章藥物代謝動(dòng)力學(xué)PPT課件

1、一、基本概念與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義（一）房室模型（compartment model) 房室：不是解剖學(xué)或生理學(xué)空間, ,為假設(shè)分割空間，是一抽象概念。 但有物質(zhì)基礎(chǔ)，根據(jù)藥物吸收、分布、代謝和消除過(guò)程科學(xué)劃分。可因人、給藥途徑、計(jì)算方法不同而不同。 常用模型：一房室模型，二房室模型； 不常用：三房室以上模型。 第1頁(yè)/共71頁(yè)1 1）一房室模型： 假定身體由一個(gè)房室組成，給藥后藥物立即均勻地分布于整個(gè)房室，并以一定的速率從該室消除。第2頁(yè)/共71頁(yè)The body is considered as a single, well-stirred compartment.Administratio

2、nDrug is administered directly into the system.Stirrerimmediately distributed evenly around the compartment .ExcretionMetabolismand subjected to loss by metabolic deactivation andexcretion.第3頁(yè)/共71頁(yè) 2 2）二房室模型： 假定身體由兩個(gè)房室組成，即中央室 ( (血流豐富的器官如心、肝、腎) )和周邊室 ( (血流量少的器官如骨、脂肪) )。給藥后藥物立即分布到中央室，然后再緩慢分布到周邊室。第4頁(yè)/共

3、71頁(yè)一房室和二房室第5頁(yè)/共71頁(yè)二房室模型第6頁(yè)/共71頁(yè)房室模型藥動(dòng)學(xué)曲線第7頁(yè)/共71頁(yè)大多數(shù)藥物呈二房室模型分布、代謝第8頁(yè)/共71頁(yè)（二）藥物消除動(dòng)力學(xué)過(guò)程nelCkdtdC 式中：式中： n1時(shí)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)（時(shí)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)（first-order kinetics） n0時(shí)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)（時(shí)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)（zero-order kinetics）第9頁(yè)/共71頁(yè) 、一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程：藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定百分率消除，又稱恒比消除，體內(nèi)藥量()的消除速率 dX/dt與當(dāng)時(shí)體內(nèi)藥量成正比。 dX/dt = KelX Kel：一級(jí)消除速率常數(shù)。 對(duì)血漿藥物濃度C: dC/dt = KelC

4、第10頁(yè)/共71頁(yè)，換算成常用對(duì)數(shù)，取自然對(duì)數(shù)將上式積分得：時(shí)，當(dāng)et0e0te0tket0te1ek303. 2logtt303. 2kloglogtklnlne,kkdtdC1nCCCCCCCCCC第11頁(yè)/共71頁(yè)根據(jù)直線方程：當(dāng)當(dāng)Ct1/2C0時(shí)，時(shí)，t為藥物半衰期為藥物半衰期（half life，t1/2），），即血漿藥物濃度下降一半所需時(shí)間，是表即血漿藥物濃度下降一半所需時(shí)間，是表示藥物消除速度的重要參數(shù)。示藥物消除速度的重要參數(shù)。eee2/1k693. 0k303. 2301. 0k303. 22log t第12頁(yè)/共71頁(yè) * 一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程：恒比消除 血藥濃度時(shí)間關(guān)系(AUC

5、，Ct) : 曲線 對(duì)數(shù)血藥濃度時(shí)間關(guān)系(logCt): 直線 (b-Kel/2.303) 半衰期(T1/20.693/Kel) ：恒定值。第13頁(yè)/共71頁(yè) 、零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程： 藥物在單位時(shí)間內(nèi)定量消除，又稱恒量消除 ，與體內(nèi)藥量無(wú)關(guān)。 dC/dt = Kel 積分得: C = Co Kel t，AUC為直線方程。 C = 1/2Co時(shí)，t = t1/2: *零級(jí)消除的t1/2與劑量成正比，是劑量依賴型半衰期。t1/2 = 0.5Co/Kel第14頁(yè)/共71頁(yè)第15頁(yè)/共71頁(yè) * 零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程：恒量消除 血藥濃度時(shí)間關(guān)系(AUC, Ct) ：直線 對(duì)數(shù)血藥濃度時(shí)間關(guān)系(logCt): 曲

6、線 半衰期(t1/2 = 0.5Co/Kel)：不恒定，劑量依賴 Alcohol，heparin，phenytoin，aspirin： 高濃度時(shí)遵循零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。第16頁(yè)/共71頁(yè)消除消除 5單位單位/h 2.5單位單位/h 1.25單位單位/h 消除消除2.5單位單位/h 2.5單位單位/h 2.5單位單位/h 第17頁(yè)/共71頁(yè)第18頁(yè)/共71頁(yè)第19頁(yè)/共71頁(yè) 、米氏動(dòng)力學(xué)過(guò)程： aspirin, digoxin，ethanol等。Michaelis-Menten方程： VmC Km + C Km：米氏常數(shù)，Vm：最大反應(yīng)速率。第20頁(yè)/共71頁(yè) 體內(nèi)血藥濃度常常很低，即KmC，此時(shí)

7、，米氏方程簡(jiǎn)化為： Vm Km Vm/Km為常數(shù)，即這時(shí)藥物消除速率與藥濃成正比，為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。C第21頁(yè)/共71頁(yè) 如血藥濃度C很高，CKm，則米氏方程： VmC Km + CVmC C 這時(shí)藥物消除速率與藥濃無(wú)關(guān)，為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程, 按最大速率消除。 不管初始劑量如何，體內(nèi)血藥濃度充分降低后，消除總是符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。第22頁(yè)/共71頁(yè)第23頁(yè)/共71頁(yè)第24頁(yè)/共71頁(yè)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除特點(diǎn)：1.恒比消除。2.消除速率與C成正比。3. t1/2恒定，與C0無(wú)關(guān)。4.AUC：普通坐標(biāo)作圖為凹型曲線；對(duì)數(shù)作圖呈直線。5.速率常數(shù)Kel (1/h)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除特點(diǎn)：零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除特點(diǎn)： 1

8、.恒量消除。恒量消除。 2.消除速率與消除速率與C無(wú)關(guān)。無(wú)關(guān)。 3. 不恒定，與不恒定，與C0成正比。成正比。 4. AUC: 普通坐標(biāo)為直線普通坐標(biāo)為直線;對(duì)對(duì)數(shù)作圖呈凸型曲線。數(shù)作圖呈凸型曲線。 5.速率常數(shù)速率常數(shù)Kel (mg/h) 6.常由體內(nèi)藥量過(guò)大所致。常由體內(nèi)藥量過(guò)大所致。血藥濃度充分降低后轉(zhuǎn)血藥濃度充分降低后轉(zhuǎn) 為一級(jí)動(dòng)力學(xué)。為一級(jí)動(dòng)力學(xué)。第25頁(yè)/共71頁(yè)（三）表觀分布容積(Vd) 指體內(nèi)藥物總量與血藥濃度的比值。藥物按血漿濃度分布所需的體液容積： Vd的意義：反映藥物分布的廣泛程度， 或藥物與組織結(jié)合的程度。 第26頁(yè)/共71頁(yè) 表觀分布容積（Vd）是獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué) 參數(shù)，

9、不是實(shí)際的體液容積，取決于 藥物在體液的分布。 Vd大的藥物，主要分布于細(xì)胞內(nèi)液及組織間液（外周組織）。 Vd小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿（血液）。 Vd不因藥量（劑量）X多少而變化。第27頁(yè)/共71頁(yè)第28頁(yè)/共71頁(yè) Vd的生理意義： 60 kg個(gè)體含60%體液， 6體重是血漿. Vd = 3.6 L 僅在血漿分布； 3.6 L Vd 36 L 外周組織分布為主； Vd 100L 集中分布在特定組織、器官 或骨、脂肪。第29頁(yè)/共71頁(yè)表觀分布容積（Vd）的臨床意義：、可計(jì)算產(chǎn)生期望的血藥濃度（C）所需的給藥劑量。、可估計(jì)藥物的分布范圍：Vd大：血藥濃度低周邊室分布， Vd?。貉?/p>

10、藥濃度高中央室分布。、分析體內(nèi)藥物排泄、蓄積情況。第30頁(yè)/共71頁(yè) （四）血漿清除率(Cl或Cltotal)： 單位時(shí)間內(nèi)一定容積血漿中的藥物被消除（單位：Lh-1 ）。 血漿清除率（Cl）是肝腎等清除率的總和，是另一個(gè)獨(dú)立于體內(nèi)藥量（X）的重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，Cl受肝腎功能的影響。 或：第31頁(yè)/共71頁(yè) Cl的意義：的意義： 單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除；單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中的藥物被清除； 正確估算藥物正確估算藥物體內(nèi)消除速度體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù)；的唯一參數(shù)； 正確設(shè)計(jì)臨床給藥方案。正確設(shè)計(jì)臨床給藥方案。 0AUCDCL第32頁(yè)/共71頁(yè)a l0-liter aquarium,

11、 contains 10,000 mg of crud. concentration = 1 mg/ml. Clearance = 1 L/h aquarium filter and pump clear 1 liter of water per hour. 第33頁(yè)/共71頁(yè)*清除率是設(shè)計(jì)合理的長(zhǎng)期給藥方案時(shí)清除率是設(shè)計(jì)合理的長(zhǎng)期給藥方案時(shí) 最重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。最重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)維持在已知的有效濃度范圍維持在已知的有效濃度范圍(治療窗治療窗)。當(dāng)藥。當(dāng)藥物清除和給藥速度相等時(shí)，就達(dá)到物清除和給藥速度相等時(shí)，就達(dá)到Css 。穩(wěn)

12、態(tài)時(shí)：。穩(wěn)態(tài)時(shí)： 給藥速度給藥速度 = Cl Css 第34頁(yè)/共71頁(yè) （五）消除速率常數(shù)Kel 、半衰期t1/2 、一級(jí)消除速率常數(shù)Kel 是藥物瞬時(shí)消除速率與當(dāng)時(shí)藥量的比值（單位：h-1, min-1），為常數(shù)，是決定t1/2的參數(shù)，但其本身又取決于Cl及Vd，故不是獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)。但瞬時(shí)消除速率不是常數(shù)，先快后慢（圖）。 b: logCt 直線斜率。第35頁(yè)/共71頁(yè) Kel:表示單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能消除藥物的固定分?jǐn)?shù)或百分比，單位為時(shí)間的倒數(shù)。 如某藥的Kel0.2h-1，表示機(jī)體每小時(shí)可消除該小時(shí)起點(diǎn)時(shí)體內(nèi)藥量的20 。Q：一種藥物Kel = 0.5 h-1, t1/2 = ? 第3

13、6頁(yè)/共71頁(yè) A: t1/2 = 0.693/Kel = 0.693/0.5 = 1.39 h 第37頁(yè)/共71頁(yè) 、一級(jí)消除半衰期(half-life, t1/2)及意義： 血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。是決定給藥間隔時(shí)間等的重要參數(shù)。 血漿藥物消除半衰期（t1/2）雖然獨(dú)立于X，但受Cl及Vd雙重制約。Cl大, t1/2短; Vd 大, t1/2長(zhǎng)。 (Kel = Cl/Vd)第38頁(yè)/共71頁(yè) 一級(jí)消除藥物半衰期是常數(shù)，與藥濃無(wú)關(guān)。 但是，t1/2受疾病、年齡、合并用藥、給藥次數(shù)等因素的影響。第39頁(yè)/共71頁(yè)半衰期(t t1/21/2) )臨床意義： 1. 同類(lèi)藥物分為長(zhǎng)效、中效、短效

14、的依據(jù)；2. 連續(xù)用藥間隔時(shí)間與t1/2成正比；3. 肝、腎功能不良， t1/2會(huì)延長(zhǎng)；4. 估計(jì)藥物的體存量： 一次用藥大約經(jīng)5個(gè)t1/2基本消除（96.9) 連續(xù)用藥大約經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)5. 反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。6. 調(diào)整臨床給藥劑量，劑量隨t1/2的增加而減少。第40頁(yè)/共71頁(yè) T1/2與臨床給藥方案與臨床給藥方案 T1/2 24 h: 一天一次，必要時(shí)首劑加倍。一天一次，必要時(shí)首劑加倍。第41頁(yè)/共71頁(yè) （六）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css） Css是恒速連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均 血藥濃度，應(yīng)該與預(yù)期的有效濃度相等。 必要時(shí)可以按達(dá)到的Css與預(yù)期的C

15、ss 比值調(diào)整劑量或給藥速度（RA）。 Css = Dm DmF/VdKel Dm:維持劑量；F：生物利用度;:給藥間隔時(shí)間。第42頁(yè)/共71頁(yè) 分次定時(shí)定量給藥時(shí)，Css上下波動(dòng)。此時(shí)血藥濃度穩(wěn)定在下一次給藥前的谷濃度和給藥后的峰濃度之間。 當(dāng)每t1/2給藥一次時(shí)，其峰值（Css- max）與谷值（Css- min）的比值為2，縮短給藥間隔可以減少Css波動(dòng)（圖）。第43頁(yè)/共71頁(yè) 穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css：藥物吸收與消除速度相等(經(jīng)5個(gè)半衰期達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或從體內(nèi)消除)。 單次給藥時(shí)，經(jīng)5個(gè)t1/2體內(nèi)藥量消除 96%。 （計(jì)算） 恒速靜脈滴注時(shí)，血藥濃度沒(méi)有波動(dòng)地逐漸上升，經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)

16、態(tài)濃度(Css， 坪值)。(圖) 第44頁(yè)/共71頁(yè)連續(xù)分次給藥，即每隔一定時(shí)間(如一個(gè)t1/2)給予等量藥物時(shí)，血藥濃度波動(dòng)上升，經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)Css。（圖） 首劑加倍（負(fù)荷劑量, loading dose）：可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。t1/2特長(zhǎng)或特短的或零級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物不可用。（圖）第45頁(yè)/共71頁(yè)第46頁(yè)/共71頁(yè)timeCt第47頁(yè)/共71頁(yè)第48頁(yè)/共71頁(yè)Timetoxic plasma conc.Cumulation and use ofloading doseseffective第49頁(yè)/共71頁(yè) 經(jīng)過(guò)個(gè)t1/2消除后：消除 96.86 % Cp/2 in 1 t1/2

17、： 50.0 %, lost 50.0 % Cp/4 in 2 t1/2 ： 25.0 %, lost 75.0 % Cp/8 in 3 t1/2 ： 12.5 %, lost 87.5 % Cp/16 in 4 t1/2 ：6.25 %, lost 93.75 % Cp/32 in 5 t1/2 ：3.125 %, lost 96.86 % 經(jīng)過(guò)個(gè)t1/2后：消除99.22 %Cp/64 in 6 t1/2 ：1.563 %, lost 98.44 %Cp/128 in 7 t1/2：0.781 %, lost 99.22 % 第50頁(yè)/共71頁(yè)There is a concentratio

18、n at steady state (Css ) for repeated doses. Repeated dosing is associated withpeak and trough plasma concentrations.第51頁(yè)/共71頁(yè) 重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表達(dá)式 （Pharmacokinetic parameters） Volume of apparent distribution: Vd = Dose / Cp Plasma clearance: Cltotal = Kel Vd = Dose/AUC plasma half-life (t1/2): directly from

19、logCt graph or t1/2 = 0.693 / Kel = 0.693Vd/Cltotal第52頁(yè)/共71頁(yè) 一級(jí)消除速率常數(shù)： Kel = 2.303 b = Cltotal/Vd 穩(wěn)態(tài)血藥濃度： Css = Dm F/Vd Kel （口服） = RA/Kel Vd （靜脈注射） = RA/Cltotal Bioavailability: F = (AUC)x / (AUC)iv第53頁(yè)/共71頁(yè) 一級(jí)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的一些說(shuō)明: 1）F=X/D100%?？诜┝浚―）由于不能 100%吸收及存在首過(guò)消除效應(yīng)，能進(jìn)入體 循環(huán)的藥量（X）只占D的一部分，這就是 生物利用度(F)。 F 還

20、包括吸收速度問(wèn)題， 達(dá)峰時(shí)間（Tpeak）是一個(gè)參考指標(biāo)。 藥動(dòng)學(xué)計(jì)算時(shí)應(yīng)采用絕對(duì)生物利用度。 相對(duì)生物利用度可作為評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量 的指標(biāo)。第54頁(yè)/共71頁(yè) 2）體內(nèi)藥量（X）與血藥濃度（C）比值固 定，在許多藥動(dòng)學(xué)公式中，X與C可通用。 3）Cp=D+DP 血漿中藥物有游離型（D） 與血漿蛋白結(jié)合型（DP），定量測(cè)定時(shí)需 將血漿蛋白沉淀除去，故通常所說(shuō)的血漿 藥物濃度（Cp）是指D與DP的總和。 使用透析法或超離心法可將二者分離，以 計(jì)算藥物的血漿蛋白結(jié)合率。第55頁(yè)/共71頁(yè) 4）曲線下面積（AUC）是一個(gè)可用實(shí)驗(yàn)方法 測(cè)定的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥 量的多少。時(shí)量曲線某一時(shí)間區(qū)

21、段下的 AUC反映該時(shí)間內(nèi)的體內(nèi)藥量。 AUC是獨(dú)立于房室模型的藥動(dòng)學(xué)參 數(shù)，常用于估算血漿清除率： 第56頁(yè)/共71頁(yè)二、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算 （一）單次靜脈注射： 最常用于擬合房室模型、計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、一房室模型 Kel 2.303 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)： 第57頁(yè)/共71頁(yè) 2、二房室模型： 二房室模型logCt曲線可視為分布相、 消除相兩條直線的疊加。血藥濃度-時(shí)間 曲線方程： C = Ae-t + Be-t ：分布相速率常數(shù)； ：消除相速率常數(shù)，相當(dāng)于Kel。 A、B：經(jīng)驗(yàn)常數(shù)。 A、B、均用二乘法回歸計(jì)算得到。 第58頁(yè)/共71頁(yè)第59頁(yè)/共71頁(yè)靜脈注射藥物: 屬于開(kāi)放性二房室模型藥物，logC

22、-t關(guān)系并非直線。 早期快速下降，后來(lái)才逐漸穩(wěn)定緩慢下降。即藥-時(shí)曲線成雙指數(shù)衰減。 前一段直線主要反映分布過(guò)程，稱為分布相（相）； 后一段直線主要反映消除過(guò)程。分布漸達(dá)平衡, 此時(shí)血漿藥物濃度緩慢下降，稱消除相（相）。第60頁(yè)/共71頁(yè) 2.303 2.303 設(shè)：Cr為剩余血藥濃度，則： Cr實(shí)際血藥濃度消除相方程相應(yīng)計(jì)算值 C Be-t第61頁(yè)/共71頁(yè) （1）、的計(jì)算： C = Ae-t + Be-t 大多數(shù)藥物, 當(dāng)t時(shí)， Ae-t0， 則： C = Be-t 得： 2.303 （logCt 的直線斜率） B logCt 直線的縱截距第62頁(yè)/共71頁(yè) （2）、A的計(jì)算：剩余法 C = Ae-t + Be-t 因： Cr C Be-t 則： Cr Ae-t 得： 2.303 （logCrt 直線斜率） A logCrt 直線的縱截距第63頁(yè)/共71頁(yè)（3）其它參數(shù)： A B （A/） （B/） X （A/ B/） Cltotal V X0/AUC t1/2 0.693/ t1/2 0.693/ X0為給藥劑量第64頁(yè)/共71頁(yè)第七章要求：1. 熟悉房室模型。2.