意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥的臨床意義

1、東南大學(xué)腎臟病研究所l定義l危險(xiǎn)分層l診斷標(biāo)準(zhǔn)l鑒別診斷l(xiāng)臨床治療l意義未明的單克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，mgus)及無癥狀多發(fā)性骨髓瘤(mm)是臨床上較為特殊的兩種疾病狀態(tài)。l最早在1978年kyle觀察到具有單克隆蛋白的人具有發(fā)展成mm、waldenstrsm巨球蛋白血癥、輕鏈淀粉樣變性或相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)而將該病命名為mgus。 2010年國(guó)際骨髓瘤工作組(imwg)制定的mgus診斷標(biāo)準(zhǔn)為：l(1)血清單克隆蛋白30 g/l； l(2)骨髓中克隆性漿細(xì)胞10；l(3)缺乏由漿細(xì)胞增殖異常造成的終末

2、器官損害，如高鈣血癥、腎功能不全、貧血及溶骨性改變。注：上述標(biāo)準(zhǔn)所列m蛋白igg質(zhì)量濃度30 g/l，iga應(yīng)20 g/l。此外，正常免疫球蛋白不減少、漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(pcl)l也被作為mgus的診斷標(biāo)準(zhǔn)及與mm的鑒別要點(diǎn)。international myeloma working group. br j haematol，2003：749-757l根據(jù)m蛋白的種類，將mgus分為非igm型(igc、iga、igd、ige型)、igm型及輕鏈型。l分類的意義在于強(qiáng)調(diào)三種亞型具有各自的中間階段及進(jìn)展特點(diǎn)，在形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及終末器官損害的表現(xiàn)上也存在差異。landgren o，et al. clin

3、cancer res，2011：1243-1252l(1)異常血清游離輕鏈 (flc)比值(1.65)l(2)相應(yīng)輕鏈水平升高(輕鏈水平升高同時(shí)flc比值1.65或輕鏈水平升高，同時(shí)flc比值0.26)l(3)免疫固定電泳無免疫球蛋白重鏈表達(dá)landgren o，et al. clin cancer res，2011：1243-1252l1 血清游離輕鏈測(cè)定比普通m蛋白鑒定更敏感能更早的發(fā)現(xiàn)治療效果及疾病的復(fù)發(fā)；l2 在疾病復(fù)發(fā)早期，骨髓活檢可能只有5%的漿細(xì)胞，x線和mri掃描無變化，而游離輕鏈濃度升高是腫瘤復(fù)發(fā)的明確證據(jù)；l3骨髓瘤化療過程中，免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰性作為完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)；而血清游

4、離輕鏈較比免疫固定電泳更能反映緩解的深度，因此在2006年國(guó)際統(tǒng)一的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)已將游離輕鏈作為骨髓瘤嚴(yán)格完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)之一。治療后游離輕鏈陰性的骨髓瘤患者較免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰性（但游離輕鏈陽(yáng)性）有更長(zhǎng)的生存期；l4. 血清游離輕鏈在igd型、輕鏈型、無分泌型骨髓瘤和淀粉樣變性的診治中有獨(dú)特的、無可替代的價(jià)值；且可作為判斷這些患者腎功能的一項(xiàng)指標(biāo)；l5. 血清游離輕鏈數(shù)值及其中/比值異?？勺鳛榕袛嗔紣盒詽{細(xì)胞病的重要標(biāo)準(zhǔn)l在診斷igm型mgus時(shí)其骨髓中應(yīng)為淋巴漿細(xì)胞樣細(xì)胞浸潤(rùn)15 gl；l(3)血清游離輕鏈(flc)比值異常，以上三條被認(rèn)為是不利的危險(xiǎn)因素。l在此危險(xiǎn)分層中，20年的隨訪顯示三

5、條危險(xiǎn)因素均具有的mgus患者，平均進(jìn)展為mm的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為58；具有兩條、一條或不具備上述危險(xiǎn)因素的mgus患者，其相應(yīng)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為37、2l和5。對(duì)于smm的患者：l(1)m蛋白濃度30 g/l；l(2)flc比值異常；l(3)骨髓漿細(xì)胞10。以上三條被認(rèn)為是不利的危險(xiǎn)因素。 5年隨訪顯示上述三條危險(xiǎn)因素均具有的smm患者，其平均進(jìn)展為mm的風(fēng)險(xiǎn)為76；具有兩條或一條危險(xiǎn)因素的smm患者，其相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分別為51、25。l強(qiáng)調(diào)應(yīng)用多參數(shù)流式細(xì)胞儀對(duì)骨髓標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)以區(qū)分異常漿細(xì)胞和正常漿細(xì)胞分別占的比例。l異常漿細(xì)胞的特點(diǎn)包括：cd19缺失、cd45缺乏、cd38表達(dá)降低，和(或)cd56

6、過表達(dá)。l對(duì)于mgus患者：(1)異常漿細(xì)胞數(shù)與骨髓漿細(xì)胞總數(shù)的比值95；(2)dna非整倍體。l不具有以上兩條危險(xiǎn)因素、或具有一條、或具有兩條危險(xiǎn)因素的患者，其5年內(nèi)疾病發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)分別為2、10和46。對(duì)于smm患者：(1)異常漿細(xì)胞數(shù)與骨髓漿細(xì)胞總數(shù)的比值95；(2)免疫麻痹，具體定義為1-2種正常的免疫球蛋白低于正常下限。不具有以上兩條危險(xiǎn)因素、或具有一條、或具有兩條危險(xiǎn)因素的患者，其5年內(nèi)疾病發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)分別為4、46和72。perezpersona e，et al. blood2007: 2586-2592l無癥狀mm也稱為冒煙型mm (smoldering multiple

7、myelomasmm)l惰性mm (indolent multiple myehma，imm)l巨球蛋白血癥巨球蛋白血癥(wm)l原發(fā)性淀粉樣變性l繼發(fā)性性淀粉樣變性l其與mgus極為相似，也是一種發(fā)病早期無癥狀的前期病變。l1980年，kyle首先將滿足mm的診斷標(biāo)準(zhǔn)但不會(huì)發(fā)生進(jìn)展的mm稱為smm（不正確的）。l2001年who診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血清m蛋白質(zhì)量濃度達(dá)到mm診斷標(biāo)準(zhǔn)。骨髓中漿細(xì)胞10-30。無溶骨性病變。無骨髓瘤相關(guān)癥狀。gmgan tmwho classification of tumoursiarc press lyon，2001：142145lsmm與mgus主要根據(jù)血清m蛋白

8、質(zhì)量濃度和骨髓漿細(xì)胞數(shù)進(jìn)行鑒別：smm約占新診斷mm的15。大多數(shù)smm最終進(jìn)展至癥狀性mm，進(jìn)展時(shí)間（ttp）約3-4年，大樣本研究顯示進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為每年10。疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因子與血清m蛋白質(zhì)量濃度和ig類型相關(guān)。血清m蛋白質(zhì)量濃度30 g/l和igg型，中位ttp4年；血清m蛋白質(zhì)量濃度30 g/l或iga型，中位ttp約2年。此外，mri檢查有骨損害者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。2010年imwg將smm定義為：l(1)血清單克隆蛋白(isc)30 g/l和(或)骨髓克隆性漿細(xì)胞10；l(2)缺乏由漿細(xì)胞增殖異常造成的終末器官損害，如溶骨性改變、貧血、高鈣血癥及腎功能不全。以上兩條標(biāo)準(zhǔn)必須同時(shí)滿足。l

9、imm比smm的疾病進(jìn)展更進(jìn)一步，其who診斷標(biāo)準(zhǔn)為：l骨髓中漿細(xì)胞30或活檢證實(shí)為漿細(xì)胞。l血清m蛋白igg70 g/l或iga10 g/l；骨髓中漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。l2002年9月在希臘雅典召開的第二屆國(guó)際wm研討會(huì)上，專家組建議將igm血癥分為4種臨床類型：igm-mgus、無癥狀wm(a-wm)，有癥狀wm(s-wm)和igm相關(guān)疾病(igmrelated disorders)。認(rèn)為wm應(yīng)“有骨髓被淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤浸潤(rùn)的明確證據(jù)，而無論血清igm質(zhì)量濃度多少”；將有單克隆igm血癥但無骨髓被淋巴瘤浸潤(rùn)的形態(tài)學(xué)證據(jù)者歸為igm-mgus。武永清.waldenstr6ms巨球蛋白血癥.

10、張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).科學(xué)出版社，2007gobbi pg，et al. clin cancer res，2005：1786一1790lm蛋白和骨髓漿細(xì)胞百分比與mgus一致，但有原因不明的器官(舌、心臟、肝臟等)腫大、腎病綜合征、充血性心力衰竭、周圍神經(jīng)病變、直立性低血壓和腕管綜合征等l臨床表現(xiàn)系由輕鏈在器官和組織中沉積所致。l確診需做活檢(腎臟、牙齦、腹部脂肪、直腸等受累部位)進(jìn)行病理診斷。l轉(zhuǎn)移癌亦可有溶骨性病變、中等量m蛋白，骨髓漿細(xì)胞10；l自身免疫病;l慢性感染等伴發(fā)單克隆免疫球蛋白血癥均有其原發(fā)病特征，可資鑒別。l目前為止，沒有任何治療能夠延長(zhǎng)mgus/無癥狀mm的生存，

11、因此除非是臨床試驗(yàn)，對(duì)無癥狀mm患者不建議給予預(yù)防性化療l在目前缺乏可靠的能夠預(yù)測(cè)mgussmm進(jìn)展為mm的生物標(biāo)志物的情況下，臨床危險(xiǎn)分層模型的提出為臨床上這兩種疾病的診療及管理起到了很好的指導(dǎo)作用。l對(duì)于mgus患者，imwg根據(jù)mayo clinic危險(xiǎn)分層模型將其分為“低危組”(三條危險(xiǎn)因素均不具備)及“中危高危組”(具備一條以上危險(xiǎn)因素)。l針對(duì)“低危mgus患者”，指南建議其在確診后6個(gè)月內(nèi)行血清蛋白電泳檢查，如果病情穩(wěn)定，可以每2-3年或者等出現(xiàn)癥狀時(shí)再行血清蛋白電泳檢查；針對(duì)“中危高危mgus患者”指南建議其在最初診斷時(shí)即應(yīng)該行骨髓穿刺及活組織病理檢查，以除外潛在的漿細(xì)胞惡性疾病。在確診6個(gè)月內(nèi)患者應(yīng)該定期復(fù)查血清蛋白電泳及全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果病情穩(wěn)定，則可以改為每年復(fù)查1次。l對(duì)于無癥狀mm患者，由于其進(jìn)展為mm的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，骨髓穿刺及活組織病理檢查均應(yīng)作為一線檢查。在確診及最初診斷無癥狀mm的2-3個(gè)月內(nèi)還應(yīng)行實(shí)驗(yàn)室及臨床相關(guān)檢查。l如果結(jié)果穩(wěn)定。在第一年內(nèi)可以改為每46個(gè)月復(fù)查；l如果病情持續(xù)穩(wěn)定，評(píng)估間隔則可以延長(zhǎng)到每6-12個(gè)月復(fù)查；如果患者出現(xiàn)了病情進(jìn)展的證據(jù)，則應(yīng)行骨骼x線檢查。lmgus及無癥狀mm患者可能存在常規(guī)骨骼x線檢查檢