多發(fā)性硬化診斷與治療指南(2023版)解讀

多發(fā)性硬化診斷與治療指南（2023版）解讀2024年2月18日CONTENT02MS的診斷診斷兒童MS的診斷放射學(xué)孤立綜合征（RIS）診斷輔助檢查（鑒別診斷）03MS的治療治療原則治療目標(biāo)治療策略MS的具體治療方法概述流行病學(xué)MS的疾病分型MS相關(guān)概念01概述流行病學(xué)MS的疾病分型MS相關(guān)概念012010年中國(guó)多發(fā)性硬化診斷和治療專家共識(shí)（2010）2014年多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)(2014版)2011年多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)(2011版)2018年多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)(2018版)2024年多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)指南(2023版)多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)指南(2023版)更新要點(diǎn)01分型調(diào)整臨床孤立綜合征（CIS）復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS）原發(fā)進(jìn)展型MS（PPMS）02治療目標(biāo)主要指標(biāo)包括：臨床復(fù)發(fā)（年復(fù)發(fā)率）、確定的殘疾進(jìn)展（EDSS評(píng)分）、MRI（新增T2、釓增強(qiáng)或擴(kuò)大T2病變）、腦容積變化減少每年<0.4%，此外神經(jīng)絲輕鏈、認(rèn)知功能評(píng)估（符號(hào)數(shù)字模擬試驗(yàn)）等指標(biāo)也在逐漸成為可能的觀察指標(biāo)。03治療原則MS一經(jīng)明確診斷，應(yīng)盡早開始DMT并長(zhǎng)期維持治療，推薦患者共同參與制定治療決策，設(shè)立明確的治療目標(biāo)及隨訪計(jì)劃，定期評(píng)估，在確保安全的前提下盡快達(dá)到治療目標(biāo)。多發(fā)性硬化中國(guó)專家共識(shí)歷次更新概覽一、流行病學(xué)更新1：2023年版相較2018年版共識(shí)，更新了中國(guó)MS的發(fā)病率，及成年男女比例。MS好發(fā)于29~39歲，女性更為多見，男女患病比例為1∶1.5~1∶2。MS有明顯的地域分布及人種差異，高緯度高海拔地區(qū)更易發(fā)生MS，亞洲、非洲、拉丁美洲人群患病率明顯低于歐美高加索人種。近年來MS的發(fā)病率及患病率有逐漸增高趨勢(shì)。一項(xiàng)基于中國(guó)住院患者的流行病學(xué)資料顯示，中國(guó)整體人群MS發(fā)病率為0.235/10萬人年，成人男女患者比例為1∶2.02。2018年MS被列入中國(guó)《第一批罕見病目錄》。復(fù)發(fā)緩解型MS（RRMS）病程表現(xiàn)為明顯的復(fù)發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作后不留或僅留下輕微癥狀。80%~85%的MS患者疾病初期表現(xiàn)為本類型。繼發(fā)進(jìn)展型MS（SPMS）約50%的RRMS患者在患病10-15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進(jìn)行性加重過程。復(fù)發(fā)疾病活動(dòng)，無惡化疾病惡化（復(fù)發(fā)后未完全緩解）疾病穩(wěn)定（無疾病活動(dòng)）新MRI活動(dòng)時(shí)間疾病程度RRMS疾病活動(dòng)（復(fù)發(fā)/新MRI活動(dòng)），無疾病進(jìn)展疾病活動(dòng)（復(fù)發(fā)/新MRI活動(dòng)），疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展，但無疾病活動(dòng)疾病穩(wěn)定（無活動(dòng)，無進(jìn)展）新MRI活動(dòng)時(shí)間疾病程度疾病活動(dòng)（復(fù)發(fā)/新MRI活動(dòng)），疾病進(jìn)展疾病穩(wěn)定（無活動(dòng)，無進(jìn)展）疾病進(jìn)展，但無疾病活動(dòng)疾病活動(dòng)，無疾病進(jìn)展新MRI活動(dòng)時(shí)間疾病程度原發(fā)進(jìn)展型MS（PPMS）病程大于1年，疾病呈緩慢進(jìn)行性加重，無緩解復(fù)發(fā)過程。約10%的MS患者表現(xiàn)為本類型。指患者首次出現(xiàn)CNS炎性脫髓鞘事件，引起的相關(guān)癥狀和客觀體征至少持續(xù)24h，且為單相臨床病程，類似于MS的1次典型臨床發(fā)作，為單時(shí)相臨床病程，需排除其他原因如發(fā)熱或感染事件。臨床孤立綜合征（CIS）二、多發(fā)性硬化疾病分型更新2：2023新版指南，在2018年共識(shí)上，在分型上，首次把臨床孤立綜合征（CIS）納入多發(fā)性硬化亞型中，并在概念及診斷上進(jìn)行了詳細(xì)闡述。臨床孤立綜合征(CIS)臨床孤立綜合征（CIS）：系指由單次發(fā)作的CNS炎性脫髓鞘事件組成的臨床綜合征。臨床上既可表現(xiàn)為孤立的視神經(jīng)炎、腦干腦炎、脊髓炎或某個(gè)解剖部位受累后導(dǎo)致的臨床事件，亦可出現(xiàn)多部位同時(shí)受累的復(fù)合臨床表現(xiàn)常見臨床表現(xiàn)有視力下降、肢體麻木、肢體無力、尿便障礙等病變表現(xiàn)為時(shí)間上的孤立，并且臨床癥狀持續(xù)24h以上臨床表現(xiàn)CIS的臨床表現(xiàn)與預(yù)后密切相關(guān)預(yù)后良好者多表現(xiàn)為：僅有感覺癥狀，臨床癥狀完全緩解，5年后仍沒有活動(dòng)障礙，MRI表現(xiàn)正常。預(yù)后較差者往往表現(xiàn)為：多病變，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受累，不完全緩解，有大病變者查體和輔助檢查神經(jīng)系統(tǒng)查體、影像（MRI或視覺相干斷層成像）或神經(jīng)生理學(xué)檢查（視覺誘發(fā)電位）所示應(yīng)與CIS的解剖位置相對(duì)應(yīng)臨床應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎將僅有患者主觀改變的癥狀作為當(dāng)前或以前的疾病發(fā)作證據(jù)疾病預(yù)后1.疾病炎癥相關(guān)活動(dòng)：分為臨床和影像兩個(gè)維度。在無發(fā)熱或感染的情況下，出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)和（或）磁共振成像（MRI）出現(xiàn)T1WI釓增強(qiáng)病變或新的或明確擴(kuò)大的T2WI病變。2.確定的殘疾進(jìn)展（CDP）：定義為臨床殘疾功能障礙較基線時(shí)的進(jìn)展。通常以3個(gè)月或6個(gè)月的擴(kuò)展殘疾功能量表（EDSS）評(píng)分增加作為衡量標(biāo)準(zhǔn)。具體標(biāo)準(zhǔn)為：基線EDSS評(píng)分≤5.5分者，增加≥1.0分；基線EDSS評(píng)分>5.5分者，增加≥0.5分或25英尺步行用時(shí)增加≥20%或9孔釘柱測(cè)試用時(shí)增加≥20%。3.復(fù)發(fā)相關(guān)惡化（RAW）：指與臨床復(fù)發(fā)相關(guān)的殘疾功能障礙的增加。即在臨床發(fā)作后90d之內(nèi)，殘疾功能障礙較基線的增加（圖1）。三、MS相關(guān)概念4.獨(dú)立于復(fù)發(fā)活動(dòng)的進(jìn)展（PIRA）：指獨(dú)立于臨床復(fù)發(fā)的殘疾功能障礙的增加，PIRA可能是構(gòu)成慢性殘疾累積的重要驅(qū)動(dòng)因素（圖1）。5.高活動(dòng)性MS：又稱為侵襲性MS（aggressiveMS，AMS），表現(xiàn)為疾病的頻繁復(fù)發(fā)和MRI新增病變高度活躍［新增和（或）強(qiáng)化］，疾病病程更具侵襲性，包括軀體和認(rèn)知相關(guān)殘疾功能障礙快速進(jìn)展。疾病具有以下一種或幾種特征：發(fā)病后5年內(nèi)EDSS評(píng)分達(dá)到4分或以上；過去1年有≥2次未能完全緩解的復(fù)發(fā)；盡管接受DMT，過去1年超過2次MRI顯示新發(fā)/增大的T2病灶或釓增強(qiáng)病灶；對(duì)一種或多種DMT治療1年以上仍進(jìn)展。此外，符合男性，首次發(fā)病年齡>50歲；首次發(fā)作治療后未恢復(fù)；認(rèn)知障礙；脊髓、腦干病變≥2個(gè)；幕上病灶負(fù)荷大等條件患者，需要密切監(jiān)測(cè)，警惕疾病進(jìn)展可能。三、MS相關(guān)概念5.高活動(dòng)性MS：此除以上四條高活動(dòng)性外，符合以下條件仍需要警惕疾病進(jìn)展：男性，首次發(fā)病年齡>50歲；首次發(fā)作治療后未恢復(fù)；認(rèn)知障礙；脊髓、腦干病變≥2個(gè)；幕上病灶負(fù)荷大等條件患者；三、MS相關(guān)概念EDSS：擴(kuò)展殘疾功能量表圖1復(fù)發(fā)相關(guān)惡化（RAW，A）及獨(dú)立于復(fù)發(fā)活動(dòng)的進(jìn)展（PIRA，B）示意圖更新3：MS相關(guān)概念為2023新版指南新增內(nèi)容。根據(jù)患者炎癥活動(dòng)程度及殘疾進(jìn)展和惡化，新版共識(shí)進(jìn)行了相關(guān)概念的闡述。MS的診斷診斷兒童MS的診斷放射學(xué)孤立綜合征（RIS）診斷輔助檢查02一、MS的診斷臨床發(fā)作次數(shù)有客觀臨床證據(jù)的病灶數(shù)診斷為MS需要額外證據(jù)≥2次臨床發(fā)作≥2個(gè)無*≥2次臨床發(fā)作1個(gè)(并且有明確的歷史證據(jù)證明以往的發(fā)作涉及特定解剖部位的一個(gè)病灶十)無*≥2次臨床發(fā)作1個(gè)有涉及不同CNS位點(diǎn)的另外一次臨床發(fā)作或MRI檢查證據(jù)證實(shí)了空間多發(fā)性1次臨床發(fā)作≥2個(gè)有額外的臨床發(fā)作或MRI檢查證據(jù)證實(shí)了時(shí)間多發(fā)性或有腦脊液特異性寡克隆帶的證據(jù)1次臨床發(fā)作1個(gè)有涉及不同CNS位點(diǎn)的另外一次臨床發(fā)作或MRI檢查證據(jù)證實(shí)了空間多發(fā)性和有額外的臨床發(fā)作或MRI檢查證據(jù)證實(shí)了時(shí)間多發(fā)性或有腦脊液特異性寡克隆帶證據(jù)提示MS的隱匿的神經(jīng)功能障礙進(jìn)展（原發(fā)進(jìn)展型MS）疾病進(jìn)展1年（回顧性或前瞻性確定）同時(shí)具有下列3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的2項(xiàng)：（1）腦病變的空間多發(fā)證據(jù)；MS特征性的病變區(qū)域（腦室周圍、皮質(zhì)/近皮質(zhì)或幕下）內(nèi)≥1個(gè)T2像上病變；（2）脊髓病變的空間多發(fā)證據(jù)：脊髓≥2個(gè)T2像上病變；（3）腦脊液陽性（等電聚焦電泳顯示OCB）CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)2017McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)總覽一、MS的診斷注：（針對(duì)2017年版McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)的解釋）如果患者滿足2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，并且臨床表現(xiàn)沒有更符合其他疾病診斷的解釋，則診斷為多發(fā)性硬化（MS）；如有因孤立綜合征（CIS）懷疑為MS，但并不完全滿足2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，則診斷為可能的MS；如果評(píng)估中出現(xiàn)了另一個(gè)可以更好解釋臨床表現(xiàn)的診斷，則排除MS診斷?；诳陀^的2次發(fā)作的臨床發(fā)現(xiàn)作出診斷是最保險(xiǎn)的。在沒有記錄在案的客觀神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的情況下，既往1次發(fā)作的合理歷史證據(jù)可以包括具有癥狀的歷史事件，以及先前炎性脫髓鞘發(fā)作的演變特征；但至少有1次發(fā)作必須得到客觀結(jié)果的支持。如沒有神經(jīng)系統(tǒng)殘余客觀證據(jù)，診斷需要謹(jǐn)慎。不需要額外的檢測(cè)來證明空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)。除非磁共振成像（MRI）不能完成，否則所有考慮診斷為MS的患者均應(yīng)該接受腦部MRI檢查。此外，臨床證據(jù)不足而MRI提示MS，具有典型CIS以外的表現(xiàn)或具有非典型特征的患者，應(yīng)考慮脊髓MRI或腦脊液檢查，如果完成影像學(xué)或其他檢查（如腦脊液）且結(jié)果為陰性，則需要謹(jǐn)慎作出MS診斷，并且應(yīng)該考慮其他可替代的診斷。盡管腦脊液特異性寡克隆區(qū)帶（OCB）陽性本身并未體現(xiàn)出時(shí)間多發(fā)，但可以作為這項(xiàng)表現(xiàn)的替代指標(biāo)。排除多發(fā)性診斷證據(jù)空間多發(fā)性等待累及CNS不同部位的再次臨床發(fā)作下列4個(gè)CNS典型病灶區(qū)域中至少2個(gè)區(qū)域有≥1個(gè)T2病灶腦室周圍皮層或近皮層幕下腦區(qū)脊髓時(shí)間多發(fā)性等待再次臨床發(fā)作任何時(shí)間MRI檢查同時(shí)存在釓增強(qiáng)和非增強(qiáng)病灶隨訪MRI檢查有新發(fā)T2病灶和/或釓增強(qiáng)病灶，不管與基線MRI掃描的間隔時(shí)間長(zhǎng)短具有腦脊液特異性寡克隆帶的證據(jù)(腦脊液特異性寡克隆帶的存在本身并沒有體現(xiàn)DIT，但可作為這項(xiàng)表現(xiàn)的替代)2017McDonald空間和時(shí)間多發(fā)證據(jù)CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；MRI：核磁共振成像；DIS：空間多發(fā)；DIT：時(shí)間多發(fā)一、MS的診斷一、MS的診斷注意事項(xiàng)：（針對(duì)2017年版McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)）需要認(rèn)識(shí)到McDonald標(biāo)準(zhǔn)不是為了區(qū)分MS和其他疾病而制定的，而是為了在其他診斷被認(rèn)為不太可能的情況下，在具有典型CIS的患者中識(shí)別MS或其他疾病的高度可能性。作出MS可靠診斷或替代診斷應(yīng)基于具有MS相關(guān)專業(yè)知識(shí)的臨床醫(yī)生綜合患者病史、檢查結(jié)果、影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，除證實(shí)空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)以外，必須對(duì)臨床數(shù)據(jù)、影像學(xué)表現(xiàn)和檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕忉?。在沒有明確的典型CIS的情況下，應(yīng)謹(jǐn)慎作出MS的診斷，并應(yīng)通過臨床和影像學(xué)隨訪來進(jìn)一步確診。在這種情況下，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮推遲作出明確診斷并啟用長(zhǎng)期疾病修正治療，等待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以積累支持診斷的額外證據(jù)。如歷史事件缺乏當(dāng)時(shí)發(fā)作或當(dāng)前客觀證據(jù)進(jìn)行佐證，應(yīng)更為謹(jǐn)慎認(rèn)定為臨床發(fā)作。亞洲人群患病率相對(duì)較低，為了明確診斷，應(yīng)在以下情況下，建議額外的輔助檢查，包括脊髓MRI或腦脊液檢查：①支持MS診斷的臨床和腦部MRI證據(jù)不充分，尤其是考慮開始長(zhǎng)期DMT治療時(shí)；②出現(xiàn)典型CIS以外的表現(xiàn)，包括發(fā)病時(shí)病程進(jìn)展的患者（PPMS）；③出現(xiàn)非典型MS的臨床、影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室特征；④MS不太常見的人群（例如兒童、老年人）。診2017年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣適用于11歲及以上的兒童。兒童MS中95%為RRMS，80%與成人MS特點(diǎn)相似，相關(guān)空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)標(biāo)準(zhǔn)同樣適用；15%~20%的兒童MS，尤其是小于11歲的患兒，疾病首次發(fā)作類似于急性腦病或急性播散性腦脊髓炎（ADEM）過程，所有MS患兒中10%~15%可有長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎的表現(xiàn)，推薦對(duì)患兒進(jìn)行動(dòng)態(tài)MRI隨訪，當(dāng)觀察到新的、非ADEM樣發(fā)作方可診斷MS。兒童MS二、兒童MS的診斷三、放射學(xué)孤立綜合征（RIS）診患者無神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，MRI高度提示MS可能，同時(shí)缺乏任何其他可能的放射學(xué)病變解釋，則可考慮為RIS。推薦對(duì)RIS患者進(jìn)行臨床和影像學(xué)（腦和脊髓MRI）定期隨訪。約1/3的RIS患者發(fā)病后5年內(nèi)能夠診斷MS，且通常為RRMS。目前不推薦在首次脫髓鞘臨床事件發(fā)生之前開始DMT治療。RIS1.MRI：優(yōu)先推薦MRI3D采集，建議層厚為1mm；2D采集建議層厚≤3mm，層間無間隔；建議行全腦MRI，應(yīng)包括盡可能多的頸髓，為了便于患者后續(xù)隨訪進(jìn)行前后對(duì)照，建議每次采集部位一致，2D成像沿胼胝體下緣連線采集；3D成像重建出斜軸位圖像；脊髓MRI推薦全脊髓掃描，但如果條件受限，至少應(yīng)包括頸髓，采集位置應(yīng)垂直于脊髓的矢狀軸。推薦診斷MS的MRI基礎(chǔ)序列：腦部T2WI、T2FLAIR，脊髓T2WI、質(zhì)子加權(quán)成像、短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)，注射對(duì)比劑前后T1WI等序列。有條件的單位可選擇彌散加權(quán)成像確立活動(dòng)病變；雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)或相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列可用于檢測(cè)皮質(zhì)或近皮質(zhì)病變，高分辨率T1WI序列可用于定量評(píng)估腦體積，磁敏感加權(quán)成像可用于顯示中央靜脈征和順磁性邊緣病變特征等。四、輔助檢查-MRI檢查空間多發(fā)性DIS(DisseminationInSpace)：指累及不同部位的臨床或影像證據(jù)，空間多發(fā)的MRI證據(jù)為：腦室周圍，皮質(zhì)/近皮質(zhì)，幕下和脊髓4個(gè)區(qū)域中至少有2個(gè)區(qū)域存在≥1個(gè)具有MS特征的T2WI高信號(hào)病變。時(shí)間多發(fā)性DIT(DisseminationInTime)：指發(fā)作間隔1個(gè)月以上的2次臨床或者影像證據(jù)，時(shí)間多發(fā)的MRI證據(jù)為：對(duì)比基線MRI，在隨訪MRI上掃描出現(xiàn)新的T2和（或）釓增強(qiáng)病變，或者在任何時(shí)間點(diǎn)同時(shí)出現(xiàn)釓增強(qiáng)和非增強(qiáng)病變來實(shí)現(xiàn)。應(yīng)以客觀病史和臨床體征為基本依據(jù)應(yīng)充分結(jié)合各種輔助檢查特別是MRI與腦脊液特點(diǎn)，尋找病變的空間多發(fā)與時(shí)間多發(fā)證據(jù)還需排除其他可能疾病四、輔助檢查-MRI檢查2.實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液常規(guī)及生化：MS腰椎穿刺壓力多為正常，腦脊液外觀呈無色透明，單核細(xì)胞數(shù)可有輕中度升高，白細(xì)胞數(shù)一般不超過50×106/L，腦脊液生化葡萄糖及氯化物正常，腦脊液蛋白輕中度升高，多在1g/L以下，其中以免疫球蛋白升高為主。腦脊液細(xì)胞學(xué)：可發(fā)現(xiàn)免疫活性細(xì)胞，如激活型淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和激活型單核細(xì)胞，急性期常以小淋巴細(xì)胞為主，伴有激活型淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，偶見多核細(xì)胞，是疾病活動(dòng)的標(biāo)志；緩解期多為激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，發(fā)作間期細(xì)胞學(xué)可完全正常。IgG鞘內(nèi)合成：鞘內(nèi)IgG合成的檢測(cè)是臨床診斷MS的一項(xiàng)重要輔助指標(biāo)。MS患者腦脊液中免疫球蛋白增加，其主要是IgG升高。IgG指數(shù)：IgG指數(shù)是反映IgG鞘內(nèi)合成的定量檢測(cè)指標(biāo)，70%~75%的MS患者該指數(shù)增高。OCB：是IgG鞘內(nèi)合成的重要定性指標(biāo)，通過等電聚焦結(jié)合免疫化學(xué)檢測(cè)IgG來分析腦脊液OCB，腦脊液和血清樣本必須同時(shí)配對(duì)分析，在pH值3.0~10.0區(qū)域，出現(xiàn)2條及以上狹窄且不連續(xù)的條帶為OCB陽性。四、輔助檢查–實(shí)驗(yàn)室檢查通常OCB結(jié)果可以分為5種模式：Ⅰ型是指正常血清和正常腦脊液，無鞘內(nèi)IgG合成。Ⅱ型為僅在腦脊液中可見OCB（存在鞘內(nèi)IgG合成），而血清正常。Ⅲ型為血清和腦脊液中均見OCB，但腦脊液中出現(xiàn)血清中不存在的、額外的OCB條帶（存在鞘內(nèi)IgG合成）。Ⅳ型是指血清和腦脊液中存在對(duì)稱性分開的OCB條帶（對(duì)稱模式，沒有鞘內(nèi)IgG合成）。Ⅴ型為單克隆條帶，分別在血清和腦脊液中出現(xiàn)對(duì)稱性密集的條帶（無鞘內(nèi)IgG合成）。Ⅳ型和Ⅴ型區(qū)帶需要結(jié)合血腦屏障及臨床疾病分析其意義。60%~95%的MS患者可在腦脊液中檢出。Ⅱ型、Ⅲ型OCB陽性，支持MS診斷。四、輔助檢查–實(shí)驗(yàn)室檢查推薦意見對(duì)于臨床懷疑MS患者，需盡早完善腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、IgG合成率及OCB等常規(guī)及免疫相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目。同時(shí)應(yīng)該完善血清或腦脊液水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）?IgG及髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）?IgG篩查以鑒別。MS的鑒別診斷對(duì)于早期的MS，應(yīng)注意與其他臨床及影像上同樣具有空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)特點(diǎn)的疾病進(jìn)行鑒別，尤其是具有非典型臨床或MRI表現(xiàn)紅旗征（redflag）的患者（下表）。盡可能完善實(shí)驗(yàn)室及其他相關(guān)輔助檢查，排除其他更好解釋臨床和放射學(xué)發(fā)現(xiàn)的可能疾病，切忌僅憑腦室周圍多發(fā)長(zhǎng)T2信號(hào)就片面地作出MS的診斷。需與MS鑒別的疾病包括：其他CNS炎性脫髓鞘病、系統(tǒng)性自身免疫性疾病、感染性疾病、遺傳代謝性疾病、腫瘤性疾病、血管性疾病以及功能性疾病等。在中國(guó)尤其應(yīng)注意排除視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病及髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病，建議進(jìn)行AQP4?IgG及MOG?IgG的檢測(cè)。四、輔助檢查–鑒別診斷多發(fā)性硬化診斷的警示信號(hào)（紅旗征）(表)Cortical/JuxtacorticalPeriventricularSpinalcordMS特征性的病變區(qū)域:腦室周圍、皮質(zhì)/近皮質(zhì)、幕下、脊髓MS影像學(xué)特征性病變區(qū)域四、輔助檢查–鑒別診斷MS腦室周圍典型和非典型病灶MRI綠旗征（典型病灶）：（A）提示MS的腦室周圍病灶（B）垂直于胼胝體的腦室周圍病灶（Dawson手指征）紅旗征（非典型病灶）：（C）累及腦室旁及深部灰質(zhì)多發(fā)白質(zhì)病灶，提示缺血性小血管?。―）NMOSD中廣泛的胼胝體后部受累和雙側(cè)間腦高信號(hào)病灶（E）CADASIL中累及深部白質(zhì)、外囊和顳葉的多發(fā)病灶（F）Susac綜合征胼胝體中央雪球樣病灶（G）系統(tǒng)性紅斑狼瘡累及雙側(cè)白質(zhì)和深部灰質(zhì)的彌漫性廣泛性病灶非腦室周圍病灶：（H）不接觸側(cè)腦室的病灶（I）對(duì)稱的腦室周圍戴帽征（J）病灶長(zhǎng)軸小于3mm（K）鄰近側(cè)腦室的對(duì)稱線性高信號(hào)綠旗征紅旗征非腦室周圍病灶NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。籆ADASIL：伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病四、輔助檢查–鑒別診斷MS皮層/近皮層典型和非典型病灶MRI綠旗征（典型病灶）：提示MS的近皮層（A）和皮層（B）病灶紅旗征（非典型病灶）：（D）皮層下和深部白質(zhì)的多發(fā)白質(zhì)病灶，提示小血管??；（E）進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)中累及不同腦葉灰質(zhì)白質(zhì)邊界，邊界模糊不清；（F）擴(kuò)大的腦血管周圍間隙多發(fā)的點(diǎn)狀或條紋狀的腦脊液樣異常信號(hào)；（G）T2相低信號(hào)提示微出血導(dǎo)致的含鐵血黃素沉積；（H）中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎T1相多發(fā)軟腦膜/皮層高信號(hào)伴梯度回波序列低信號(hào)非皮層/近皮層病灶：（C）白質(zhì)病灶未接觸皮層或位于皮層內(nèi)（皮層下）綠旗征紅旗征非皮層/近皮層病灶Brain.2019;142(7):1858-1875.四、輔助檢查–鑒別診斷MS幕下典型和非典型病灶MRI綠旗征（典型病灶）：（A）提示MS的幕下病灶紅旗征（非典型病灶）：（B）見于小血管病的對(duì)稱性腦橋中央病灶（C）NMOSD導(dǎo)水管周圍病灶（D）NMOSD極后區(qū)病灶（E）MOG抗體相關(guān)疾病中腦-間腦病灶（F）神經(jīng)白塞病鄰近四腦室底的大卵圓形病灶綠旗征紅旗征NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病；MOG抗體：髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體四、輔助檢查–鑒別診斷MS脊髓典型和非典型病灶MRI綠旗征（典型病灶）：矢狀位反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列頸髓和胸髓病灶3T-T1相頸髓低信號(hào)病灶（綠箭頭）T2相和相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列累及側(cè)柱和中央灰質(zhì)的頸髓病灶（綠箭頭）紅旗征（非典型病灶）：NMOSD累及超過三個(gè)錐體階段的長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎神經(jīng)結(jié)節(jié)病累及超過三個(gè)錐體階段的長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓病灶，伴脊髓周圍對(duì)比強(qiáng)化亞急性聯(lián)合變性廣泛的選擇性的側(cè)柱和后柱受累脊髓空洞癥脊髓空洞動(dòng)靜脈瘺廣泛的T2高信號(hào)病灶亞急性缺血性脊髓病胸髓前部高信號(hào)病灶，延伸累及兩個(gè)以上椎體節(jié)段脊髓病頸髓T2高信號(hào)病灶，可見薄餅樣強(qiáng)化非脊髓病灶：彌漫性脊髓病灶，邊界不清綠旗征紅旗征非脊髓病灶四、輔助檢查–鑒別診斷MS釓增強(qiáng)典型和非典型病灶MRI綠旗征（典型病灶）：結(jié)節(jié)樣開環(huán)征閉環(huán)征脊髓結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化紅旗征（非典型病灶）：提示非典型特發(fā)性炎性脫髓鞘病灶的大(＞2cm)瘤樣病灶不均勻強(qiáng)化Balo病帶狀強(qiáng)化NMOSD間腦、胼胝體云霧狀強(qiáng)化和縱向廣泛脊髓受累中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎不規(guī)則的軟腦膜、皮層和皮層下強(qiáng)化神經(jīng)結(jié)節(jié)病軟膜強(qiáng)化和軸位“三叉戟征”抗Ma2腦炎間腦均勻增強(qiáng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤不規(guī)則不均勻強(qiáng)化非Gd增強(qiáng)病灶：毛細(xì)血管擴(kuò)張癥綠旗征紅旗征非Gd增強(qiáng)病灶四、輔助檢查–鑒別診斷病灶特征總結(jié)病灶類別“綠旗征”提示MS診斷“紅旗征”提示其他診斷支持排除MS診斷的特征病灶形狀：卵形/圓形大?。褐鬏S至少3mm分布：不對(duì)稱梗塞或微出血（淀粉樣腦血管病，其他腦血管疾?。┓植迹簩?duì)稱（腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良）形狀：線性（血管周圍間隙，擴(kuò)大的Virchow-Robin間隙）大?。貉刂鬏S≤3mm當(dāng)前診斷標(biāo)準(zhǔn)中納入的區(qū)域腦室周圍位置：鄰接側(cè)腦室，其間無白質(zhì)導(dǎo)水管周圍病灶（NMOSD）；圍繞側(cè)腦室的室管膜周圍病灶（NMOSD）；梗塞或微出血（淀粉樣腦血管病，其他腦血管?。?；廣泛的對(duì)稱的白質(zhì)病灶（腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良）；位于胼胝體中央的圓形病灶（雪球樣病灶）（Susac綜合征）形狀：沿側(cè)腦室的線性高信號(hào)位置：腦室周圍戴帽征（非特異性年齡相關(guān)病灶）；腦室旁病灶（病灶不直接與側(cè)腦室表面接觸）；深部灰質(zhì)病灶；接觸第三和第四腦室的病灶；導(dǎo)水管周圍病灶近皮層/皮層位置：鄰接或位于皮層內(nèi)梗塞或微出血位置：深部白質(zhì)（與皮層分隔）幕下位置：腦干、小腦腳、小腦半球；鄰近四腦室池或底部；腦橋表面和腦橋三叉神經(jīng)根入口處；腦脊液引流區(qū)表面；小腦腳和鄰近導(dǎo)水管周圍的灰質(zhì)；單側(cè)或雙側(cè)延髓旁正中區(qū)域梗塞或微出血（淀粉樣腦血管病，其他腦血管病）；中央腦橋?qū)ΨQ性病灶（淀粉樣腦血管病，其他腦血管?。?；導(dǎo)水管周圍病灶（NMOSD）；極后區(qū)病灶（NMOSD）；與脊髓病灶相連的延髓病灶（NMOSD）脊髓多個(gè)離散（局灶性）病變形狀：矢狀位：雪茄狀；軸位：楔形大?。盒?；≤2個(gè)節(jié)段、>半個(gè)脊髓截面位置：頸髓>胸髓；周圍區(qū)域；側(cè)柱和后柱，但中央灰質(zhì)不受累信號(hào)特征：T1低信號(hào)長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎累及≥3個(gè)錐體節(jié)段（NMOSD）；軟腦（脊）膜/神經(jīng)根強(qiáng)化（神經(jīng)結(jié)節(jié)?。?；空洞（脊髓空洞征）；微/大出血和缺血性病灶（動(dòng)靜脈瘺、缺血性脊髓病）；模糊/彌漫/占位效應(yīng)（腫瘤）；病灶僅累及灰質(zhì)（NMOSD、感染、缺血性脊髓?。浡援惓Ｐ盘?hào)四、輔助檢查–鑒別診斷更新4：MS輔助檢查為新版指南新增內(nèi)容。對(duì)于臨床懷疑MS患者，需盡早完善腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、IgG合成率及OCB等常規(guī)及免疫相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目。同時(shí)應(yīng)該完善血清或腦脊液水通道蛋白4（AQP4）?IgG，及髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）?IgG篩查以鑒別。MS的治療0治療原則治療目標(biāo)治療策略MS的具體治療方法一、治療原則原MS一經(jīng)明確診斷，應(yīng)盡早開始DMT并長(zhǎng)期維持治療，推薦患者共同參與制定治療決策，設(shè)立明確的治療目標(biāo)及隨訪計(jì)劃，定期評(píng)估，在確保安全的前提下盡快達(dá)到治療目標(biāo)。原則二、治療目標(biāo)全面控制疾病炎癥活動(dòng)、延緩殘疾進(jìn)展、改善臨床癥狀，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，提高生活質(zhì)量。目前，國(guó)際上主要通過臨床、影像、生物標(biāo)志物3個(gè)維度定期監(jiān)測(cè)評(píng)估，實(shí)現(xiàn)疾病無活動(dòng)證據(jù)（NEDA），主要指標(biāo)包括：臨床復(fù)發(fā)（年復(fù)發(fā)率，）、CDP（EDSS評(píng)分）、MRI（新增T2、釓增強(qiáng)或擴(kuò)大T2病變）、腦容積變化減少每年<0.4%，此外神經(jīng)絲輕鏈、認(rèn)知功能評(píng)估（符號(hào)數(shù)字模擬試驗(yàn)）等指標(biāo)也在逐漸成為可能的觀察指標(biāo)。三、治療策略首先需對(duì)MS患者進(jìn)行充分評(píng)估，平衡安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)因素、藥物是否可及以及個(gè)體偏好等因素后，在循證證據(jù)的基礎(chǔ)上制定個(gè)體化治療策略。推薦在初始DMT或轉(zhuǎn)換DMT決策時(shí)引入分層治療邏輯；首先根據(jù)疾病病程分型；其次根據(jù)疾病的炎癥相關(guān)活動(dòng)以及CDP（包括RAW及PIRA），分別選取有循證依據(jù)支持的藥物；同時(shí)需結(jié)合藥物作用機(jī)制及可能出現(xiàn)不良反應(yīng)、患者偏好等作出個(gè)體化選擇；對(duì)于高度活動(dòng)性MS患者推薦早期選擇更高療效治療策略。啟動(dòng)DMT治療后，推薦對(duì)患者進(jìn)行全程藥物安全及有效評(píng)估，當(dāng)出現(xiàn)藥物不耐受；患者個(gè)人因素（妊娠、合并癥等）；疾病炎癥活動(dòng)或殘疾進(jìn)展未達(dá)到治療目標(biāo)：如維持治療超過1年時(shí)，出現(xiàn)1次嚴(yán)重或≥2次復(fù)發(fā)、MRI檢查發(fā)現(xiàn)2個(gè)或2次以上新增病變、殘疾進(jìn)展，可考慮轉(zhuǎn)換不同作用機(jī)制DMT藥物。治療目標(biāo)：減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥備選治療（缺乏有效證據(jù)）妊娠或哺乳期不能應(yīng)用激素的成人患者和對(duì)激素治療無效的兒童患者二線急性重癥或?qū)に刂委煙o效者一線甲潑尼龍1g/d*3-5d神經(jīng)功能缺損明顯恢復(fù)直接停用減量過程（3-4周）中復(fù)發(fā)階梯減量口服醋酸潑尼松或潑尼松龍60-80mg/d，每2d減5-10mg血漿置換5-6dIVIG減停評(píng)估療效評(píng)估療效停用，尋求其它治療方法調(diào)整方案為0.4g/（kg·d）*5日一療程無效停用無效有效否是否是有效，但未達(dá)到預(yù)期此為成人方案，兒童建議起始甲潑尼龍劑量為20-30mg/(kg·d)*5d，減停方案為潑尼松po或潑尼松龍1mg/(kg·d)，每2d減5mg或者IVIG：intravenousimmunoglobulin,靜脈注射用免疫球蛋白適應(yīng)證：并非所有復(fù)發(fā)均需處理。四、MS的具體治療方法—急性期靜脈滴注0.4g·kg-1·d-1，連續(xù)用5d為1個(gè)療程，5d后如果無效，則不建議患者繼續(xù)使用，如果有效但療效不是特別滿意，則可繼續(xù)每周用1d，連用3~4周。（Ⅲ級(jí)證據(jù)，D級(jí)推薦）（Ⅲ級(jí)證據(jù)，D級(jí)推薦）（Ⅰ級(jí)證據(jù)，A級(jí)推薦）（Ⅱ級(jí)證據(jù)，B級(jí)推薦）注意事項(xiàng)：應(yīng)避免IVIG后馬上進(jìn)行血漿置換治療。在治療過程中注意心臟負(fù)荷、高血液黏稠度及過敏等。注意事項(xiàng)：血漿置換需有創(chuàng)靜脈置管，應(yīng)避免導(dǎo)管相關(guān)感染，在置換過程中注意心臟負(fù)荷相關(guān)低血壓及過敏、電解質(zhì)紊亂等。治療目標(biāo)：控制疾病進(jìn)展。疾病修飾治療（DMT）是MS緩解期的標(biāo)準(zhǔn)治療，一旦確診MS應(yīng)盡早啟動(dòng)DMT。國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市的DMT藥物有：特立氟胺、鹽酸芬戈莫德、西尼莫德、奧扎莫德、富馬酸二甲酯、奧法妥木單抗、醋酸格拉替雷。四、MS的具體治療方法—緩解期四、MS的具體治療方法-具體藥物推薦意見藥物推薦意見證據(jù)等級(jí)推薦類別特立氟胺適用于成人復(fù)發(fā)型MS，包括CIS、RRMS和有復(fù)發(fā)的SPMS患者ⅠA推薦用法14mg，口服，1次/d。常見不良反應(yīng)頭痛、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高、腹瀉、頭發(fā)變薄。推薦定期監(jiān)測(cè)ALT水平，若重復(fù)檢查證實(shí)血清轉(zhuǎn)氨酶≥正常3倍建議停藥，考來烯胺和活性炭粉末口服可加速藥物消除（洗脫）。鹽酸芬戈莫德適用于成人和10歲及以上且體重超過40kg的兒童復(fù)發(fā)型MS，包括CIS、RRMS和有復(fù)發(fā)的SPMS患者ⅠA推薦用法0.5mg，口服，1次/d。起始治療的患者和停藥超過14d后重新開始治療的患者均需要進(jìn)行首次用藥6h心電監(jiān)測(cè)。常見不良反應(yīng)流感、鼻竇炎、頭痛、高血壓、咳嗽、腹瀉、背痛和肝酶升高、皰疹病毒感染、支氣管炎等，在兒童中的安全性特征與成人患者相似。西尼莫德適用于成人復(fù)發(fā)型MS，包括CIS、RRMS和活動(dòng)性SPMS患者ⅠA推薦用法根據(jù)CYP2C9基因型決定維持劑量。對(duì)于攜帶CYP2C9*1*1或*2*2基因型的患者，維持劑量為2mg/d；對(duì)于攜帶CYP2C9*1*3或*2*3基因型的患者，維持劑量為1mg/d；對(duì)于攜帶CYP2C9*3*3基因型的患者，禁用西尼莫德。常見不良反應(yīng)頭痛、高血壓和氨基轉(zhuǎn)移酶升高。推薦定期監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、