制劑車間生產(chǎn)過程風(fēng)險評估報告文書

1、GMP文件題目制劑車間生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險評估編號第1頁共 頁起草/修訂日期制定部門制劑車間審核日期頒發(fā)部門質(zhì)量部批準(zhǔn)日期生效日期分發(fā)部門質(zhì)量部、制劑一車間、制劑二車間、生產(chǎn)部目的：對生產(chǎn)的全過程中所有可能出現(xiàn)的風(fēng)險進(jìn)行評估，確定各劑型重點控制的目標(biāo)，核實和 制定糾正和預(yù)防措施，對于高風(fēng)險和中等風(fēng)險的必須確定降低風(fēng)險的措施，低風(fēng)險加強(qiáng)生產(chǎn) 過程控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量，降低風(fēng)險發(fā)生的可能性，提高可檢測性（可檢測性），將風(fēng)險控制在可接受水平。將風(fēng)險評估的結(jié)果應(yīng)用于指導(dǎo)工藝規(guī)程、車間管理與操作規(guī)程的修訂與工藝驗證。范圍：制劑車間生產(chǎn)全過程。責(zé)任：制劑車間工藝員負(fù)責(zé)風(fēng)險信息收集，質(zhì)量部負(fù)責(zé)審核、批準(zhǔn)。內(nèi)容：1

2、概述我公司生產(chǎn)銷售批準(zhǔn)的中西藥產(chǎn)品 62個，常年生產(chǎn)品種21個，常年生產(chǎn)的品種主要有： *片等。公司對制劑一車間、制劑二車間、提取車間的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用可 行性進(jìn)行了風(fēng)險評估并采取了措施，已將交叉污染的風(fēng)險降低為可接受水平。針對公司實際的生產(chǎn)情況，對制劑車間生產(chǎn)的全過程進(jìn)行了分析，對每一工藝過程中可 能會發(fā)生的影響產(chǎn)品質(zhì)量的步驟進(jìn)行風(fēng)險分析、評價和風(fēng)險控制，確定優(yōu)先控制的目標(biāo)和實 行的措施，降低風(fēng)險發(fā)生的可能性，提高可檢測性，將風(fēng)險控制在可接受水平。2風(fēng)險管理分析方法失敗模式效果分析法（FMEA）3職責(zé)風(fēng)險評估小組：組長：負(fù)責(zé)風(fēng)險管理的協(xié)調(diào)與風(fēng)險評估文件的撰寫。組員：負(fù)責(zé)收集和組

3、織風(fēng)險信息，提出風(fēng)險項目，分析、評估風(fēng)險項目，并提出降低風(fēng) 險項目的措施。名稱人員組長*組員*4依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）藥品GMP指南5風(fēng)險評估5.1 FMEA排列標(biāo)準(zhǔn)和失敗得分如下：風(fēng)險的嚴(yán)重程度結(jié)果結(jié)果的嚴(yán)重性評分嚴(yán)重危害會導(dǎo)致整批產(chǎn)品報廢或出現(xiàn)法規(guī)風(fēng)險5高會出現(xiàn)嚴(yán)重偏差或?qū)е庐a(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)異常，造成部分報廢或?qū)е?用戶投訴4中等會出現(xiàn)重要偏差或可能會導(dǎo)致產(chǎn)品返工，對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響3低會出現(xiàn)微小偏差，對產(chǎn)品質(zhì)量影響較小2微小對產(chǎn)品質(zhì)量無影響1風(fēng)險的發(fā)生幾率失敗發(fā)生的可能性舉例評分非常高：幾乎不可避免失敗極頻繁的發(fā)生5高：反復(fù)發(fā)生的失敗每日發(fā)生4中等：偶爾發(fā)生的失敗每月發(fā)

4、生3低：相對非常少發(fā)生的失敗每幾個月發(fā)生一次2微?。簬缀醪豢赡馨l(fā)生的失敗僅發(fā)生過一次1風(fēng)險被檢測或發(fā)現(xiàn)的可能性發(fā)現(xiàn)的可能性在發(fā)生之前通過過程控制可以檢測出缺陷的可能性大小評分絕度不可能或極小完全沒有有效的方法或目前的方法幾乎不可能檢測出 失敗模式5可能性較低目前的方法只有較低的可能性可以檢測出失敗模式4中等可能性目前的方法有中等的可能性可以檢測出失敗模式3可能性較大目前的方法有較大的可能性可以檢測出失敗模式2可能性非常大或幾乎肯 定能目前的方法可以檢測出失敗模式的可能性非常大或幾 乎可以肯定，有可靠的檢測方法。1風(fēng)險指數(shù)的確定：對風(fēng)險出現(xiàn)的可能性、嚴(yán)重性和可檢測性根據(jù)上表分別進(jìn)行打分，確定風(fēng)險

5、指數(shù)RPN=出現(xiàn)的可能性X嚴(yán)重性X可檢測性風(fēng)險級別：得分1-25分為低風(fēng)險，26-59分為中等風(fēng)險，60-125分為高風(fēng)險。RPN為20分以下為 可接受風(fēng)險。5.2制劑車間生產(chǎn)過程風(fēng)險分析與控制5.3風(fēng)險評估與控制及工藝驗證項目確認(rèn)風(fēng)險項目風(fēng)險描述已有措施風(fēng)險分析RPN風(fēng)險級別風(fēng)險接受是否需進(jìn)行工藝驗證/備注嚴(yán)重性可能性可檢測性環(huán)境房間壓差、溫濕度不符合規(guī)定1. 操作前檢查房間壓差表、溫濕度，壓差符合要求后再開始生產(chǎn)，并及時將記錄 填寫在批記錄上及壓差記錄表上。2. 空氣潔凈級別相同的壓差應(yīng)大于 5Pa以上，一般區(qū)與潔凈區(qū)之間差壓應(yīng)大于 10Pa以上。32212低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控微生物、塵埃粒

6、子不符合規(guī)定1. 對D級潔凈區(qū)至少每三個月進(jìn)行一次動態(tài)監(jiān)測（浮游菌、沉降菌、表面微生物、塵埃粒子）2. 更換高效過濾器后應(yīng)靜態(tài)監(jiān)測塵埃粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物，并應(yīng) 根據(jù)實際需要進(jìn)行監(jiān)測風(fēng)量風(fēng)速、換氣次數(shù)、過濾器壓差等項目。3. 系統(tǒng)停止運(yùn)行一定周期（一般指3周）需重新啟動后的靜態(tài)監(jiān)測項目包括塵埃 粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。4. 每年至少1次消毒，停產(chǎn)10天以上者，開工前需消毒52220低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控生產(chǎn)完畢后清潔不徹底1. 生產(chǎn)后QA負(fù)責(zé)清場管理，確保設(shè)備按照預(yù)定的清潔規(guī)程進(jìn)行清潔，檢查合 格后方可發(fā)放“清場合格證”2. 每年9-11月進(jìn)行車間操作、衛(wèi)生、工藝等脫產(chǎn)培訓(xùn)。

7、3. 各工序均有明確的清潔規(guī)程，并有明確的QA檢查標(biāo)準(zhǔn)。4128低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控產(chǎn)塵工序灰塵污染潔凈走廊，導(dǎo)致交叉污染1.制定防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的管理程序”規(guī)定各工序操作時減少塵埃產(chǎn)生的方 法以及產(chǎn)塵工序清場要求并規(guī)定操作間內(nèi)需保持相對負(fù)壓。4218低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控人員未按要求進(jìn)行洗手、更衣，裸手直接接觸藥物1. 員工的SOP培訓(xùn)，確保按規(guī)定進(jìn)行操作。2. QA日常檢查，隨時糾正。32212低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控3.制定了 “人與物料、中間品、半成品接觸的標(biāo)準(zhǔn)操作程序”，規(guī)定了不得裸手接 觸藥物。培訓(xùn)不到位，不能有效執(zhí)行文件規(guī)定1. 取得上崗證前不得獨立操作2. 班長、QA日常檢查，隨時糾正。

8、3. 每年9-11月進(jìn)行車間操作、衛(wèi)生、工藝等脫產(chǎn)培訓(xùn)。42324低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控/驗證時根據(jù)方 案要求進(jìn)行適當(dāng)培訓(xùn)，操作應(yīng)符合驗證方案要求1.“潔凈區(qū)領(lǐng)料標(biāo)準(zhǔn)操作程序”和工藝規(guī)程中均規(guī)定了所領(lǐng)物料必須檢查是否有合51210低可接受格的檢驗報告單采用過期、超過復(fù)檢期的物料2. “原、輔料發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)操作程序”規(guī)定發(fā)放的物料必須有合格的報告單、放行單 ，且發(fā)料前要核對物料是否在復(fù)驗期內(nèi)。3. 放行單規(guī)定有有效期，避免倉庫人員誤將過期/過復(fù)驗期的放行單當(dāng)做合格的物料發(fā)出。生產(chǎn)時監(jiān)控物料進(jìn)出D級潔凈區(qū)無人管理，1.制定了物料進(jìn)出D級潔凈區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序規(guī)定了物料進(jìn)入緩沖間必須4218低可接受導(dǎo)致D級潔

9、凈區(qū)環(huán)境污染，物料先用吸塵器吸凈并脫去外包，做好物料標(biāo)示，并不得同時開啟緩沖間的兩門生產(chǎn)時監(jiān)控混入異物。物料1.制定了“周轉(zhuǎn)容器標(biāo)準(zhǔn)管理程序”規(guī)定周轉(zhuǎn)桶實行專人專職管理41312低可接受周轉(zhuǎn)桶管理混亂，導(dǎo)致交叉污染2.制定了“容器內(nèi)、外標(biāo)志操作規(guī)范與操作程序”規(guī)定周轉(zhuǎn)桶領(lǐng)用前必須核對清潔生產(chǎn)時監(jiān)控情況及有效期，規(guī)定標(biāo)示不得直接接觸物料且桶內(nèi)外各放一張標(biāo)識不可利用物料管理混亂，導(dǎo)致不可利用物料混入1.制定了不可利用物料處理標(biāo)準(zhǔn)管理程序”規(guī)定了不可利用物料的來源且不可 再利用，統(tǒng)一交于中間庫管理員管理，并統(tǒng)一報廢處理。51420低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控物料投入與產(chǎn)出不平衡，出現(xiàn)混料的情況1. 制定了物料

10、平衡標(biāo)準(zhǔn)管理程序”規(guī)定了物料平衡計算的公式及超出范圍的處理方式2. 各工藝規(guī)程規(guī)定了各工序物料平衡范圍52110低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控/驗證時確認(rèn)壓縮空潔凈度不符合要求每三個月對壓縮空氣的潔凈度進(jìn)行日常檢查。42216低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控設(shè)備、設(shè)施及廠房超過確認(rèn)有效期每年制定驗證總計劃，確認(rèn)所有儀器設(shè)備、設(shè)施在驗證有效期內(nèi)3319低可接受驗證時確認(rèn)設(shè)備損壞，帶病生產(chǎn)導(dǎo)致產(chǎn)品不合格率上升建立了設(shè)備維護(hù)、保養(yǎng)得管理程序及預(yù)防性維護(hù)計劃標(biāo)準(zhǔn)管理程序，以確保設(shè)備在損壞前得到有效維護(hù)，確保不帶病生產(chǎn)生產(chǎn)時監(jiān)控1.度、量、衡器具標(biāo)準(zhǔn)管理程序”規(guī)定了器具計量管理制度，計量器具必須經(jīng)校53115低可接受準(zhǔn)后貼上檢定

11、合格證后方可交予車間使用，每年對車間內(nèi)使用的度量衡器具有專設(shè)備、設(shè)施及廠房計量器具未經(jīng)校驗或超過校驗有效期或稱量范圍不適用，稱量不業(yè)人員檢定一次。2.計量、儀器管理的標(biāo)準(zhǔn)程序”規(guī)定了生計科負(fù)責(zé)統(tǒng)一管理公司計量器具，各部門設(shè)立計量員生產(chǎn)時監(jiān)控準(zhǔn)確導(dǎo)致投料錯誤3.計量器具周期檢定標(biāo)準(zhǔn)管理程序”對個器具進(jìn)行分類管理并規(guī)定各類器具檢定周期4.車間生產(chǎn)過程復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)管理程序”對投料、計算、稱量、中間站進(jìn)出等內(nèi)容都規(guī)定要按文件要求進(jìn)行復(fù)核，確保操作正確。設(shè)備設(shè)施等清潔不徹底污染藥品1. 工藝規(guī)程中規(guī)定操作前需檢查確認(rèn)清潔情況，操作后需按要求完成清潔2. QA及工藝員按要求進(jìn)行核查，詳見“現(xiàn)場 QA崗位職責(zé)”

12、 “工藝員崗位職責(zé)”51315低可接受細(xì)度達(dá)不到要求，保證不了藥物1.工藝規(guī)程中制定規(guī)定目數(shù)要求33218低可接受預(yù)處理和輔料的混合均勻性以及適宜的2.QA及工藝員在生產(chǎn)前、后對篩網(wǎng)的完整性進(jìn)行核查，詳見“現(xiàn)場QA崗位生產(chǎn)時監(jiān)控/驗證時確認(rèn)溶出速度。職責(zé)：“工藝員崗位職責(zé)”制粒機(jī)超過其最大的承載量，導(dǎo)1.工藝規(guī)程中規(guī)定具體的每鍋投料量、制粒及整粒篩網(wǎng)目數(shù)、出料顆粒水分52220低可接受致顆粒含量不均勻總混時間制粒混合攪拌時間及制粒攪拌時間不2.QA及工藝員按要求進(jìn)行核查，詳見“現(xiàn)場 QA崗位職責(zé)”，“工藝員崗位職責(zé)”生產(chǎn)時監(jiān)控/驗證時確認(rèn)夠，導(dǎo)致顆粒含量不均勻在規(guī)定的溫度范圍內(nèi)未達(dá)到顆粒水分要

13、求即停止干燥，導(dǎo)致粘沖未按取樣標(biāo)準(zhǔn)操作程序規(guī)定 的上、中、下托盤混合取樣，導(dǎo) 致水分檢測結(jié)果無代表性。制粒及整粒的篩網(wǎng)目數(shù)隨意變動，導(dǎo)致流動性的改變，不能有效控制重量差異的持續(xù)穩(wěn)定?？偦鞎r間未按程序執(zhí)行，導(dǎo)致顆粒含量、水份不均勻壓片沖模規(guī)格隨意選擇，導(dǎo)致批和批間差異1. 工藝規(guī)程中規(guī)定具體的沖模規(guī)格、壓片機(jī)轉(zhuǎn)速、理論片重2. QA及工藝員按要求進(jìn)行核查，詳見“現(xiàn)場 QA崗位職責(zé)” “工藝員崗位職責(zé)”52220低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控/驗證時確認(rèn)轉(zhuǎn)速太快導(dǎo)致空氣不能及時排出而導(dǎo)致腰裂或跳片。片重未按理論片重進(jìn)行壓片導(dǎo)致成品含量不合格膠囊填充填充速度過快導(dǎo)致模塊錯位，機(jī) 器損壞。計量盤選擇錯誤導(dǎo)致劑 量

14、錯誤。1. 工藝規(guī)程中規(guī)定具體的計量盤規(guī)格、轉(zhuǎn)速。2. QA及工藝員按要求進(jìn)行核查，詳見“現(xiàn)場 QA崗位職責(zé)” “工藝員崗位職責(zé)”3. 物料放行標(biāo)準(zhǔn)管理程序規(guī)定化驗合格、儲存符合規(guī)定、按規(guī)定取樣的、無偏差的物料才能放行使用。32212低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控/驗證時確認(rèn)膠囊殼水分過低導(dǎo)致膠囊殼脆性較高、容易破裂。膠囊殼水分較高導(dǎo)致膠囊殼向內(nèi)褶皺包衣包衣鍋轉(zhuǎn)速、進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度、鍋內(nèi)外壓差、蠕動泵速未按1.工藝規(guī)程中規(guī)定具體的包衣鍋轉(zhuǎn)速、進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度、鍋內(nèi)外壓差、蠕動泵速等參數(shù)32212低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控/驗證時確認(rèn)規(guī)定操作導(dǎo)致片子花片、粘結(jié)、片子不光結(jié)2.QA及工藝員按要求進(jìn)行核查，詳見“現(xiàn)場 QA崗位職責(zé)” “工藝員崗位職責(zé)”裝量、密封性等因未照工藝規(guī)程1. 工藝規(guī)程中規(guī)定具體的包裝規(guī)格、熱封溫度等參數(shù)，并按照要求每1小時至少32212低可接受內(nèi)包操作導(dǎo)致不符合要求檢查一次。生產(chǎn)時監(jiān)控/驗證時確認(rèn)批號不清晰可見2.QA及工藝員按要求進(jìn)行核查，詳見“現(xiàn)場 QA崗位職責(zé)” “工藝員崗位職責(zé)”外包批號不清晰可見1. 工藝規(guī)程中規(guī)定具體的包裝規(guī)格，并按照要求每1小時至少檢查一次。2112低可接受生產(chǎn)時監(jiān)控/驗證時確認(rèn)包裝規(guī)格不符合要求2.QA及工藝員按要求進(jìn)行核查，詳見“現(xiàn)場 QA崗位職責(zé)” “工藝員崗位職責(zé)”6.風(fēng)險管理風(fēng)險評