请囝悊我恢委?或與雙弧類聯(lián)合應用治療2型糖尿病已有半個多世紀，大量研究集中在藥物的 有效性和劑型。但對治療后復發(fā)風險較高是否存在關聯(lián)研究較少或存有爭議， 循證醫(yī)學的

3、證據(jù)顯示，該類藥物單獨使用可能會增加心血管并發(fā)癥的風險但不 會增加心血管疾病的患病率，磺腮類與雙肌類聯(lián)合使用比單一治療能更好地 控制血糖水平。pugh、peters和davidson等對磺腺類和胰島素組合治療2型 糖尿病的研究結果顯示：聯(lián)合療法與胰島素單獨使用相比對b細胞功能保護史 為有利，而只是輕微改善了那些中度肥胖患者病程早期血糖水平，但有一些病 人血糖水平發(fā)生了顯著變化，這些研究結果使人們對血糖控制更為重視，以防 止長期并發(fā)癥。janka等研究了每日注射一次甘精胰島索加口服glimipiride 比1日只注射2次胰島素(isophane)對血糖控制水平更為有效，bak等證實 格列齊特增加

4、了 2型糖尿病患者骨骼肌的胰島素敏感性。kumar和dey對小鼠 骨骼肌的研究再次表明，格列齊特能改善骨骼肌胰島素抵抗增加胰島素的敏感 性。ammar it等人還發(fā)現(xiàn)，亞洲2型糖尿病給予格列齊特30mg治療，空腹血糖 顯著下降，不伴隨著空腹血漿胰島素上升，這可能表明，格列齊特對胰具有額 外降低血糖的效應"役具體機制仍不清楚。2雙弧類雙弧類降糖藥可以抑制肝糖原異生，減少葡萄糖的來源，增強組 織對葡萄糖的攝取和利用，增強胰島素敏感性，抑制胰高血糖素的釋放。因此 它對胰島功能正?；蛞褑适У奶悄虿∪司薪笛亲饔?，但不能降低正常人的 血糖。臨床研究已經(jīng)證實，二甲雙弧在治療胰島索抵抗患者對糖代

5、謝影響中是 非常有利的何，與磺服類、氯茴苯酸類(瑞格列奈、那格列奈)相比，幾乎不存 在治療后低血糖的風險。可與任何口服降糖藥物包括與新開發(fā)藥物腸促胰島素 或增強腸促胰島素類似物聯(lián)合使用。通過抑制二肽基肽酶- 4(dipcptidyl peptidase, dpp-4)或加強人胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide-1 , glp-1),二甲雙弧與dpp-4和glp-1之間可能存在潛在的聯(lián)合作用11* 121 o重要的是，二甲雙肌治療與磺豚類和嗟呼烷二酮類相比，前者治療后患者體重并不 增加而后者體重顯著減輕陰。雙恥類在治療過程中存在輕微的胃腸道反應， 而這通過減少起始劑量(5

6、00 mg)或緩釋劑型而增加胃腸道耐受性。磺腺類和二 甲雙弧的組合不會增加死亡風險，相反，與磺豚類單藥使用，它能夠適度減少 這種風險。英國一項前瞻性糖尿病研究(ukpds)提供的證據(jù)表明，強化聯(lián)合 治療可以減少2型糖尿病患者的微血管并發(fā)癥的發(fā)病率。二甲雙弧單藥治療可 降低糖尿病相關的超重的風險和各種原因的死亡率。對血糖控制不佳的2型 糖尿病患者，與維格列汀(v訂dagliptin)聯(lián)合使用可獲得與格列齊特 (gliclazide)相似的降低糖化血紅蛋白(hbalc)的療效，并極少發(fā)生治療后低 血糖，幾乎不影響患者體重。隨著時間的推移，口服降血糖藥治療后，2型 糖尿病患者常伴隨3細胞功能的逐漸惡

7、化，早期防止b細胞功能惡化可能有更 重耍的生理意義，可作為一種新的治療糖尿病的策略目標，基礎胰島素治療不 但可以減輕b細胞負荷，而且與雙呱類具有協(xié)同使用，能夠更好地控制餐后血 糖，保護b細胞功能:閭。在使用二甲雙弧劑量固定劑量未能達到血糖控制目標 基礎上聯(lián)合saxagliptin 5mg/d可有效降低hbalc水平，療效不遜于格列毗嗪 與二甲雙肌聯(lián)合應用。在羅格列酮(rosiglitazone)與二甲雙弧聯(lián)合使用對糖 尿病動物模型b細胞質量和功能的研究中發(fā)現(xiàn)，羅格列酮治療可以減輕胰島索 抵抗，并部分恢復b細胞功能，減少動物出生時b細胞質量。但二甲雙呱除了 降低胰島素抵抗，減少體重的增加外，并沒

8、有對b細胞質量增加額外的效果 目前的研究表明，二甲雙呱對非肥胖(bmk25kg/m2)2型糖尿病患者具有更為長 遠的療效，可能二甲雙弧作為一線用藥，初始劑量往往較小，通過逐步增加二 甲雙脈劑量，可有效延緩血糖控制不佳而惡化發(fā)生的速度如。gijswd landman等研究報告，二甲雙脈治療組與非治療組患者相比，2型糖尿病患者癌癥死亡 率之間存在差異，一般來說，2型糖尿病患者癌癥死亡率的風險會明顯增加， 研究結果發(fā)現(xiàn)，二甲雙肌治療組2型糖尿病患者癌癥死亡率低于非治療組，提 示二甲雙弧具有降低2型糖尿病患者癌癥死亡率的作用創(chuàng)。alfonso perez, md; randal jacks等在研究二甲

9、雙肌與毗咯列酮(pioglitazonc)聯(lián)合使用治療 2型糖尿病患者，以及各自單獨使用在對心血管疾病風險、炎癥標志物及血脂 對比研究的結果顯示：毗咯列酮單獨使用以及與二甲雙弧聯(lián)合治療均可改善血 糖代謝紊亂，但二者之間不存在關聯(lián)。olivia j, phung等研究了非胰島素降 血糖藥與二甲雙弧聯(lián)合療法對2型糖尿病患者體重，血糖控制水平及治療后低 血糖反應的影響，發(fā)現(xiàn)所有非胰島素降糖藥物均與糖化血紅蛋白降低具有一致 性，但在體重改變與低血糖風險之間各不相同兇。3曝哇烷二酮類卩塞醴烷二酮類(tzds)是治療2型糖尿病的一類新約。該類藥物與過氧化物酶增殖-激活受體x (ppar y )結合后提高胰

10、島素敏感性,jiff從而改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥和高糖血癥代謝紊亂，與此同時，這一類 藥物在降血壓、調(diào)節(jié)脂質代謝、抑制炎癥反應、抗動脈粥樣硬化以及對腎臟的 保護方面也顯示了作用。臨床常用的有羅格列酗、毗格列酮等。2型糖尿病是心血管疾病發(fā)生的獨立風險因素，隨著糖尿病的患病率升高將因此而增加的是在心血管疾病有關的發(fā)病率和死亡率增加泗。曝呼烷二酮類在2型糖尿病治療中具有重要作用，豐富的臨床證據(jù)證明了其單一治療或聯(lián)合療法無論在新確診 的疾病或血糖水平?jīng)]有得到理想控制水平的患者中都能夠獲得較好的治療效 果，在治療二甲雙脈與磺月尿類聯(lián)合治療失敗的2型糖尿病患者研究中，結果顯 示：tzd

11、s能夠改善持續(xù)長達6年的長期的血糖控制i thomas e. delea對 比研究了服用囉哩烷二酮類降糖藥與其他降糖藥對2型糖尿病患心力衰竭風險 的影響，發(fā)現(xiàn)囁呼烷二酮類藥可能增加心臟衰竭的風險，在心力衰竭患者中使 用要慎重泗。動物實驗的研究結果證實烷二酮類可能有助于維護細胞的功能， 從而延緩2型糖尿病的進展。與二甲雙腮、磺腺類及胰島素聯(lián)合使用，具有顯 著降低糖化血紅蛋口 (ilbalc)的作用，然而，這些藥物在h常臨床實踐中使用 會更加頻繁，研究證實嗥i座烷二酮類具有額外的效果，可改善型的2型糖尿病 患者的預后，幾個大型臨床研究提供的報道說在疾病的不同階段對這些藥物具 有不同階段作用25&g

12、t; 261 o有研究證據(jù)表明，羅格列酮可以降低在治療期間糖尿病 的發(fā)病率，這種效應被認為是與該藥物的降糖效果有關，而與2型糖尿病的病 理生理變化不存在關聯(lián)，2007年5月，nissen和wolski研究報告：羅格列 酮使心肌梗死發(fā)生風險增加43% (hr 1.43, 95% ci 1.03-1.98; p= 0. 03), 但在心血管原因死亡的風險并未增加27 o隨后美國食品和藥品管理局(fda) 的研究結果提示：羅格列酮治療2型糖尿病組與安慰劑、磺腺類、二甲雙肌組 相比伴隨著更大的心肌缺血風險28 o目前沒有證據(jù)顯示羅格列酮治療與心血 管疾病及其他原因導致的死亡率之間存在關聯(lián)，singh

13、s, loke yh,等薈萃分 析研究結果證實羅格列酮能夠顯著增加心肌梗死(hr 1.42, 95% ci 1.06-1. 91 ;p- 0. 02)的風險，但沒有證據(jù)顯示與心血管疾病的死亡率存在顯著 差異測。在一項對28000名65歲以上老年人糖尿病患者的觀察研究屮， winkclmayer等發(fā)現(xiàn)使用羅格列酮作為初始治療的患者與毗格列酮相比其死亡 率超過15%,因充血性心力衰竭首次住院率前者也明顯高于后者測。有文獻報 道，炎癥因子、c-反應蛋白濃度升高與胰島素抵抗，2型糖尿病的發(fā)展及心血管并發(fā)癥之間具有關聯(lián)性，特別是，炎癥因子與內(nèi)皮細胞功能密切相關，是公 認的胰島素抵抗，代謝綜合征以及心血管

14、疾病等獨立的風險因子，胰島素抵抗 與炎癥介質之間確切的關聯(lián)機制仍不清楚，但是兩者在動脈粥樣硬化形成過程 中的密切關系提示：以此為靶點進行干預可能對減少2型糖尿病相關血管并發(fā) 癥更有益處，曝哩烷二酮類是強有力的胰島素增敏劑，不但具有強人的降血糖 效應，還具有抗動脈粥樣硬化，包括弋反應蛋口水平下降，降低纖溶酶原激活 物抑制劑-1 (pai-1),腫瘤壞死因子-a(tnf-a)等，除此之外，其胰島素增 敏效應能夠改善胰島素抵抗綜合征的其他影響因素昭。另有學者研究了囉醴烷 二酮對2型糖尿病患者骨代謝的影響，已經(jīng)證實;糖尿病是骨質疏松癥和骨折 的危險因素，研究結果顯示：曝呼可能會增加骨折的風險，從t2d

15、使用者的骨 組織活檢直接證實骨皮質變薄，成骨細胞減少昭。4 a -糖昔酶抑制劑q-葡萄糖甘酶抑制劑是一類以延緩腸道碳水化合物吸收而達到治療糖尿 病的口服降糖藥物。已廣泛應用于臨床。主要代表藥物為阿卡波糖和伏格列波 糖。其作用機制為：競爭性抑制位于小腸的各種a-葡萄糖昔酶，使淀粉類分 解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。ci -葡萄糖營酶抑制劑不刺激b細胞分泌胰島素，但可降低餐后胰島素水平。s. ogawa k.研究了 a -葡萄糖昔酶抑制劑阿卡波糖對2型糖尿病患者血脂的影響, 結果表明：阿卡波糖可顯著降低餐后廿油三酯(tg)水平以及乳糜微粒(cm)水 平，因此減低

16、了心血管事件風險。阿卡波糖治療胰島素、飲食聯(lián)合治療失效的 2型糖尿病患者的研究表明阿卡波糖般耐受性良好，顯著降低糖化血紅蛋口 hbalc和餐后血糖水平昭，另有研究提示阿卡波糖還可通過調(diào)節(jié)餐后血糖改善血管內(nèi)皮功能。越來越多的證據(jù)支持早期選擇阿卡波糖等q -糖甘酶抑制劑治 療對患者更有益，這些藥物直接針對餐后高血糖，被認為是最安全的降糖藥物 之一，長期使用耐受性好。大量的臨床試驗證實它能有效降低2型糖尿病的發(fā) 病率和改善高血壓病人糖耐量低3,除此之外，阿卡波糖是目前惟一批準的 糖尿病前期和2型糖尿病治療的口服降糖劑。5dpp-4抑制劑dpp-4和glp-1是在傳統(tǒng)抗糖尿病藥物基礎上開發(fā)的新一代2型

17、糖尿病治 療藥物，傳統(tǒng)的降糖藥物雖可控制血糖和減緩靶器官的損傷，但迄今在全球范 圍內(nèi)仍沒有良好保護b細胞功能，緩解口服降糖藥繼發(fā)失效的藥物。同時傳統(tǒng) 口服降糖藥的治療仍然存在個休反應性斧異。英國前瞻性糖尿病研究(ukpds) 結果指出無論采取何種治療手段，糖尿病患者胰島b細胞功能均進行性喪失。 因此，需要一種更有效的治療方法來改善血糖控制和保護胰島b細胞功能。 glp-1受體激動劑dpp-4抑制劑作為一種有效治療2型糖尿病的新策略，正受 到人們的廣泛關注。boahr' en等研究了 dpp-4(vildagliptin)對二甲雙弧治 療1年以上2型糖尿病患者，其對膳食有關的b細胞功能和

18、胰島素敏感性的影 響，結果顯示：b細胞功能以及餐后血糖和胰島素的敏感性均有顯著改善。維 達列汀(v訂dagliptin)是一種有效的選擇性dpp-4抑制劑，無論單獨治療或與 雙呱類、磺酰腺類、噬呼烷二酮類以及胰島素等聯(lián)合使用均可較佳改善血糖水 平，對膳食攝入后對胰高血糖素的抑制和治療后糖耐量的觀察，發(fā)現(xiàn)大劑量胰 島素(80u/d)治療2型糖尿病患者增服維達列汀后hbalc顯著降低泗。raz等 觀察了 sitaglipfin與二甲雙弧聯(lián)合治療dm2, 18周后，與安慰劑組和比， sitaglipfin+二甲雙弧組的 hbalc、fbg 及 ppg 分別降低了 1.0%, 1. 8mmol/l和3

19、. 8mmol/lo 30周后,fbg分別下降1.0%和1. 4mmol/l具有良好的耐受性和 平，h低血糖發(fā)生率低泗，不僅能改善b細胞功能，降低血壓，顯示出了延緩糖 尿病進展及減少糖尿病心血管并發(fā)癥的潛能，還可保護胰島b細胞功能，進而 改善胰島素抵抗，與其他大多數(shù)抗糖尿病藥物相比dpp-4抑制劑能夠幫助肥胖 患者減輕體重，還具延緩胃排空、抑制食欲和減少食物吸收和調(diào)節(jié)脂肪代謝多 種胰外效應，因此，與大多數(shù)傳統(tǒng)降糖藥相比，外源性glp-1在控制血糖的同 時，可減少低血糖的發(fā)生，并可能對t2dm心血管并發(fā)癥有益呦。 更多的研 究結果顯示新一代口服降糖藥dpp-4抑制劑具有優(yōu)異的降糖效果，無論其單獨

20、 應用還是與其他口服降糖藥聯(lián)用，均能迅速、高效和持久地降低血糖及糖化血 紅蛋白水平。而且，由于其具有葡萄糖依賴的降糖機制，患者岀現(xiàn)低血糖癥狀的 幾率非常低，更加安全有效。6結語綜上所述，任何口服藥物治療均需要在飲食控制、戒煙、減肥、增加運動 等的基礎上才能發(fā)揮更好的作用。即使胰島b細胞受損需要皮下注射胰島素， 也要在充分應用二甲雙脈的基礎上才能很好控制血糖，故口服藥治療2型糖尿 病的反應值得深思?！緟⒖嘉墨I】1、shaw je, sicree ra, zimmet pz. global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2

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