終板-不穩(wěn)定型心絞痛患者的血管內(nèi)皮生長因子水平

1、不穩(wěn)定型心絞痛患者的血管內(nèi)皮生長因子水平何文芳1 王喆1 蔡軍1 池洪杰1 楊新春*1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心 北京 1000202首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院心臟中心 北京 100020通訊作者：楊新春【摘要】 目的 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)冠狀動(dòng)脈缺血或堵塞會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)增加，但在人類冠心病患者中的研究還不深入，我們擬評(píng)估不穩(wěn)定型心絞痛患者的VEGF水平，并探討其與冠脈病變程度、外周動(dòng)脈張力及與其他危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。方法 連續(xù)入選2014年10-12月在我院住院的胸痛待查患者108例，根據(jù)造影結(jié)果分為兩組，不穩(wěn)定型心絞痛組78例（經(jīng)冠脈造影證實(shí)至少一支冠狀動(dòng)脈直徑

2、50%）；冠脈造影正常的對(duì)照組30例。冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度應(yīng)用冠脈Gensini評(píng)分，應(yīng)用Endo-PAT2000測(cè)得的反應(yīng)性充血指數(shù)(Reactive hyperemia index, RHI)評(píng)估患者外周動(dòng)脈張力。評(píng)估不穩(wěn)定型心絞痛患者的VEGF及RHI水平，相關(guān)性分析采用多重線性回歸分析VEGF與RHI、內(nèi)皮素-1（ET-1）、 高敏C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, hs-CRP）、同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）、生化指標(biāo)、危險(xiǎn)因素、冠脈病變程度的相關(guān)性。結(jié)果 不穩(wěn)定型心絞痛組VEGF水平顯著高于對(duì)照組(102.11 ± 55.70 pg

3、/ml vs.80.92 ± 38.10 pg/ml, p 0.05。不穩(wěn)定型心絞痛組RHI顯著低于對(duì)照組(1.53 ± 0.27 vs.1.65 ± 0.32, p0.05）。多重線性回歸分析顯示，VEGF與冠狀動(dòng)脈狹窄的程度、Gensini評(píng)分及RHI顯著相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(= 36.74, p = 0.003; = 0.47, p = 0.002; = -78.60, p = 0.023)。結(jié)論 不穩(wěn)定型心絞痛患者VEGF水平顯著高于對(duì)照組。而RHI顯著低于對(duì)照組。VEGF與冠狀動(dòng)脈狹窄的程度、Gensini評(píng)分及RHI顯著相關(guān)。 關(guān)鍵詞：不穩(wěn)定型心絞痛 血

4、管內(nèi)皮生長因子 外周動(dòng)脈張力 Concentration of vascular endothelial growth factor in patients with Unstable angina Xiangmin Lin, Xinchun Yang*, Zhe Wang, Jun Cai, Xiangmin Lin, Hongjie ChiDepartment of Cardiology, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, ChinaAbstract：Objective: It ha

5、s been known that ischemia or occlusion of coronary arteries in animal models increases the production of vascular endothelial growth factor (VEGF); however, little is known about the relationship between coronary artery disease and VEGF in humans. In this study, our aim was to evaluate VEGF level a

6、nd the relationships between the degree of coronary artery stenosis and plasma VEGF level as well as Gensini score, peripheral arterial tonometry and other risk factors in patients with established unstable angina（UAP）. Methods: A total of 108 consecutive patients treated at the Department of Cardio

7、logy of Beijing Chaoyang Hospital from October 2014 to December 2014 were enrolled retrospectively. According to the results of using coronary angiography (CAG), they were divided into a UAP group ( n = 78) , we defined CHD as 50% narrowing of coronary artery diameter in at least 1 coronary artery.

8、no-CHD group (n=30). The severity of coronary artery stenosis was scored using the angiographic Gensini score. The reactive hyperemia index (RHI) was determined with the Endo-PAT2000 Noninvasive Diagnostic System, peripheral arterial tonometry was evaluated using the RHI. VEGF and RHI were assessed

9、in the patients with unstable angina. Multiple linear regression analysis was used to analyze the correlations between VEGF and RHI, ET-1, hs-CRP、Hcy、biochemical parameters, number of risk factors for UAP, degree of vascular lesions. Result: VEGF values were significantly elevated in UAP patients co

10、mpared to the controls (102.11 ± 55.70 pg/ml vs.80.92 ± 38.10 pg/ml, p0.05）. RHI level of UAP group was found to be lower than that of control group (1.53 ± 0.27 vs.1.65 ± 0.32, p0.05）, The elevated VEGF values significantly correlated to the (increased) values of the degree of c

11、oronary artery stenosis and Gensini score and RHI(= 36.74, p = 0.003; and = 0.47, p = 0.002; and = -78.60, p = 0.023 respectively). Conclusion: VEGF values were significantly elevated and RHI decreased in UAP patients. VEGF level is associated with the degree of coronary artery stenosis, Gensini sco

12、re and RHI. Key words: unstable angina; Vascular endothelial growth factor; Peripheral arterial tonometry血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是在1989年首次由Ferrara和Henze培養(yǎng)分離出的一種分泌物糖蛋白，是一種有效的促有絲分裂原，能特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并促進(jìn)其增值分裂、促進(jìn)新生血管形成、增加血管通透性。近年來有些研究證明，血管內(nèi)皮生長因子在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。冠狀動(dòng)脈狹窄或堵塞造成心肌的缺血、缺

13、氧，可誘導(dǎo)VEGF表達(dá)增加和VEGF mRNA上調(diào)，從而刺激VEGF分泌增加。有研究1證實(shí)，在心肌短暫缺血后2-10分鐘內(nèi)可以導(dǎo)致VEGF升高3-5倍，但也有一些相反的研究結(jié)果。目前對(duì)于冠心病患者的血管內(nèi)皮生長因子的水平高低仍有爭論。因此，我們研究的目的是為了探討不穩(wěn)定型心絞痛患者VEGF的水平，以及它與冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度及與其他危險(xiǎn)因素之間的相關(guān)性，以探討是否可以將VEGF作為評(píng)估冠脈病變程度的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。1.資料與方法1.1一般資料 連續(xù)入選2014年10月至2014年12月在我院住院的胸痛待查患者108例，其中男性61例（56.3），女性47例（43.7）。年齡42-85（56&#

14、177;12.9）歲。所有患者均行冠狀動(dòng)脈造影檢查，根據(jù)造影結(jié)果分為兩組，不穩(wěn)定型心絞痛組78例（經(jīng)冠脈造影證實(shí)至少一支冠狀動(dòng)脈直徑50%）；冠脈造影正常的對(duì)照組30例。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死1個(gè)月內(nèi)、EF50%的心力衰竭、嚴(yán)重瓣膜病、心肌病、偏癱的腦血管病、腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、血液病、急性感染、嚴(yán)重肝病、惡性腫瘤。1.2 方法 收集入選患者的基線數(shù)據(jù)資料，對(duì)所有患者入院24小時(shí)內(nèi)檢測(cè)VEGF、ET-1、hs-CRP、Hcy及其他生化指標(biāo)，及反應(yīng)性充血指數(shù)RHI。評(píng)估冠心病患者的VEGF水平，相關(guān)性采用多重線性回歸分析VEGF與RHI、 ET-1、 hs-CRP、Hcy、生化指標(biāo)、其他危

15、險(xiǎn)因素、冠脈病變程度的相關(guān)性。血管內(nèi)皮生長因子檢測(cè)取外周靜脈血10ml，應(yīng)用ELASA方法檢測(cè)。RHI檢測(cè)采用以色列Itamar公司生產(chǎn)的EndoPAT-2000無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能檢測(cè)儀。1.2.1 冠心病危險(xiǎn)因素包括： 男性、絕經(jīng)期女性、早發(fā)冠心病家族史、吸煙（5支/d）、糖尿病、高脂血癥、高血壓。1.2.2 RHI測(cè)試要求：在安靜、光線暗的房間內(nèi)進(jìn)行，患者平臥、檢測(cè)當(dāng)天禁食、檢查前12h禁飲咖啡和濃茶、長效硝酸酯類藥物停用12小時(shí)以上、禁止服用任何高劑量維生素C或引用含有維生素C的飲料、禁止吸煙、避免鍛煉。1.3 診斷方法1.3.1冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。和ㄟ^冠狀動(dòng)脈造影診斷冠心病，采用J

16、udkins法行選擇性左、右冠脈造影，評(píng)價(jià)左冠狀動(dòng)脈主干、回旋支、前降支、右冠狀動(dòng)脈及其主要分支的狹窄程度。應(yīng)用目測(cè)直徑法評(píng)估冠狀動(dòng)脈狹窄程度，以狹窄50%為冠心病。1.3.2 不穩(wěn)定型心絞痛：靜息性心絞痛：心絞痛發(fā)作在休息時(shí), 并且持續(xù)時(shí)間通常在20min以上；初發(fā)心絞痛：1個(gè)月內(nèi)新發(fā)心絞痛；惡化勞力型心絞痛：既往有心絞痛病史, 近1個(gè)月內(nèi)心絞痛惡化加重, 發(fā)作頻繁、時(shí)間延長；變異性心絞痛：通常是自發(fā)性，一過性ST段抬高, 多數(shù)自行緩解, 不演變?yōu)樾募」Ｋ?。?002年ACC/AHA不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)）1.3.3 Gensini 積分法：根據(jù) Gensini 積分法通過對(duì)狹窄程度和冠脈病

17、變支數(shù)對(duì)冠狀動(dòng)脈病變程度進(jìn)行定量評(píng)價(jià)：狹窄 25%為1 分，25% 49%為2分，50% 74%為4分 ，75% 89%為8分 ，90% 99%為16分，100% 為32分。左主干病變×5，左前降支為近段×2.5、中段×1.5、遠(yuǎn)段×1，對(duì)角支D1×1、D2×0.5,左回旋支為近段病變×2.5、遠(yuǎn)段和后降支均×1,后側(cè)支×0.5，右冠狀動(dòng)脈病變近、中、遠(yuǎn)和后降支均×1。冠狀動(dòng)脈病變程度的最終積分為各分支狹窄和病變積分之和。1.3.4 高血壓定義：在未使用降壓藥的情況下，測(cè)量非同日3次血壓，收縮壓

18、140mmHg和（或）舒張壓90mmHg（1999年WHO/ISH高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)）。1.3.5 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病癥狀 + 任意時(shí)間血漿葡萄糖水平 11.1 mmol/L (200mg/dl)，或空腹血漿葡萄糖(FPG)水平 7.1 mmol/L (126mg/dl)，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）中，2小時(shí)血糖水平11.1mmol/L (200mg/dl)（WHO 1999糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)）。1.3.6 血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)：一般成年人空腹血清中總膽固醇5.18mmol/L，或甘油三酯1.70mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇3.37mmol/L(2007中國成人血脂異常防治指南)。1.4

19、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料的比較用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較用X2檢驗(yàn)，P0.05為差異有顯著性。相關(guān)性分析采用多重線性回歸，P0.05為差異有顯著性。2. 結(jié)果2.1 兩組患者基線資料的比較 不穩(wěn)定型心絞痛組男性占66.7%，顯著高于對(duì)照組（30%），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.01）；合并糖尿病史患者占38.9%，顯著高于對(duì)照組（14%），有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.01）；HCY顯著高于對(duì)照組（15.78±10.78 vs 11.30±6.99）,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.05）；對(duì)照組TG高于冠心病組(1.45&#

20、177;0.37 vs 1.73±0.64)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.05）見表1。表1 兩組患者基線資料的比較 不穩(wěn)定型心絞痛組 對(duì)照組 t /x2 值 P值 （n=78） （n=30） 年齡 男性 no.(%)吸煙, no.(%)高血壓 no.(%)高脂血癥 no.(%)糖尿病 no.(%)TC, mmol/LHDL, mmol/LLDL, mmol/LTG, mmol/LLP(a) , mmol/LCRE, umol/LUR, umol/LGLU, mmol/LhsCRP, mg/dlHCY, umol/LHbA1C,%WBC, ×109N,%Hb, mg/dlPLT,&

21、#215;109 64±1052（66.7%）19（24.4%）54（42.9%）59（46.8%）49（38.9%）3.60±0.971.06±0.361.98±0.721.73±0.6425.08±30.7378.93±22.02310.9±76.535.64±1.412.03±2.8115.78±10.786.45±1.046.53±1.9761.72±9.67131.59±16.46203.53±58.6563±99（

22、30%）6（20%）21（36.8%）12（21.0%）8（14.0%）3.89±0.881.19±0.382.07±0.62 1.45±0.3723.99±36.5869.83±15.59287±48.885.75±1.572.07±2.6911.30±6.996.35±1.496.44±1.8960.47±10.68125.9±714.10209±500.7311.850.230.010.0511.361.431.660.602.370.16

23、2.071.590.350.072.110.390.220.581.650.45 P0.05 P0.01*P0.05P0.05P0.05P0.01*P0.05P0.05P0.05P0.05*P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05*P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05*兩組相比有顯著性差異2.2兩組患者VEGF、反應(yīng)性充血指數(shù)、炎癥因子的比較 不穩(wěn)定型心絞痛組VEGF（102.11±55.70）顯著高于對(duì)照組（80.92±38.10），兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p0.05）。不穩(wěn)定型心絞痛組RHI（1.53±0.27）顯著低于對(duì)照組（

24、1.65±0.32），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p0.05）。不穩(wěn)定型心絞痛組ET-1、hs-CRP與對(duì)照組相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p0.05）見表2。表2 兩組患者VEGF、內(nèi)皮功能、炎癥因子的比較 不穩(wěn)定型心絞痛組 對(duì)照組 t 值 P值 （n=78） （n=30） VEGF，pg/mlRHIET-1hs-CRP, mg/dl102.11±55.701.53±0.270.32±0.55 2.03±2.81 80.92±38.101.65±0.320.28±0.212.07±2.691.961.920.550.07 P0

25、.05* P0.05* P0.05 P0.052.3 影響VEGF的相關(guān)因素分析 以 VEGF為因變量,采用多重線性回歸進(jìn)行相關(guān)因素的分析,結(jié)果顯示 VEGF 與冠脈狹窄程度、冠脈Gensini評(píng)分呈正相關(guān)（= 36.74，p=0.003；= 0.47，p=0.002），與RHI負(fù)相關(guān)（= -78.60，p=0.023），見表3。表3 影響VEGF的相關(guān)因素分析 變量 SE t值 P值年齡男性吸煙高血壓糖尿病高脂血癥CHOHDLLDLTGLP(a)FBGHbA1CHCY冠脈狹窄70%冠脈Gensini評(píng)分RHIET CRP0.03813.930.80-11.97 -24.785.403.841

26、1.81-4.170.040.197.390.930.9036.74 0.47-78.60-3.260.84 0.5814.000.8213.4318.6615.6915.7318.4918.119.980.185.567.980.5212.140.1433.4710.571.870.071.000.98-0.89-1.330.340.250.64-0.24-0.571.081.330.121.713.033.27-2.348-0.3090.45 0.95 0.32 0.33 0.38 0.19 0.73 0.81 0.53 0.82 0.99 0.29 0.19 0.91 0.09 0.00

27、3* 0.002* 0.023* 0.759 0.663. 討論VEGF參與冠狀動(dòng)脈血液循環(huán)的病理及生理過程，冠狀動(dòng)脈狹窄或痙攣造成的心肌缺血、缺氧,可誘導(dǎo)VEGF表達(dá)增加2,提示缺血和缺氧是刺激VEGF表達(dá)增加的重要因素。研究顯示，VEGF還是冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的機(jī)制之一3-7。目前對(duì)于VEGF在冠心病中的作用研究還不是很充分，有研究顯示，VEGF在心肌梗死的急性期是增高的，在急性心肌梗死PCI術(shù)后7天達(dá)峰值8-11，大約在6個(gè)月后恢復(fù)正常12。近期日本的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死急性期低水平的VEGF提示6個(gè)月后的預(yù)后不良，低水平的VEGF組再發(fā)心肌梗死或卒中的風(fēng)險(xiǎn)增高8。但歐洲的一項(xiàng)研究顯示

28、，心肌梗死急性期VEGF水平增高與未來6個(gè)月不良預(yù)后相關(guān)。雖然結(jié)果不一致，但都提示VEGF具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，需要明確是陽性還是陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。還有研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定型心絞痛支架植入術(shù)后再狹窄患者的VEGF顯著增高13。這些研究都證實(shí)了VEGF在冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中具有重要的作用。我們研究的目的是探討VEGF在不穩(wěn)定型心絞痛中的表達(dá)。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)VEGF在UAP患者中的表達(dá)是增加的。同時(shí)VEGF與冠脈狹窄的嚴(yán)重程度和內(nèi)皮功能相關(guān)，這個(gè)結(jié)果提示我們，VEGF是心肌缺血的一個(gè)代償反應(yīng)，能促進(jìn)血管再生。同時(shí)這個(gè)結(jié)果表明，不穩(wěn)定型心絞痛患者增高的VEGF還可以作為需要再血管化的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。一個(gè)

29、小樣本的研究顯示14，在急性心肌梗死患者中，多支病變患者的VEGF水平較單支病變患者顯著升高，這與我們對(duì)心絞痛患者的研究結(jié)果是一致的，還需要大規(guī)模研究證實(shí)這種相關(guān)性。有研究顯示13，VEGF與炎癥因子IL-6、IL-8之間顯著正相關(guān)，這個(gè)結(jié)果有力的證實(shí)了血清VEGF水平與炎癥的程度是相關(guān)的。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)慢性炎癥過程，研究已證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥與血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。我們的研究試圖探討VEGF與內(nèi)皮功能的相關(guān)性，我們應(yīng)用外周動(dòng)脈張力測(cè)定法，這是基于PAT信號(hào)技術(shù)，通過標(biāo)準(zhǔn)袖帶充氣導(dǎo)致肱動(dòng)脈血流阻斷5分鐘，根據(jù)阻斷前后信號(hào)比，得出反應(yīng)性充血指數(shù)RHI。RHI值越低，說明內(nèi)皮功能障礙越嚴(yán)

30、重，RHI值越高，說明內(nèi)皮功能越好。檢測(cè)的有效性在2003年由美國的MAYO15證實(shí)，研究發(fā)現(xiàn)其診斷冠心病的敏感性達(dá)到82%，特異性77%。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VEGF與RHI具有顯著的負(fù)相關(guān)，這是一個(gè)新的研究結(jié)果，結(jié)果顯示了VEGF在UAP的表達(dá)上具有一個(gè)合理的邏輯性，UAP由炎癥促發(fā)，進(jìn)而引起內(nèi)皮功能障礙、斑塊不穩(wěn)定，出現(xiàn)VEGF表達(dá)增加，VEGF又促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，修復(fù)損傷的血管。 我們的研究還有一定的局限性，這是一個(gè)橫斷面研究，樣本量較少，還需要將來進(jìn)行更大規(guī)模、多中心、前瞻性的隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。但這個(gè)局限性不影響研究的主要結(jié)果，不穩(wěn)定型心絞痛患者VEGF水平是增加的，同時(shí)VEGF與

31、冠脈病變程度和內(nèi)皮功能是有相關(guān)性的。 參考文獻(xiàn)1. Banai S, Shweiki D, Pinson A, et al. Upregulation of vascular endothelial growth factor expression induced by myocardial ischemia: implication for coronary angiogenesisJ. Cardiovasc Res, 1994,28:1176-1179.2. Vimala N, Mittal S, Kumar S, et a1. A randomized comparison of sub

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