中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥課件

1、中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥1抗菌藥抗菌藥pk/pdpk/pd研究研究與臨床合理用藥與臨床合理用藥 2007年9月中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥2抗菌藥抗菌藥細細 菌菌人人 體體 耐藥性耐藥性藥效學藥效學感染感染抗感染（免疫）抗感染（免疫）不良反應不良反應體內處置體內處置抗菌藥、細菌、人體相關示意圖抗菌藥、細菌、人體相關示意圖中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥3選擇抗菌藥時需考慮的因素選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物藥物對細菌對細菌mic感染部位濃度感染部位濃度結果結果藥代動力學藥代動力學吸收、分布、代吸收、分布、代謝、排泄謝、排泄（給藥方案）（給藥方

2、案）藥效學藥效學臨床效果臨床效果細菌清除細菌清除患者依從性患者依從性耐受性耐受性耐藥產生耐藥產生中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥4抗菌藥治療失敗的主要原因抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因病人相關原因依從性差依從性差免疫功能下降免疫功能下降病灶病灶非感染（誤診）非感染（誤診）基礎疾病基礎疾病藥物原因藥物原因不適當給藥途徑不適當給藥途徑給藥劑量不當給藥劑量不當選擇藥物不當選擇藥物不當藥物失活藥物失活微生物相關的原因微生物相關的原因病原確立錯誤病原確立錯誤治療中出現(xiàn)耐藥治療中出現(xiàn)耐藥抗菌活性不足抗菌活性不足中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥5抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)

3、：抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：給藥量：以藥效學（pharmacodynamic pd）（即藥物體外細菌 培養(yǎng)mic90）為基礎，擬定給藥量（血藥濃度為mic90 值的2-10倍。）給藥間隔時間給藥間隔時間* *：以藥動學（pharmacokinetic pk）的半衰期 （t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天3次缺點：缺點：藥效學與藥動學參數(shù)間未作動態(tài)的互相影響的結果來 確定。中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥6 pk/pd藥代條件下的藥效藥代條件下的藥效 parameters：pk：cmax、auc、t1/2 pd：mic pk/pd：auc/mic cmax/mic tmi

4、c中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥7中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥8抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究pk/pd關系曲線關系曲線中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥9 抗菌藥物的抗菌藥物的pk/pd分類分類抗菌藥分類pk/pk 參數(shù)藥物時間依賴型（短pae）tmic青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長pae）auc24/mic鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型auc24/mic or cmax/mic氨基糖苷類、氟喹諾酮類、dapto

5、mycin、酮內酯、甲硝唑、兩性霉素b中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥10三種抗生素-綠膿桿菌中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥11頭孢唑啉-克雷伯氏菌30 min 60min 120min中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥12抗菌藥物抗菌藥物pk/pd用藥方案的臨床意義用藥方案的臨床意義中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥13pk/pd研究研究與給藥方案的制定與優(yōu)化與給藥方案的制定與優(yōu)化優(yōu)良方案：優(yōu)良方案： 最有效地清除細菌最有效地清除細菌 最大程度地減少不良反應最大程度地減少不良反應 避免細菌發(fā)生耐藥性避免細菌發(fā)生耐藥性 方便用藥方便用藥 中

6、山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥14藥動學藥動學/藥效學參數(shù)與抗菌效力（動物模型）藥效學參數(shù)與抗菌效力（動物模型）參數(shù)參數(shù) 藥物藥物高于高于mic時間時間青、頭孢、碳青烯、氨曲、大青、頭孢、碳青烯、氨曲、大 環(huán)、克林環(huán)、克林24h auc/mic氨基糖苷、氟喹酮、阿奇氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四環(huán)、萬古、鏈陽四環(huán)、萬古、鏈陽峰值峰值/mic 氨基糖苷、氟喹酮氨基糖苷、氟喹酮中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥15（一）新藥用藥方案的擬定（一）新藥用藥方案的擬定 美國fda要求新抗菌藥物的報批時必須具有該藥的pk/pd參數(shù)，其他國家亦有類似要求。中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研

7、究與臨床合理用藥16實例實例1：莫西沙星（拜復樂）moxifloxacin的pk/pd參數(shù)與用藥方案：莫西沙星的pk/pd參數(shù)給藥方式靜脈口服參數(shù) （中位數(shù)）auc*cmax/micauc*cmax/micmic90 0.125mg/l31332.527923.6mic90 0.25mg/l15616.214011.8mic90 0.5mg/l788.1705.9用藥方案：住院病人臨床治愈期望值：auc/mic125，cmax/mic 8101. 門診病人要求參數(shù)值：auc/mic3040中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥17實例實例2：抗菌藥緩（控）釋制劑pk/pd參數(shù)的要求：頭

8、孢菌素類： 頭孢氨芐，頭孢克洛：tmic 與等量原制劑一致氟喹諾酮類： 環(huán)丙沙星，氧氟沙星：auc，cmax與等量原制劑一致中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥18（二）合理用藥方案的確定（二）合理用藥方案的確定中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥19 第一大類：第一大類： 時間依賴殺菌作用時間依賴殺菌作用 （持續(xù)后效應（持續(xù)后效應-無或輕、中度）無或輕、中度） -內酰胺類內酰胺類（p、cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)（紅、克）、（紅、克）、四環(huán)四環(huán) 在在mic4-5倍時殺菌率即處于飽和倍時殺菌率即處于飽和 殺菌范圍主要依賴于接觸時間殺菌范圍主

9、要依賴于接觸時間 超過超過mic時間是與臨床療效相關的主要參數(shù)時間是與臨床療效相關的主要參數(shù)中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥20-內酰胺類超過mic的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規(guī)程pg敏感菌pg中度敏感菌pg耐藥菌mic90tmicmic90tmicmic90tmic阿莫西林500mg tid0.03100158240頭孢克洛500mg tid1.0052160640頭孢克肟400mg tid0.205480320頭孢丙烯500mg tid0.2582245826頭孢呋辛500mg tid0.2564240824頭孢曲松1g.od.im0.061000.5100180中山大學

10、趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥21 氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥 體內外研究證明cmax/mic為10左右為最佳治療參數(shù) 24h auc/mic與療效相關 對革蘭陽性、陰性菌均具有pae（0.757.5hr）第二大類：第二大類：氨基糖苷類氨基糖苷類中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥22 氨基糖苷類耳腎毒性 腎小管對氨基糖苷類攝取的飽和性，一定范圍類的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。氨基糖苷類氨基糖苷類中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥23 低濃度易誘導適應性耐藥 高濃度不易選擇耐藥 高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥氨基糖苷類氨基糖苷類中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd

11、研究與臨床合理用藥24 氨基糖苷類藥物每日一次給藥理論依據(jù)充分臨床療效不變或更好毒副反應少更具經濟學價值氨基糖苷類氨基糖苷類中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥25氟喹諾酮類的auc24/mic的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規(guī)程auc24(ugh/ml)cs肺炎球菌cr肺炎球菌mic90(ug/ml)auc24/micmic90(ug/ml)auc24/mic環(huán)丙沙星500mg bid142.007.016.000.9加替沙星400mg o.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg) o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mg o.d10

12、0.2540.04.002.5左氧氟沙星500mg o.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mg o.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mg o.d7.50.1262.54.001.9cs：環(huán)丙沙星敏感菌，mic4ug/ml cr：環(huán)丙沙星耐藥菌， mic4ug/ml氟喹諾酮類auc/mic的有效范圍3055 (lacy et al. antimicrobiol agents & chemotherapy)中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥26mpc新概念新概念現(xiàn)行以現(xiàn)行以mic為根據(jù)的抗菌治療立足于為根據(jù)的抗菌治療立足于“消消除感染除感染”，

13、為防止突變株出現(xiàn)和進而被選，為防止突變株出現(xiàn)和進而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出究中提出“防突變濃度防突變濃度”（mutant prevention concentration；mpc）的新概）的新概念念中山大學趙香蘭抗菌藥pkpd研究與臨床合理用藥27mutant selection windowmpcmicserum or tissue drug concentration mpc 療效佳，無突變療效佳，無突變msw 療效可，易突變療效可，易突變 mic 無效，亦無突變無效，亦無突變time post-