動(dòng)脈粥樣硬化與炎癥ppt課件

1、顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化論壇動(dòng)脈粥樣硬化與炎癥張星虎首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化atherosclerosisatherosclerosis，ASAS：動(dòng)脈管：動(dòng)脈管壁內(nèi)膽固醇酯大量堆積，導(dǎo)致血管壁增厚和管腔壁內(nèi)膽固醇酯大量堆積，導(dǎo)致血管壁增厚和管腔狹窄狹窄 炎性反響在炎性反響在ASAS斑塊發(fā)生及不穩(wěn)定方面起重要作用斑塊發(fā)生及不穩(wěn)定方面起重要作用易損斑塊 脂質(zhì)中心大 纖維帽薄 巨噬細(xì)胞豐富 MMPs添加 平滑肌細(xì)胞少 管腔狹窄輕AS病因 高血脂 高血壓 糖尿病 代謝綜合征 HDL缺乏 肥胖 吸煙 遺傳 感染 感染與AS 與AS相關(guān)的病原體: 肺炎衣原體、EB病毒、單純

2、皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒及空腸彎曲菌等 巨細(xì)胞病毒感染可加重載脂蛋白E(ApoE)缺陷小鼠的AS構(gòu)成 在AS患者，肺炎衣原體、EB病毒及單純皰疹病毒抗體滴度升高與AS進(jìn)展相關(guān)IMT添加 感染誘發(fā)AS能夠是經(jīng)過分子模擬，微生物抗原與HSP或oxLDL具有一樣的抗原表位 巨噬細(xì)胞釋放TNF-、IL-1等使斑塊部位的內(nèi)皮由抗凝形狀轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌螤?tPA降低 TF、MMPs、內(nèi)皮素-1、血小板激活因子、纖溶酶原激活劑抑制劑-1、ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素、P-選擇素、IL-8及MCP-1添加 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的MMP使膠元蛋白纖維帽破壞，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定及破裂 斑塊部位腔內(nèi)血栓構(gòu)成機(jī)制巨噬細(xì)胞T細(xì)胞

3、相關(guān)炎性分子 IL-12在ApoE缺陷小鼠可減輕AS構(gòu)成 IL-18在ApoE缺陷小鼠可加強(qiáng)AS構(gòu)成 TNF-在AS斑塊中上調(diào)，阻斷TNF-活性可減輕ApoE的AS構(gòu)成 血清中高程度hs-CRP、血清淀粉樣蛋白A與ICA狹窄患者的AS進(jìn)展親密相關(guān) CRP能誘導(dǎo)粘附分子、TF及MCP-1表達(dá)，促進(jìn)補(bǔ)體激活 血小板上CD40配體CD154及單核細(xì)胞上CD40表達(dá)添加可上調(diào)許多炎性因子及促凝血因子炎性反響：有害 人及小鼠AS斑塊中有大量CD4T細(xì)胞浸潤(rùn)，這些T細(xì)胞對(duì)oxLDL及HSP具有本身反響性 在ApoE缺陷并嚴(yán)重結(jié)合免疫缺陷SCID小鼠，自動(dòng)脈內(nèi)脂質(zhì)堆積顯著減輕 巨噬細(xì)胞缺陷導(dǎo)致ApoE缺陷小

4、鼠AS構(gòu)成減輕 ApoE缺陷小鼠運(yùn)用IFN-加速AS構(gòu)成炎性反響：有害 在ApoE缺陷合并SCID小鼠，輸入ApoE缺陷小鼠的CD4T細(xì)胞后，AS病變構(gòu)成添加 過繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞浸潤(rùn)到AS斑塊內(nèi)，并導(dǎo)致血循環(huán)中IFN-程度升高炎性反響：有益 采用oxLDL免疫高膽固醇血癥兔并LDL受體缺陷小鼠，使AS構(gòu)成減輕 在LDL受體缺陷小鼠接種肺炎球菌疫苗減輕AS病變構(gòu)成 在ApoE缺陷小鼠，脾切除后導(dǎo)致B細(xì)胞降低，AS明顯加重，將脾細(xì)胞過繼輸入可顯著降低病變開展 HSP65經(jīng)鼻免疫也可誘導(dǎo)AS維護(hù) 免疫耐受：反復(fù)低劑量給予LDL或HSP可以誘導(dǎo)調(diào)理性T細(xì)胞的產(chǎn)生，抑制針對(duì)所給抗原的特異性體液或細(xì)胞免疫反

5、響炎癥反響的炎癥反響的MRIMRI評(píng)價(jià)評(píng)價(jià) 采用極小超順磁性鐵氧化物顆粒USPIO強(qiáng)化MRI可以在體顯示斑塊炎癥 原理：外周運(yùn)用鐵顆粒后被血循環(huán)中的單核細(xì)胞吞噬，使部分巨噬細(xì)胞標(biāo)志。標(biāo)志的巨噬細(xì)胞到達(dá)斑塊部分炎性部位時(shí)，也將細(xì)胞內(nèi)的鐵顆粒帶到炎性部位。標(biāo)志的巨噬細(xì)胞在炎癥部位聚集導(dǎo)致T2*加權(quán)MRI信號(hào)喪失。 該方法曾經(jīng)用于頸動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊炎性反響的評(píng)價(jià)A：注射前右頸總動(dòng)脈T2* 像 B：注射USPIO 后36小時(shí) T2* 像 (A) 卒中后5天未強(qiáng)化 T1像；(B) 輸入U(xiǎn)SPIO后 24小時(shí)T1像；(C)輸入U(xiǎn)SPIO后 48 小時(shí)T1像(D)未強(qiáng)化 T2*加權(quán)像；(E)輸入U(xiǎn)SPI

6、O后 24小時(shí)T2*加權(quán)像；(F)輸入U(xiǎn)SPIO后 48小時(shí)T2*加權(quán)像AS的抗炎治療展望的抗炎治療展望 炎性反響在AS發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揚(yáng)作用 他汀類及阿司匹林等具有抗炎作用 應(yīng)重新評(píng)價(jià)目前運(yùn)用的與AS相關(guān)的藥物 開發(fā)新的具有抗炎作用的藥物他汀類 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)復(fù)原酶抑制劑 抗炎及免疫調(diào)理作用 下調(diào)MHC II類分子、LFA-1等,使T細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生 抑制巨噬細(xì)胞 下調(diào)CRP及血清淀粉樣蛋白A程度抗血小板聚集劑 阿司匹林 抑制血小板上環(huán)氧化酶-1COX-1介導(dǎo)，導(dǎo)致血栓素A2降低 經(jīng)過抑制COX-2發(fā)揚(yáng)非血小板依賴性作用，COX-2在

7、炎癥部位被誘導(dǎo)，并在AS斑塊中與COX-2合成酶一同表達(dá) 雙密達(dá)莫：抑制IL-8、MCP-1、MMP-9合成,減輕斑塊部分炎癥及斑塊破裂 氯吡格雷：能抑制炎性反響通路上的粘附分子表達(dá)腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制 ACEI降低MCP-1表達(dá)及斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn) 合用ACEI及ASP能降低AS斑塊中NF-kB激活及CRP表達(dá) 在嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄的患者，給予ARB厄貝沙坦能顯著斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、HLA-DR、COX-2、MMP的程度，添加膠原蛋白的含量細(xì)胞因子抑制 己酮可可堿是TNF-拮抗劑，能顯著降低ApoE缺陷小鼠的斑塊構(gòu)成，使T細(xì)胞向Th2方向分化，添加IL-10產(chǎn)生 糖皮質(zhì)類固醇具有抑制T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及細(xì)胞因子的作用，但尚未進(jìn)展臨床實(shí)驗(yàn)察看對(duì)減慢及穩(wěn)定AS構(gòu)成的作用MMP 抑制 多西環(huán)素doxycycline是四環(huán)素家族的一員，非選擇性抑制MMP ICA內(nèi)膜切除術(shù)前給予200 mg 多西環(huán)素治療,斑塊MMP1降低 MMP抑制劑主要作為抗癌藥物，未來將探求在抗AS治療方面的運(yùn)用前景大麻素類 大麻類衍生物9-四氫大麻酚(THC)可調(diào)理免疫功能 大麻類主要受體CB2在人及小鼠A